بیماران مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک نوزادی در آلمان و اتریش: یک مطالعه کوهورت گذشته نگر

خلاصه

1. پس زمینه

سیستینوز نفروپاتیک نوزادی (INC) یک اختلال ذخیره سازی لیزوزومی نادر است که منجر به بیماری مزمن کلیوی پیشرونده (CKD) و انواع تظاهرات خارج کلیوی می شود. این بیماری یتیم همچنان برای بیماران، خانواده های آنها و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی چالش برانگیز است. در حال حاضر مطالعه جامعی در مورد دوره بالینی بیماران در آلمان و اتریش وجود ندارد.

2. روش ها

یک مطالعه کوهورت گذشته نگر شامل 74 بیمار در یازده مرکز مراقبت انجام شد. داده‌های مربوط به زمان تشخیص، مرحله CKD، سطح سیستین لکوسیت (LCL)، تظاهرات خارج کلیوی و درمان از نمودارهای پزشکی جمع‌آوری شد و پس از آن با استفاده از آمار اکتشافی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. سن در شروع درمان جایگزینی کلیه (KRT) توسط تجزیه و تحلیل Kaplan-Meier برای گروه های مختلف بیماران مورد ارزیابی قرار گرفت.

3. نتایج

بیماران در سن متوسط ​​15 ماهگی تشخیص داده شدند (IQR: 10-29، محدوده: 0-110)، سال اخیر تولد با تشخیص زودهنگام مرتبط نبود. درمان خوراکی کاهش‌دهنده سیستین (یعنی سیستامین) با دوز متوسط ​​1.26 گرم بر متر مربع در روز تجویز شد (IQR: 1.{26}}3-1.48، محدوده: 0}.22-1.99). 69.2 درصد از تمام 198 اندازه گیری LCL از 67 بیمار در محدوده هدف مورد نظر قرار داشتند (کمتر یا مساوی 1 نانومول سیستین / میلی گرم پروتئین). میانگین LCLهای میانگین زمانی برای هر بیمار (n=65) با در نظر گرفتن تنها مقادیر حداقل 1 سال، برابر با {30}}.57 نانومول سیستین/میلی گرم پروتئین (IQR: 0.33-0.98، محدوده: 0.07-3.13) بود. پس از شروع درمان میانگین قد کلی 242 اندازه گیری 68 بیمار در صدک 7 بود (IQR: 1-25، محدوده: 1-99). 40.5 درصد مقادیر کمتر یا مساوی با صدک 3 بودند. جنس و سال تولد بیمار با سن در شروع KRT ارتباطی نداشت، اما بیمارانی که قبل از 18 ماهگی تشخیص داده شدند، به طور قابل توجهی دیرتر از بیمارانی که در سن بالاتر یا مساوی 18 ماه تشخیص داده شده بودند، نیاز به KRT داشتند (p{47} }.033): میانگین بقای کلیوی به ترتیب 21 سال (95 درصد فاصله اطمینان (CI: 16, -) در مقابل 13 سال (95 درصد فاصله اطمینان (CI, 10, -)) بود.

4. نتیجه گیری

تشخیص زودهنگام و شروع درمان کاهش‌دهنده سیستین برای بقای کلیه در کودکان مبتلا به INC مهم است. دوزهای سیستامین و LCL نشان داد که درمان در این گروه با استانداردهای بین‌المللی مطابقت دارد، اگرچه تنوع بین فردی زیادی وجود دارد. رشد بیمار و سایر جنبه های بیماری باید در آینده به طور موثرتری مدیریت شوند.

5. کلمات کلیدی

سیستینوز، دیالیز، پیوند کلیه، رشد، بیماری متابولیک، بیماری نادر، بیماری مزمن کلیه.

برای دریافت اطلاعات در مورد مزایای Cistanche اینجا را کلیک کنید

معرفی

سیستینوز نفروپاتیک نوزادی (INC)، MIM 219800، یک اختلال ذخیره لیزوزومی است که به دلیل از دست دادن عملکرد سیستینوز سمپورتر پروتون/سیستین بر روی غشاهای لیزوزومی است. این بیماری که 95 درصد از موارد را تشکیل می دهد، شایع ترین و همچنین شدیدترین شکل سیستینوزیس است (1).

