بخش 3: عملکرد مناسب فنل های طبیعی برای بهبود فعالیت بیولوژیکی

برای اطلاعات بیشتر. مخاطبtina.xiang@wecistanche.com

5. فنل های لیپیدی

لیپیدیکفنل ها(یا لیپیدهای فنولی که فنولیپیدها نیز نامیده می‌شوند) فنل‌هایی هستند که با زنجیره‌های چربی دوست جایگزین شده‌اند که به مولکول ویژگی‌های آمفی‌فیلیک می‌دهند. یک لیپید فنلی مهم توکوفرول است[330]. با این حال، این ترکیب به تنهایی مستحق بررسی است، بنابراین گنجانده نشده است.

اهمیت فنل های لیپیدی طبیعی برای مدت طولانی دست کم گرفته شده است [331]. با این حال، آنها عالی استآنتی اکسیدانخواص آنتی ژنوتوکسیک و سیتواستاتیک در حال حاضر ثابت شده است [332]، همراه با فعالیت زیستی آنها در تأثیرگذاری بر مسیرهای بیولوژیکی درگیر دربیماری آلزایمرپاتوژنز 333]. فعالیت های ضد التهابی و ضد آرتریت نیز برای فنل های لیپیدی استخراج شده از بادام هندی (Anacardium occidentale) گزارش شده است [334].

به دلیل اهمیت چنین دسته ای از ترکیبات، چندین فنل لیپیدی مصنوعی در دهه های اخیر برای گسترش بیشتر کاربردهای بیولوژیکی آنها پیشنهاد شده است.

برای آشنایی با محصولات بیشتر اینجا را کلیک کنید

5.1. سنتزهای زیستی کاتالیز شده فنل های لیپیدی

لیپازها آنزیم های انتخابی برای انجام واکنش های ترانس استریفیکاسیون برای به دست آوردن لیپیدهای اصلاح شده یا مصنوعی، با کاربردهای کاربردی یا دارویی هستند [335,336]. تعداد زیادی استر از کاتکول و اسیدهای چرب برای هم زدن سوسپانسیون کاتکول در اتیل استر یک اسید چرب آماده شد [337].

فنل های لیپیدی نیمه مصنوعی با واکنش ترانس استریفیکاسیون اسیدهای فنولیک با روغن بذر کتان [338,339]، اولئین [340]، روغن کبد ماهی [341] و روغن کریل [342] تهیه شدند. واکنش‌ها، در حلال‌های آلی یا در یک سیستم بدون حلال [343،344]، توسط Novozym 435 جدا شده توسط Candida Antarctica کاتالیز شدند (طرح 33).

اخیراً، بازده با استفاده از دی اکسید کربن فوق بحرانی به عنوان محیط واکنش بهبود یافته است [345]. مخلوط های آماده شده از فنل های لیپیدی برای فعالیت آنتی اکسیدانی مورد آزمایش قرار گرفتند. فعالیت مهار رادیکال بدست آمده از متوسط ​​تا خوب متغیر بود، اما همیشه کمتر از توکوفرول بود. علاوه بر این، با به دست آمدن از مخلوط ها، نتایج را نمی توان به یک ترکیب واحد نسبت داد.

برعکس، لیپیدهای فنلی خالص از اسیدهای چرب با طول زنجیره متفاوت با اسید فرولیک تهیه شدند [346]. سنتز شامل یک مرحله زیست کاتالیز شده (توسط Nosozyme) بود (طرح 34).

رافعالیت آنتی اکسیدانیتحقیقات نتایج متفاوتی را نشان داد زیرا سنجش مهار رادیکال هیچ بهبودی را نسبت به اسید فرولیک نشان نداد، در حالی که خوداکسیداسیون اسید لینولئیک در یک سیستم میسلی بهبودهایی را نشان داد که به افزایش حلالیت نسبت داده می‌شود.

سنتز شیمیایی آنزیمی فسفاتیدیل کولین های حاوی فنولیک اسید و اسیدهای چرب [347]، با یکی از مشتقات فعال، 1-(4-هیدروکسی-3،5-دی متوکسی) گزارش شد. سیناموئیل-2-آسیل-اسن-گلیسرول-3-فسفوکولین، فعالیت آنتی اکسیدانی عالی را نشان می‌دهد.

یک رویکرد متفاوت، به دست آوردن فنل‌های لیپیدی از یک فنل و اسیدهای چرب آزاد یا استرهای مربوطه، با لیپاز تثبیت‌شده از Candida Antarctica به عنوان بیوکاتالیست بود [348]. فعالیت آنتی اکسیدانی تیروزول با اسیلاسیون افزایش یافت، اما هیچ ارتباطی با تعداد پیوندهای دوگانه در گروه آسیل چرب یافت نشد (طرح 35).

برخی از استرها از فنل های طبیعی و اسید لیپوئیک در واکنشی که توسط Novozym 435 (لیپاز B بی حرکت از Candida Antarctica) در مخلوط بوتانون-هگزان کاتالیز شد، سنتز شدند [349]. فعالیت آنتی اکسیدانی نه تنها با روش مهار رادیکال بلکه با اندازه گیری مهار اکسیداسیون در امولسیون روغن ماهی تن تعیین شد. استر 2-(3,4-دی هیدروکسی فنیل) اتیل-5-(1,{9}}دیتیولان-3-ایل)پنتانوات، به دست آمده از تیروزول و -لیپوئیک اسید، به دنبال آن با هیدروکسیلاسیون آروماتیک (طرح 36)، فعالیت آنتی اکسیدانی بسیار خوبی در هر دو آزمایش نشان داد و، به گفته نویسندگان، ممکن است به عنوان داروی جانبی استفاده شود، زیرا، پس از هیدرولیز، ترکیباتی را آزاد می کند که غیر سمی یا حتی سالم هستند.