این به دلیل جهش های دو آللی ژن 12-اگزون CTNS در ناحیه کروموزوم 17p13 است (2، 3). تا به حال، بیش از 140 نوع مختلف جهش توصیف شده است که رایج ترین آنها در اروپای شمالی حذف 57 کیلوبایت ناحیه پروموتور و 10 اگزون اول ژن CTNS همراه با دو ژن بالادستی است (4، 5).

در مطالعات اروپای شمالی که در قرن بیستم انجام شد، شیوع INC بین {{0}}.3 تا 0.9 در هر 100،000 تولد زنده تخمین زده شد (6). در سال 2018/19، یک مطالعه غربالگری روی 292 نوزاد آلمانی که از PCR مالتی پلکس و توالی یابی نسل بعدی استفاده کردند، 2 بیمار را شناسایی کرد (7، 8). با توجه به کلینیک بین رشته ای سیستینوزیس در روزنهایم، در حال حاضر حدود 130 بیمار INC کودکان و بزرگسالان در آلمان وجود دارد. در این کلینیک، همه بیماران INC آلمان این فرصت را دارند که مراقبت های بین رشته ای استاندارد و هماهنگ را در فواصل زمانی سالانه دریافت کنند (9).

در INC، مکانیسم های متعددی برای فنوتیپ توضیح داده شده است (10). با این حال، علی‌رغم تلاش‌های فراوان، هنوز به طور کامل مشخص نیست که این مکانیسم‌ها چگونه به هم مرتبط هستند یا چگونه بر سیر بالینی بیماری تأثیر می‌گذارند.

جریان لیزوزومی سیستین به داخل سیتوپلاسم عمدتاً وابسته به سیستینوز است. به دنبال از دست دادن عملکرد سیستینوزیس در INC، اسید آمینه در داخل لیزوزوم تجمع یافته و متبلور می شود (11). تغییرات در متابولیسم میتوکندری، دینامیک لیزوزومی، اتوفاژی، آپوپتوز، مسیر mTORC{2}} و پاسخ های التهابی نیز در INC مورد بررسی قرار گرفته است (10).

تشخیص INC با اندازه‌گیری LCL بالا (سطح افراد سالم زیر 0.2 نانومول سیستین/میلی‌گرم پروتئین است)، بررسی کریستال‌های سیستین قرنیه که در سن 18 ماهگی آشکار می‌شوند، تأیید می‌شود. جدیدترین و توالی یابی ژن CTNS (1، 12).

اگرچه سیستینوز در همه بافت ها بیان می شود، تظاهرات INC از نظر شدت و زمان شروع متفاوت است: کودکان عمدتاً با سندرم فانکونی کلیوی قبل از اولین تولد خود مراجعه می کنند که به صورت ناتوانی در رشد، پلی اوری، پلی دیپسی، استفراغ، کم آبی بدن، الکترولیت ظاهر می شود. عدم تعادل و راشیتیسم هیپوفسفاتمیک. این علائم ناشی از شکست سلول های لوله پروگزیمال کلیه در بازجذب آب، گلوکز، اسیدهای آمینه، اسید اوریک، کارنیتین، فسفات، بی کربنات و سایر مولکول های کوچک است (1). در زندگی بعدی، عملکرد گلومرولی نیز پدیده‌ای را بدتر می‌کند که با آسیب پاتوژنومونیک پودوسیت مرتبط است (13، 14). هنگامی که به اندازه کافی درمان شود، نیاز به درمان جایگزینی کلیه (KRT) را می توان تا دهه دوم یا حتی سوم زندگی به تعویق انداخت (15)، گروه های تاریخی تقریباً در سن 10 سالگی به مرحله نهایی نارسایی کلیه رسیدند (16).

بسیاری از عوارض خارج کلیوی با INC همراه هستند و به شدت بر کیفیت زندگی بیمار تأثیر می گذارند: تظاهرات چشمی می تواند هر قسمت از چشم را تحت تأثیر قرار دهد - یک علامت اولیه و مکرر فتوفوبیا به دلیل رسوب کریستال قرنیه است (17). علائم گوارشی INC ناشی از درمان با سیستامین و/یا رسوب سیستین در دیواره روده است (18). شایع ترین عوارض غدد درون ریز این بیماری کم کاری تیروئید، دیابت شیرین (1)، تاخیر بلوغ (19، 20) و ناباروری مردان (21) است. اختلال عضلانی نه تنها نگران متابولیسم و ​​استحکام استخوان است، بلکه ممکن است منجر به مشکلات بلع و نارسایی تنفسی شود (16، 18). کوتاهی قد، درد اسکلتی و بدشکلی ها، و همچنین خطر بالاتر شکستگی، در INC شایع تر است و به نظر می رسد رشد نیز از الگوی متفاوتی نسبت به سایر نهادهای nosologic بیماری مزمن کلیه (CKD) پیروی می کند (22، 23). یک نقص اولیه در استئوبلاست‌ها و استئوکلاست‌های سیستینوز و همچنین پیامدهای ثانویه INC باعث به اصطلاح بیماری متابولیک استخوان مرتبط با سیستینوز می‌شود (22، 24، 25). به صورت فردی متفاوت، پیامدهای عصبی (26)، هماتولوژیک، پوستی، قلبی و روانی اجتماعی نیز گزارش شده است (27).