بعداً مشخص شد که متیل استر 2-S-lipoyl کافئیک اسید یک مهارکننده تیروزیناز از سلول‌های ملانوم انسانی است [350].

هدف برای تهیه یک فنل لیپیدی منفرد، اجتناب از جداسازی مشکل‌ساز یک مخلوط پیچیده، با یک استراتژی چند مرحله‌ای شامل کاتالیز شیمیایی و آنزیمی به دست آمد. لیپاز بی حرکت از Candida Antarctica (CAL-B) در یک محیط آلی استفاده شد [351] (طرح 37).

پس از مشخصه‌یابی، 1-[11-(فرولیلوکسی)اندکانوئیل)گلیسرول تهیه‌شده تحت بررسی‌های ضد میکروبی، آنتی‌اکسیدانی و سیتوتوکسیک قرار گرفت. فعالیت ضد میکروبی متوسط، فعالیت آنتی اکسیدانی عالی و فعالیت علیه برخی از رده های سلولی سرطانی امیدوارکننده بود، بنابراین نویسندگان کاربردهای بالقوه زیبایی و زیست پزشکی را پیش بینی کردند.

واکنش ترانس استریفیکاسیون با استفاده از لیپاز کاندیدا قطب جنوب انجام شد، با تیمار {0}هیدروکسی فنیل استیک اسید با تریولئین و روغن ماهی، مواد مصنوعی به دست آمد که هم فعالیت آنتی اکسیدانی و هم فعالیت ضد باکتریایی دارند [352].

5.2. سنتز شیمیایی فنل های لیپیدی

فنل های لیپیدی به صورت استر، یا از فنل هایی با اسیدهای کربوکسیلیک با زنجیره بلند یا از اسیدهای فنولیک تهیه شدند. نمونه های منتخب از فنل های لیپیدی مصنوعی در جدول 1 گزارش شده است.

اسید آناکاردیک، از آجیل بادام هندی تازه و خشک Anacardium occidentale، همانطور که در طرح 38 نشان داده شده است، با عملکرد الکل (A) یا کتو (K) در زنجیره بلند [360] به ایزوبنزوفورانون تبدیل شد.

هر دو ایزوبنزوفورانون A و K و همچنین پیش ساز غیر حلقوی، در غربالگری سمیت سلولی با رده های مختلف سلولی سرطان انسانی فعال بودند.

یک توانایی آنتی اکسیدانی خوب برای تثبیت روغن زیتون با خانواده ای از استرهای اسید چرب فنولیک، تهیه شده از 3،4-دی هیدروکسی بنزوئیل الکل (الکل پروتوکاتکوئیک) یا هیدروکسی تیروزول و اسیدهای چرب مشاهده شد. واکنش در THF بدون آب، در حضور یک کربودییمید و DMAP [361] انجام شد. همه بیست ترکیب به عنوان آنتی اکسیدان های بالقوه در روغن زیتون تصفیه شده مورد بررسی قرار گرفتند. به نظر می رسد طول زنجیره آلکیل متصل به حلقه فنیل بر فعالیت تأثیر می گذارد.

به دنبال این یافته ها که 5-آلکیل و 5-آلکیل رزورسینول، جدا شده از قارچ های مرولیوس تجسم یافته، استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین را مهار کردند [362]، یک روش مصنوعی خوب ضروری بود، زیرا آنها به آسانی قابل استفاده نیستند. در دسترس هستند، اما برای مطالعات تحلیلی، متابولیک و زیست فعالی مهم هستند. یک روش کلی، بر اساس واکنش Wittig، [363] برای غلبه بر مشکل ورود زنجیره آلکیل به حلقه آروماتیک ایجاد شد. این مشکل با واکنش آلکانول‌های با زنجیره بلند، در صورت موجود بودن، با بنزیل فسفونیومیلیدهای نیمه تثبیت‌شده یا به‌طور جایگزین 3،{10}}دی‌متوکسی بنزن کاربالدئید با یلیدهای آلکیل فسفونیوم حل شد. این روش 5-آلکیل رزورسینول‌ها را با زنجیره‌های آلکیل تا 25 اتم C تحویل داد. واکنش در آب یا مخلوط آب-DMSO، با تابش MW، در یک ظرف تحت فشار یا در یک ظرف باز انجام شد. یک مثال برای هر مسیر در طرح 39 نشان داده شده است.

فعالیت آنتی اکسیدانی متوسط ​​تا خوب در شرایط آزمایشگاهی توسط 1،2-دیبوتانویلوکسی-2-(4-هیدروکسی{4}}متوکسی فنیل) اتیل بوتانوات، یک فنل لیپیدی که از اسید فرولیک به دست می‌آید نشان داده شد [354] .

2-متیل-5-[(2Z)-non-2-en-1-yl]benzene-13-دیول و {{7}(2Z)-non{ {10}}en-1-yl]benzene-1،2،{14}}تریول به عنوان مشتقات مصنوعی طبیعی5-[(2Z)-non{18} تهیه شد. }en-1-yl]benzene-1،3-دیول (کلیماکوستول)، یک ماده شیمیایی دفاعی در تک یاخته Climacostomum virens[355]. تغییرات ساختاری در حلقه آروماتیک (به ترتیب یک گروه متیل و یک گروه هیدروکسیل) باعث افزایش سمیت شد.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >استرهای فرولیک

12-هیدروکسی-9-اکتادکانوئیک اسید (ریسینولئیک اسید) در (Z)-متیل-12-آمینواکتادکا{4}}enoate تبدیل شد و سپس با اسیدهای فنولیک واکنش داد و آمیدهای مربوطه را تشکیل داد [356] ]. فعالیت آنتی اکسیدانی بررسی شده نشان داد که اصلاح اسیدهای فنولیک با نیمه های چربی دوست، خواص آنتی اکسیدانی و ضد سرطانی آنها را بهبود می بخشد.

شایان ذکر است که نوع مفهومی متفاوتی از فنل های لیپیدی، یعنی مشتقات فنیل سولفونیل فوروکسان از کافئیک و سایر اسیدهای فنولیک [357] را نشان می دهد. علاوه بر فعالیت های آنتی اکسیدانی خوب در داخل بدن، این ترکیبات اثرات ضد انعقادی و اتساع عروقی را نشان دادند که به توانایی آزادسازی NO نسبت داده شد.

اسیدهای کافئیک یا 3،{1}دی متیل کافئیک با اسید مالیک واکنش داده و سپس با مونوگلیسریدهای اسیدهای چرب با طول زنجیره ای از 8 تا 18 اتم C جفت شدند [359]. ترکیبات فنولیک و اسیدهای چرب یک سری از شش ترکیب آمفی‌فیلیک را به وجود آورد که برای فعالیت آزمایش شدند. به گفته نویسندگان، آنها ثابت کردند که غیر سمی هستند و امولسیون های روغن در آب پایدار، با پتانسیل برای کاربردهای صنایع غذایی، دارویی و آرایشی ارائه می دهند.

6. پلی فنل ها

طبیعیپلی فنول هاگروهی از مولکول‌های فعال زیستی متعدد و عمدتاً پراکنده در گیاهان خوراکی را تشکیل می‌دهند که دارای فعالیت‌های زیستی از حفاظت قلبی عروقی تا پیشگیری از سرطان [365-368] است.

پلی فنول ها با حضور یک حلقه هتروآروماتیک ذوب شده با بنزو از نوع پیرن یا پیریدیوم مشخص می شوند. آنها معمولاً با یک نامگذاری نیمه سیستماتیک، بر اساس هتروسیکل والد نامگذاری می شوند. بنابراین، مشتقات بنزوپیرن با یک جایگزین فنیل، فلاون نامیده می شوند، در حالی که بنزوفنون های جایگزین شده با فنل به عنوان فلاون نشان داده شده اند. ساختار ترکیبات اصلی و مشتقات فنیل آنها در شکل 9 جمع آوری شده است.

سنتز زیست فعال طبیعی و نیمه مصنوعی بسیار اکسید شدهپلی فنول هادر سال 2008 مورد بررسی قرار گرفت و پیشرفت ها و چالش ها مورد بحث قرار گرفت [369]. از طرف دیگر، تولید کارآمدتر و پایدارتر ممکن است از کارخانه های سلول میکروبی حاصل شود، همانطور که در سال 2018 بررسی شد [370].

دگرگونی‌های شیمیایی فنل‌های طبیعی ممکن است به گونه‌های مؤثرتری منجر شود اگر ویژگی‌های ساختاری بر اساس فعالیت بیولوژیکی درک شوند. بنابراین، نتایج اصلاحات شیمیایی برای پلی فنل های نماینده در ادامه گزارش شده است.

6.1. فنل ها از کرومان

کاتچین یک پلی فنول از خانواده فلاوانول ها است که در چای سبز یافت می شود. مشتقات گزارش شده در شکل 10 از کاتچین راسمیک (تترا متوکسی، پنتااستوکسی و حلقوی) تهیه شده اند [371]. کاتچین و مشتقات آن برای فعالیت ضد میکروبی در برابر قارچ‌های مستعمره‌کننده ریشه مورد آزمایش قرار گرفتند، که اگرچه با راندمان پایین‌تر، در ترکیبات قطبی کمتر حفظ شد.

مهار رادیکال آنتی اکسیداتیو (+)-کاتچین، که در برابر رادیکال گالوینوکسیل بررسی می شود، در واکنش با نین هیدرین افزایش می یابد [374].

برای رسیدگی به مشکل افزایش مقاومت میکروارگانیسم ها، مطالعات با هدف تهیه و آزمایش مشتقات مصنوعی کاتچین انجام شد. اتریفیکاسیون سیستماتیک 3-گروه‌های هیدروکسیل با زنجیره‌های آلکیل خطی با طول‌های مختلف یا با گروه‌های بنزیل جایگزین، کتابخانه‌ای از 3-آنالوگ‌های O-الکیل کاتچین [372] ارائه کرد که برای آزمایش فعالیت ضد قارچی استفاده شد. به عنوان تابعی از ساختار ترکیبات با زنجیره بلندتر (C14-C16) فعالیت ضعیف تری نسبت به ترکیبات با زنجیره C8-C12 نشان دادند.