اگر درمان نشود، عوارض و مرگ و میر در INC بالا است (1، 16، 28) - به دلیل توسعه درمان اختصاصی و حمایتی کافی، بیماران مبتلا به بیماری منحصراً کودکان سابق امروز ممکن است بیش از 40 سال زندگی کنند (29): در مرحله نهایی بیماری کلیه، دیالیز و پیوند کلیه ارائه می شود. تظاهرات خارج کلیوی INC با توجه به علائم درمان می شود، به عنوان مثال از طریق تجویز تیروکسین یا هورمون های رشد (12). تنها درمان اختصاصی موجود در حال حاضر برای INC، سیستامین عامل تخلیه کننده سیستین است که به صورت خوراکی تجویز می شود. اگرچه سیستامین یک درمان نجات برای سندرم فانکونی نیست - و نمی تواند INC را درمان کند - می تواند پیشرفت بیماری را به تاخیر بیندازد (16، 30). در حال حاضر، سیستامین بی تارتارات با رهش فوری (IRC، که به طور دقیق هر 6 ساعت تجویز می شود) و یک فرمول با رهش طولانی (ERC، برای دوز دو بار در روز) در دسترس هستند (31). استفاده موضعی از سیستامین برای رسیدگی به قرنیه بدون عروق مورد نیاز است (32).

فرمولاسیون سیستامین بهبود یافته و رویکردهای جدید بر اساس مکانیسم های اخیراً کشف شده در حال بررسی هستند (10). یک کارآزمایی بالینی فاز I/II در حال انجام است (NCT03897361) برای بررسی ایمنی و اثربخشی پیوند اتولوگ سلول‌های بنیادی خونساز بیان‌کننده ژن CTNS پس از اصلاح لنتی ویروسی در خارج از بدن.

مطالعه حاضر سیر بالینی INC را در یک گروه بزرگ آلمانی-اتریشی ارزیابی می‌کند و عوامل مرتبط با پیشرفت بیماری را مشخص می‌کند و احتمالات را برای بهبود کیفیت و ساختار مراقبت‌های بهداشتی بررسی می‌کند.

هربا سیستانچ

مواد و روش ها

برای شرکت، بیماران باید INC تشخیص داده می‌شدند و طی 10 سال گذشته در آلمان یا اتریش درمان می‌شدند. رضایت آگاهانه کتبی خود بیماران و/یا والدین/ سرپرستان آنها الزامی بود. تاییدیه کمیته اخلاق برتر توسط کمیته اخلاق دانشکده پزشکی هانوفر دریافت شد. این مطالعه توسط اعلامیه هلسینکی انجام شد.

داده‌های پایه شامل تاریخ تولد، جنسیت، زمان تشخیص اولیه، و شروع درمان سیستین‌زدای سیستمیک، دیالیز و پیوند کلیه بود.

داده‌ها به صورت گذشته‌نگر از سوابق سلامتی بیمار در بیمارستان‌های همکار جمع‌آوری شد: اینها شامل آخرین معاینه معمول به همراه نتایج معاینه در فواصل تقریباً ماهانه 12- از آن نقطه تا 10 سال قبل و در زمان اولیه بود. تشخیص.