علاوه بر این، با تغییر عملکرد -OH در 3، دوازده مشتق از (-) -کاتچین تهیه شد [373]. تنها سه ترکیب فعالیت ضد باکتریایی و ضد قارچی بالاتر از داروهای استاندارد (نئومایسین و میکونازول) نشان دادند. مطالعات اتصال مولکولی با نتایج تجربی موافق بود.

برزیل و آنالوگ اکسید شده برزیل (شکل 11) مشتقات کرومان هستند که در گیاهان یافت می شوند (Caesalpinia sappan L.) که به دلیل خواص ضد التهابی خود شناخته شده اند. مشتقات مصنوعی جدید برای کشف فعالیت ضد توموری آنها آماده شدند. سنتز برزیلی ها [375] با شروع 1،{4}}دی هیدروکسی بنزن (رزورسینول) و 3-کلروپروپانوئیک اسید، با تشکیل ماده واسطه کلیدی 7-هیدروکسی-4-کرومانون به دست آمد. . برزیلی‌های سنتز شده (شکل 1) برای اثرات ضدالتهابی بر روی تعدادی از رده‌های سلولی سرطان انسان آزمایش شدند، اما فقط برخی از مشتقات مصنوعی نسبت به برزیل جایگزین نشده، بهبودی نشان دادند.

6.2. فنل از کروم

کومارین (2H-chromen-2-یک)، رایج‌ترین مشتق کرومن، و کومارین‌های جایگزین در گیاهان سبز یافت می‌شوند، جایی که آنها اعمال متفاوتی انجام می‌دهند [377].

با توجه به تطبیق پذیری واکنش هایی که منجر به سیستم هتروسیکل کومارین می شود [378، تعدادی از کومارین های جایگزین سنتز شدند و فعالیت امیدوارکننده ای با 14A-تیازپین های کومارین ذوب شده، سنتز شده از 4-هیدروکسی کومارین ها (طرح 4790) یافت شد.

کومارین ها و بنزوکومارین ها با یک گروه هیدروکسیل در موقعیت های 7-یا 8- جایگزین شده بودند و در شرایط آزمایشگاهی برای تعدادی از فعالیت های بیولوژیکی آزمایش شدند [380]. به طور کلی، آنها جذب کننده های آنیون سوپراکسید قوی را ارائه کردند و پراکسیداسیون لیپیدی را در شرایط آزمایشگاهی مهار کردند. از سوی دیگر، آنها فعالیت مهاری لیپوکسیژناز قابل توجهی را نشان ندادند.

6.3. فنل از کرومون

کوئرستین (3،3'4'،5،7-پنتاهیدروکسی فلاون) یک فلاونول است که عمدتاً در گیاهان، غذاها و نوشیدنی ها، اغلب همراه با فیستین (3،3'4'،7-تتراهیدروکسی فلاون) وجود دارد. .

علاقه به کوئرستین به دلیل نقش ضد سرطانی، ضد التهابی و آنتی اکسیدانی آن بود. ارتباط خاص با اثر ضد فشار خون [381] ارائه شده است. بسیاری از مشتقات مصنوعی با هدف به دست آوردن کاندیدهای ضد سرطانی که ممکن است بر مشکلات کوئرستین غلبه کنند، تهیه شدند: (1) حلالیت کم در آب، (ب) فراهمی زیستی کم، و (2) تخریب سریع. مطالعات روی فعالیت بیولوژیکی برای ارزیابی اثربخشی واقعی آن مشتقات کافی نبود، اگرچه برخی از آنها امیدوارکننده به نظر می رسید [382]. از سوی دیگر، کمپلکس ساده با Cu (I) یک کمپلکس Cu (کوئرستین) (bipy) با خواص آنتی اکسیدانی افزایش یافته در مقایسه با کورستین آزاد داد [383].

علاقه به خواص درمانی کوئرستین و مشتقات آن به سمیت سلولی محدود نمی شود، همانطور که می توان با تعداد پتنت های گزارش شده بین سال های 2010 و 2015 مشاهده کرد [384]. نمونه های معنادار انتخاب شده در جدول 2 جمع آوری شده است.

بیشتر این مشتقات شامل دگرگونی‌هایی در تمام گروه‌های هیدروکسیل می‌شوند، با تغییر در گروه هیدروکسیل C{0} که منجر به افزایش فعالیت ضد سرطانی می‌شود. علاوه بر این، زیست فعالی به طور قابل توجهی توسط فناوری نانو افزایش یافت.

مشکل حلالیت کمیاب در آبفلاونوئیدهاپلی فنول ها با در نظر گرفتن مشتقات با جایگزین های آبدوست، مانند سولفات [385] مورد توجه قرار گرفت.

یک رویکرد متفاوت، تهیه ترکیبی از قندها با فلاونوئید که آگلیکون است، بود. از جمله گلوکز، گالاکتوز و رامنوز استفاده شد.

سنتز آنزیمی در اصلاح ترکیبات طبیعی که نه تنها گونه‌های محلول‌تر بلکه کارآمدتر را در کاربردهای دارویی [386] یا آرایشی[387] تولید می‌کرد، موفقیت‌آمیز بود.

جالب است که روتین (2-(3،4-دی هیدروکسی فنیل)-5،7-دی هیدروکسی-3-[ -L-rhamnopyranosyl-(1→6){ {11}}D-glucopyranosyloxy]-4H-chromen-4-1) بیشتر با واکنش ترانس استریفیکاسیون آنزیمی به مشتقات تک و دی استات (طرح 41) با خواص آنتی اکسیدانی حفظ شده و موارد دیگر تبدیل شد. توانایی کارآمد برای نفوذ به غشای سلولی ماکروفاژهای موش [388]. علاوه بر این، روتین های جایگزین شده با استوکسی برای سلول های پستانداران سمی نبودند و می توان از آنزیم مجددا استفاده کرد.

اهمیت فلاونوئیدهای جایگزین شده با قند را میری سیترین (myricetin-3-O- -L-rhamnopyranoside) نشان می دهد، که فعالیت آنتی اکسیدانی آن اثر محافظتی در برابر آسیب DNA دارد [389].

یک داربست فلاونوئیدی جدید برای معرفی گروه های سالیسیلات و تری متوکسی بنزن در فلاونوئیدها آماده شد [390]. تمام ترکیبات از نظر فعالیت ضد تکثیری علیه سه سلول تومور انسانی که فعالیت متوسط ​​تا خوب را نشان می‌دهند مورد ارزیابی قرار گرفتند.

6.4. فنل از 2،3-دی هیدروکرومون

در میان فلاوانون‌ها، متابولیت‌های ثانویه گیاهان با طیف وسیعی از فعالیت‌های بیولوژیکی، پینستریپینگ ({{0}هیدروکسی-7-متوکسی فلاوانون) مورد توجه قرار گرفت زیرا جزء اصلی در ریزوم ریشه انگشت است (Kaempferia pandurata). در آشپزی آسیای جنوب شرقی استفاده می شود، که به داشتن چندین فعالیت دارویی شناخته شده است که در میان آنها فعالیت ضد میکروبی امیدوار کننده است.

آلیلاسیون و پرنیلاسیون پینوستروبین با استفاده از تابش MW (واکنش‌های Mitsunobu و متاتز، بازآرایی‌های Claisen و Cope) انجام شد (طرح 42)، که ترکیباتی را در برابر تعدادی از رده‌های سلولی سرطانی آزمایش کردند [391]. مشتقات واکنش پذیرتر از پینو استروبین بودند، نتیجه ای که نویسندگان آن را به تعامل بهتر با اهداف بیولوژیکی نسبت دادند، به دلیل افزایش چربی دوستی ارائه شده توسط جایگزین های آلکنیل.

پینوستریبین تحت شرایط ساده SN2 پرنیله شد (طرح 43) و مخلوطی از محصولات را به وجود آورد که اکثر آنها ساختار فلاوانون را از دست دادند. آنها جدا شدند و از نظر فعالیت ضد میکروبی آزمایش شدند [392] که اثر متوسطی را نشان دادند. جالب توجه است که چندین کومارین و کوئرستین پرنیله شده از پوست ریشه Broussonefia papyrifera به عنوان متابولیت هایی با فعالیت سیتوتوکسیک در برخی موارد جدا شدند [393].

Astilbin، مشتق قند فلاوانول تاکسی‌فولین، از گیاهان دارویی گیاهی استخراج می‌شود که معمولاً در طب سنتی چینی استفاده می‌شود. با این حال، برای استفاده دارویی احتمالی آنها، استیلبین موجود از استخراج کافی نیست. یک فرآیند کارآمد برای به دست آوردن آستیلبین از تاکسی فولین به تخمیر میکروبی در اشریشیا کلی با مهندسی ژنتیکی متکی بود (طرح 44) [394].

یک سیستم بیوکاتالیستی آبشاری برای تهیه مشتقات 4'-O-گلوکوزید نارینژنین (5،{4}}دی هیدروکسی فلاوانون)، یک فلاونوئید با چندین اثر زیست فعال، موجود در انگور و پرتقال توسعه داده شد [395]. این روش متکی بر بازسازی یوریدین دی فسفات از ساکارز و استفاده مجدد از آن، همچنین انجام تولید در مقیاس آماده سازی است. با همین روش کوئرستین 7-OaL-rhamnoside به دست آمد.

جالب توجه است که میریسیترین (میریسیتین-3-O- -ال-رامنوپیرانوزید)[389] و نارینجنین موجود در عصاره‌های Cynara cardunculus، یک علف‌کش طبیعی قدرتمند، اثرات سمی گیاهی را بر روی برگ‌های Trifolium incarnatum نشان می‌دهند. راه به علف کش های طبیعی، مزرعه ای که به دلیل مقاومت فزاینده علف های هرز به علف های هرز پرمصرف اهمیت فزاینده ای دارد[396].

7. کورکومین و کورکومینوئیدها

کورکومین، [1،7-بیس(4-هیدروکسی-3-متوکسی فنیل)-1،6-هپتادین-3،5-دیونل، یک رنگدانه زرد جدا شده از زردچوبه (Curcuma longa Linn)، یک ترکیب چند منظوره است که حداقل با مطالعه ادبیات بیست سال گذشته، نوعی دارو برای تمام بیماری های جامعه مدرن از جمله سرطان و بیماری آلزایمر به نظر می رسد. گروه های فنولیک-OH خواص آنتی اکسیدانی را تضمین می کنند، در حالی که ترکیب گسترده به دلیل تعادل کتوئنول (شکل 45) اساس فعالیت فتودینامیک است.