سوابق بیماران در معاینات معمول برای داده های آنتروپومتریک، پارامترهای آزمایشگاهی، دارو و علائم بالینی جستجو شد. درصد برای قد و وزن بیمار محاسبه شد (33). پارامترهای آزمایشگاهی برای محاسبه نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) بر اساس شوارتز 2009 [0.413 x (ارتفاع بر حسب سانتی متر/کراتینین سرم بر حسب میلی گرم در دسی لیتر)] ( 34) و مرحله CKD طبق KDIGO 2012 (35) و همچنین سطح سیستین در گلبول های سفید مخلوط (nmol سیستین/میلی گرم پروتئین) برای نظارت بر درمان با سیستامین ثبت شد. یک بخش لکوسیتی از طریق سانتریفیوژ شیب چگالی جدا شد. محتوای سیستین از طریق GC-MS تجزیه و تحلیل شد و به محتوای پروتئین نرمال شد، نتایج ما در ضریب 2 ضرب شد تا نتایج سیستین 1/2 به دست آید. مقادیر برش 0.1-0.5 نانومول سیستین/میلی گرم پروتئین برای حاملان بود و کنترل درمانی کافی در بیماران INC به عنوان LCL زیر 1.{18}} نانومول سیستین/میلی گرم پروتئین تعریف شد.

داده‌های اضافی شامل اطلاعات دارویی بود: سیستامین بر حسب گرم در متر مربع در روز محاسبه شده بر اساس DuBois (36) با مصرف بیش از حد تعیین شده در حداکثر توصیه شده 1.95 گرم در متر مربع در روز (12)، نوع سیستامین (IRC در مقابل ERC)، استفاده از درمان هورمون رشد و داروهای حمایتی بیشتر. تظاهرات کم خونی، کم کاری تیروئید، راشیتیسم، بدشکلی های اسکلتی، علائم گوارشی، چشمی، عصبی، عضلانی و همچنین نیاز به تغذیه لوله ای به عنوان متغیرهای دوتایی ثبت شد.

برای تجزیه و تحلیل آماری از R (نسخه: 4.{1}}.5) استفاده شد (37). تمام مقادیر مستند شده برای پارامترهای آزمایشگاهی و دوز سیستامین گنجانده شد. داده‌های پیوسته با استفاده از میانگین حسابی و انحراف استاندارد (SD) یا میانه، محدوده بین چارکی (IQR) و محدوده زمانی که داده‌ها از توزیع نرمال مطابق با آزمون Shapiro-Wilk پیروی نمی‌کردند، گزارش شد. داده های طبقه بندی شده با استفاده از شمارش و درصد بیان شد. فرکانس نسبی همیشه به تعداد کل بیماران بدون توجه به مقادیر از دست رفته اشاره دارد. تمرکز اصلی بر برآوردگرهای Kaplan-Meier از جمله فواصل اطمینان 95 درصد (95 درصد فاصله اطمینان (CI) و آزمون‌های log-rank برای p-value بود. سطح معناداری در p=0 تنظیم شد.05. زمان تا زمانی که KRT مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت (سن بر حسب سال در اولین دیالیز یا پیوند کلیه) و طبقه بندی برای سن در تشخیص اولیه، جنس و سال تولد برای بررسی اینکه آیا درمان مربوط به دوران است یا خیر. برای بررسی همبستگی های احتمالی داده هایی که از توزیع نرمال پیروی نمی کردند، از نمودار پراکندگی و همبستگی اسپیرمن استفاده شد. هر چه قدر مطلق ضریب اسپیرمن ρ به 1 نزدیک‌تر باشد، داده‌ها همبستگی بیشتری دارند. در اینجا p روی 0.02 تنظیم شد تا احتمال رد فرضیه صفر افزایش یابد.

مکمل سیستانچ

بحث

نتایج ما نشان می‌دهد که درمان کاهش‌دهنده سیستین INC در آلمان و اتریش با سایر داده‌های بین‌المللی اخیراً گزارش‌شده با طول بقای کلیوی که بر اساس سن در هنگام تشخیص و شروع بعدی درمان سیستامین تعیین می‌شود، قابل مقایسه است.

1. ارائه بالینی

علی‌رغم پیشرفت فوق‌العاده‌ای که در درمان در دهه‌های گذشته ایجاد شده است، INC همچنان یک بیماری مزمن شدید است (16، 28، 29).