چندین بررسی اخیر جنبه‌های فعالیت بیولوژیکی [397-400] و کاربردهای پزشکی احتمالی [70292،401-404] کورکومین‌ها و مشتقات را مورد بحث قرار می‌دهند. جنبه‌های مهم، مانند روش‌های تحویل جدید و اثرات هم افزایی با سایر ترکیبات، همراه با مکانیسم عمل مورد بحث قرار گرفت [405]. علاقه فزاینده ای به داروهای مبتنی بر کورکومین علیه بیماری های عصبی [406]، به ویژه آلزایمر [407] و سرطان [408] اختصاص داده شده است.

تلاش برای مشتقات کورکومین جدید با انگیزه (i) ضرورت افزایش در دسترس بودن مواد، و (i) ضرورت بهبود حلالیت در یک محلول آبی است.

قابل ذکر است، فقط با درمان کورکومین با Cu(II)، یک کمپلکس Cu(curcumin) (bipy) جدا شد و بر اساس خواص ضد قارچی آن، در مقایسه با کورکومین آزاد، آنتی اکسیدان و اتصال DNA بهتری داشت و در عین حال سمیت کمتری داشت [383] . همچنین گزارش شد که نانوکانژوگه‌های نقره کورکومین تهیه شده با روش سونوشیمیایی بر روی رده‌های سلولی پوست و فعالیت ضد باکتریایی علیه اشریشیا کلی مورد آزمایش قرار گرفتند. نتایج نشان داد که نانوذرات نقره توسط کورکومین زیست‌سازگار می‌شوند، در حالی که کورکومین را به‌عنوان یک آنتی‌باکتری فعال‌تر و پایدارتر می‌کنند [409].

ما مشتقات کورکومین را با توجه به تغییرات ساختاری مورد بحث قرار می دهیم.

7.1. تغییرات جزئی ساختاری

تغییرات ساختاری کوچک می تواند کارایی را تغییر دهدکورکومینزیست فعالی به عنوان مثال، معرفی یک گروه متیل در موقعیت 2 یا دو گروه متیل، مانند 2،7-دی متیل کورکومین، افزایش فعالیت ضد رگزایی و سرکوب رشد تومور [410]، همراه با افزایش فعالیت ضد التهابی مشاهده شد[411] ] و پایداری در برابر کاهش آنزیمی [412]، با توجه به کورکومین.

دی استیل کورکومین که به راحتی با استیلاسیون ترکیب اصلی تهیه می شود، فعالیت ضد باکتریایی عالی نشان داد [413] و در فعالیت ضد آرتریت در موش ها مؤثر بود (جدول 3) [414].

فعالیت آنتی اکسیدانی کورکومین با متابولیت های دی متوکسی و مشتقات هیدروژنه مقایسه شد [415]. نتایج نشان داد که مشتقات اشباع شده (کومارین های تتراهیدرو، هگزا هیدرو و هشت وجهی) فعالیت آنتی اکسیدانی را نسبت به کومارین افزایش داده اند (جدول 3).

مشتق به دست آمده با معرفی جایگزین های پرنیل در هر دو حلقه معطر در برابر استرس اکسیداتیو [416] آزمایش شد (جدول 3)، که خواص آنتی اکسیدانی یکسان یا بهتر را نسبت به کورکومین نشان می دهد.

جایگزینی شدیدتر انجام شد، با معرفی جانشین‌های الکترون‌کشنده به حلقه‌های بنزن، یا حتی هتروسیکل‌های متراکم (جدول 3) [417].

7.2. جایگزین ها در زنجیره UInsaturated

بیشتر مشتقات مصنوعی از معرفی جانشین‌ها در موقعیت 4 به دست می‌آیند، بنابراین بر تعادل تومریک کورکومین تأثیر می‌گذارند. زیست‌فعالیتی مهم مرتبط با تعادل کتو-انول، برهمکنش با تجمع آمیلوئید (A) است که در بیماری آلزایمر وجود دارد. بررسی گسترده ای از تعادل تومریک کتو-انول در کورکومین های جایگزین انجام شد [432-434]. اخیراً گزارش شده است که کورکومین 4،4-دیگر جایگزین (شکل 12)، که در آن فرم کتو تنها شکل ممکن است، به الیگومرهای غیر فیبریلار محلول A متصل می‌شود و همانطور که نویسندگان بیان می‌کنند، تبدیل به یک نسل اول می‌شود. ترکیبی که الیگومرهای A را هدف قرار می دهد»[435].

مشتقات کورکومین فلوئوردار مهار قابل توجهی از پروتئین متقابل تیوردوکسین (TXNIP) را نشان دادند که با چندین بیماری مرتبط است [418].

تعدادی از مشتقات کورکومین جایگزین گروه های اسید یا استر در موقعیت 4 [436] تهیه شد (شکل 13). اسیدیته، چربی دوستی، و ثبات جنبشی، همراه با فعالیت مهار رادیکال آزاد، به منظور ارزیابی هر گونه رابطه بین ساختار و فعالیت تعیین شد. مشتقات استری در برابر سلول های سرطان کولون، احتمالاً به دلیل چربی دوستی بالاتر آنها، از کورکومین، گزینش پذیری نشان دادند.

یک رویکرد متفاوت، معرفی یک بخش غیراشباع در موقعیت 4 (جدول 3)، توسط واکنش Knovenagel با بنزن کاربالدئید،{2}}هیدروکسی بنزآلدئید، و {{3}هیدروکسی{4}متوکسی بنزآلدئید (وانیلین)419 بود. ]. مشتقات به‌دست‌آمده از نظر فعالیت ضد مالاریا در برابر P. falciparum مورد آزمایش قرار گرفتند و مشتق وانیلین به‌طور قابل‌توجهی قوی بود. به عنوان عوامل آنتی اکسیدانی مورد بررسی قرار گرفت و هر دو در کاهش آب مروارید در لنزهای موش کشت شده موثر بودند.

7.3. اصلاح نیمه دی کربونیل

هجده مشتق جدید، که هنوز دارای ساختار هپتا-1،6-dien-3،5-دیون کورکومین هستند، اما با یکی از گروه‌های کربونیل موجود در بخش سیکلوهپتانون، سنتز شده توسط یک استراتژی مصنوعی همه کاره [421]. یک مثال از تروپینون جایگزین شده در جدول 3 گزارش شده است. نویسندگان مطمئن هستند که خانواده کورکومین های دی کربونیل با حلقه تروپان فعالیت مهمی خواهند داشت زیرا مونوکربونیل تروپانون های ساده نسبت به سلول های سرطان پستان سیتوتوکسیک بودند.

کتابخانه ای از مشتقات کورکومین پس از واکنش با یک یا دو معادل از سولفونامیدها (انتخاب شده در بین داروهای سولفا) به دست آمد (طرح 46) [437]. فعالیت های ضد باکتریایی و ضد قارچی در برابر میکروارگانیسم های گرم مثبت و گرم منفی مورد ارزیابی قرار گرفت و نتایج خوبی داشت.

3،4-دی هیدروپیریمیدین-2(1H)-one و آنالوگ های تیون کورکومین (جدول 3) با بازدهی خوب توسط یک چگالش سیکلو چند جزئی یک گلدانی تحت تابش MW [425] سنتز شدند. مطالعات ضد باکتری و آنتی اکسیدانی در شرایط آزمایشگاهی با نتایجی که توسط نویسندگان در مورد اول "متوسط" و در مورد دوم "عالی" در نظر گرفته شد انجام شد.

یک مشتق پیرازول از کورکومین برای ترکیب کردن ویژگی‌های ساختاری کورکومین و ترکیب سیارک‌مانند (سیکلوهگزیل بیسفنول A) در همان مولکول تهیه شد [422]. مشخص شد که این ترکیب در آزمایش‌های کشت سلولی، همچنین در برابر آمیلوئید درون سلولی و خارج سلولی، محافظ عصبی است. علاوه بر این، مشخص شد که دارای خواص تقویت کننده حافظه در تست تشخیص شی موش [423] است.

7.4. جایگزینی جزئی از نیمه دی کربونیل

جایگزینی جزئی قسمت -دی کربونیل کورکومین برای غلبه بر مشکل ثبات نامطلوب آن مفید در نظر گرفته شد. مجموعه‌ای از آنالوگ‌های مونو کربونیل کورکومین، که از بنزآلدئید جایگزین شده و سیکلوآلکان [438-440] ساخته شده‌اند. پایداری سیکلوپنتانون ها و سیکلوهگزانون های جایگزین شده در شرایط آزمایشگاهی افزایش یافت. فعالیت سیتوتوکسیک نیز با سیکلوهگزانون ها، با اهمیت قابل توجه اثرات الکترونیکی جایگزین ها (طرح 47) بالاتر بود.

آنالوگ های آمینوکربونیل کورکومین در برابر سیتوکین های پیش التهابی مورد آزمایش قرار گرفتند و توانایی مهاری قوی تری نسبت به کورکومین از خود نشان دادند.

بیس (آریلیدین) کتون‌های متقارن با واکنش سیکلوآلکانون‌ها با بنزآلدئیدهای جایگزین، در یک تراکم آلدولیک کاتالیز شده با اسید تهیه شدند. اکثر ترکیبات سنتز شده حتی با سلول های مقاوم به سیس پلاتین، مانع از رشد سلول های سرطانی تخمدان شدند [441].

چندین آنالوگ آمینوکربونیل کورکومین مصنوعی در برابر تریکوموناس واژینالیس (که "شایع ترین عفونت مقاربتی غیر ویروسی در جهان در نظر گرفته می شود") مورد آزمایش قرار گرفت. {5}}یک،15-bis(2-کلروفنیل)پنتا-1.4-diene{10}}یک و 2،6-bis({ {13}}کلروبنزیلیدین) سیکلوهگزانون فعالیت ضد انگلی قابل توجهی در غلظت‌های مؤثر کمتر از کورکومین نشان داد.

اخیراً، اولین نتیجه، اما بسیار امیدوارکننده، با (2E,6E)-2،6-bis(2(trifluoromethyl)benzylidene)cyclohexanone به دست آمد، که مشخص شد زخم های دیابتی را التیام می بخشد. موش [426] (جدول 3).

دوجین آنالوگ آمینو کربنیل کورکومین برای یافتن ترکیباتی با افزایش پایداری شیمیایی و در نهایت فعالیت ضد سرطانی بهتر در برابر برخی از سلول‌های سرطانی انسان سنتز شد [427]. دو نفر از آنها (جدول 3) الزامات را برآورده کردند و به طور متوالی در برابر سلول های ملانوما مورد آزمایش قرار گرفتند که منجر به سمیت انتخابی شد.

کورکومینوئیدهای جدید حاوی هتروسیکل های 4H-pyran با تراکم یک گلدانی کورکومین با پروپانودینیتریل و بنزن کاربالدئید جایگزین شده تهیه شدند (طرح 48) [443]. اصلاح متعاقباً نیمه دی کربونیل باعث بهبود مهار گلوکوزیداز، یکی از آنزیم‌های مسئول هیدرولیز کربوهیدرات و در نتیجه افزایش قند خون پس از غذا شد. این ویژگی، همراه با فعالیت آنتی اکسیدانی، پیامدهای مفید احتمالی در برابر دیابت شیرین دارد، به ویژه به این دلیل که هیچ اثر سمی روی میکرو فلور روده معمولی انسان مشاهده نشد.

7.5. کاهش طول زنجیره غیراشباع

یک آنالوگ کورکومین، 5-(3،4-دی هیدروکسی فنیل)-3-هیدروکسی-1-({{5}هیدروکسی فنیل)پنتا-2،4- دین{8}}یکی فعالیت ضد التهابی را در موش نشان داد (جدول 3)[429]. ترکیبات مشابه با اسکلت یکسان برای تعیین اهمیت افزایش گونه های اکسیژن فعال در سرکوب تومورزایی استفاده شد [444]. به گفته نویسندگان، این ترکیبات برای توسعه یک داروی ضد سرطان با عوارض جانبی کمی امیدوار کننده هستند.

یک ترکیب مشابه اما کوتاهتر، (Z)-3-هیدروکسی-1-(2-هیدروکسی فنیل)-3-فنیل پروپ{4}}ene-1-وان، تهیه شد برای شروع از 2-هیدروکسی فنیل متیل کتون و بنزوئیل

کلرید (طرح 49). مولکول به دست آمده سمیت سلولی انتخابی را روی سلول‌های MCF{1}} سرطان پستان [445]، رده‌های سلولی سرطان روده بزرگ انسانی [446] و سلول‌های استئوسارکوم انسانی [447] نشان داد.

7.6. Derioatioes با تنها "نیمی" از ساختار کورکومین

خانواده ای از ترکیبات، که توسط نویسندگان retro-curcuminoids نامگذاری شده است، برای حفظ تنها "نیمی" از ساختار کورکومین (طرح 50) آماده شد، زیرا بخش -دی کربونیل مسئول پایداری کمیاب کورکومین در نظر گرفته شد [448]. ترکیبات به دست آمده فعالیت سیتوتوکسیک مربوطه را علیه رده های سلولی سرطانی انسان نشان دادند، اما به سلول های سالم آسیب نرساندند.

آنالوگ آمید مصنوعی خواص ضد اکسیداتیو و ضد التهابی را نشان داد. با نتایج خوبی بر روی استئاتوز کبدی در موش های مبتلا به چاقی القایی آزمایش شد [430] (جدول 3).

کتابخانه ای از هیبریدهای کورکومین-رزوراترول با شروع از مشتق هیدرازید اسید سینامیک جایگزین و یک سری بنزآلدئیدهای جایگزین سنتز شد [449]. مثال نشان داده شده در طرح 51 به امیدوار کننده ترین هیبرید به عنوان یک عامل ضد تومور چند هدف اشاره دارد.

7.7. حساس کننده های نور

کورکومین به دلیل زیست سازگاری خوب ممکن است یک حساس کننده به نور عالی باشد، اما کاربرد عملی آن به دلیل پایداری کم و حلالیت کمیاب آن در آب به شدت محدود شده است. یک محلول برای آماده سازی مشتقات کورکومین با جایگزین های کاتیونی [450] (شکل 14) جستجو شد.

تمام مشتقات پایداری بالایی با pH و دما نشان دادند. از نظر خواص فتودینامیک، آنها قادر به ترویج غیرفعال سازی فتودینامیک E.coli بودند که گونه های هگزا کاتیونی موثرترین آنها هستند، احتمالاً به دلیل آب دوستی بالا.

یک مطالعه مقایسه ای بر روی مشتقات مختلف کورکومین سنتز شده به طور موقت، با هدف افزایش نفوذ بافت، افزایش حداکثر جذب انجام شد. بنابراین، 1،11-دی فنیل-1،3،8،10-اند کاتتران-57-دیون و 1،7-بیس(4'-دی متیل آمینوفنیل){11 }}،6-هپتادینیل-3،5-دیون ویژگی‌های امیدوارکننده‌ای را از نظر تولید گونه‌های فعال اکسیژن و بنابراین، کارآمدی در درمان فتودینامیک ارائه کردند [431]. 8. نتیجه گیری

فنل‌های طبیعی و مشتقات آن‌ها با فعالیت‌های بیولوژیکی یک موضوع تحقیقاتی در حال رشد را تشکیل می‌دهند، با توجه به حال و کاربردهای آینده‌شان. تنوع ساختاری آن‌ها امکان‌های بسیاری از تبدیل‌های شیمیایی را با هدف غلبه بر معایب فنل‌های طبیعی ارائه می‌دهد. با این حال، جدای از برخی دستورالعمل‌هایی که از تعداد زیادی از انتشارات، مانند نیاز به بهبود پایداری و فراهمی زیستی ترکیبات فعال زیستی، پدید آمده‌اند، با توجه به بهینه‌سازی کاربردهای in vivo و در زمینه، تصویر الزامات ساختاری هنوز کامل نیست. .