اغلب، اولین علامت INC که توسط والدین و پزشکان مشاهده می شود، عدم رشد است (38). ما مشاهده کردیم که کودکان اغلب در سنین جوانی به حمایت از تغذیه لوله‌ای نیاز داشتند که برای چندین سال ادامه داشت. رشد یک پارامتر پیامد مهم در مطالعات قبلی بوده است زیرا تأثیرات چندعاملی جنبه های مختلف بیماری و همچنین موفقیت درمانی را منعکس می کند (29، 38). ما توانستیم نشان دهیم که با وجود اینکه دارودرمانی در آلمان و اتریش از سنین پایین شروع شد، قد بیماران بسیار کوتاه بود. نتایج ما با مطالعه دیگری که بر رشد بدن بیمار قبل از شروع KRT تمرکز دارد مطابقت دارد (23). با این حال، داده‌های ما برای توضیح تنوع بزرگ بین فردی کافی نبود، زیرا چندین بیمار مشکلات کمتری نسبت به سایرین داشتند. این نتایج ممکن است نشان‌دهنده بهبود طول درمان و پیشرفت‌های پزشکی در سال‌های اخیر باشد، زیرا صدک‌های پاتولوژیک عمدتاً در سنین جوان‌تر و بزرگسالان متولد قبل از سال 2001 متمرکز شده‌اند. در حالی که تجزیه و تحلیل کامل تأثیر آن بر رشد در بیماران INC هنوز ضروری است، توصیه می‌کنیم شروع زودهنگام درمان GH در دوران نوزادی برای کودکان مبتلا به INC بر اساس پیشنهاد هدایت جمعیت عمومی نوزادان مبتلا به CKD (39).

مطالعه ما همچنین نشان داد که نارسایی کلیوی بعدی با افزایش سن وجود دارد. میانگین کلی بقای کلیوی در بیماران آلمانی و اتریشی مطابق با گروه بزرگ اروپایی-ترکی است که اخیراً توسط اما و همکاران آنالیز شده است. (29). ما همچنین نشان دادیم که در بیماران آلمانی-اتریشی، زمان تشخیص اولیه تفاوت زیادی در بقای کلیوی میانه با نقطه برش ما در سن 1.5 سالگی (به طور خودسرانه در سنین پایین تر از مطالعات قبلی انتخاب شده است (15، 30). ) با توجه به سن در تشخیص اولیه در گروه ما).

اطلاعات مربوط به علائم خارج کلیوی و شروع آنها را نمی توان به طور کامل همانطور که برنامه ریزی کرده بود تعیین کرد، اما نتایج ما همچنان بینشی از بزرگترین چالش های مربوط به این بیماری را ارائه می دهد. مطابق با مطالعات بین المللی (30، 40)، کم کاری تیروئید، کم خونی، عوارض چشمی، اسکلتی و گوارشی تظاهرات بسیار شایع INC بود. مطالعه حاضر

پودر سیستانچ

2. کیفیت مراقبت های بهداشتی

هدف ما مشخص کردن دوره بالینی برای بیماران آلمانی اتریشی با INC، با تمرکز اصلی بر ارزیابی کیفیت مراقبت های بهداشتی آنها با استفاده از داده های مربوط به تشخیص و درمان اولیه و همچنین انجام تجزیه و تحلیل دوز و نظارت بر درمان های خاص بود.

با توجه به یافته های Bertholet-Thomas و همکاران. (15)، گروه ما نماینده مدیریت INC در کشورهای توسعه یافته بود. ما نشان دادیم که کاربرد سیستمیک سیستامین خیلی زود پس از تشخیص اولیه به بیماران ارائه شد و اهمیت درمان کاهش سیستین را مورد توجه قرار داد. دوزهای تجویز شده سیستامین سیستمیک طبق استانداردهای بین المللی در سطح بهینه بود (12)، صرف نظر از اینکه از IRC یا ERC استفاده شده باشد. هیچ مصرف بیش از حد مرتبطی ثبت نشده است.

از آنجایی که اندازه گیری LCLs بینشی غیرمستقیم در مورد پایبندی بیماران و موفقیت کلی درمان سیستامین ارائه می دهد، تجزیه و تحلیل این جنبه به طور کامل در این مطالعه اهمیت داشت. هدف درمان این است که کمتر یا مساوی 1 نانومول سیستین/میلی گرم پروتئین باقی بماند، با نتیجه مطلوب سطح کمتر یا مساوی 5.5 0 (31). ما متوجه شدیم که گروه ما دارای LCLهای رضایت‌بخش کلی در هنگام محاسبه میانگین زمان برای هر بیمار و همچنین هنگام در نظر گرفتن همه اندازه‌گیری‌ها به صورت جداگانه است. به نظر می‌رسد که درمان در گروه ما بعد از چند سال درمان به‌ویژه کارآمد باشد که با مشاهده این که مقادیر بالای 1 نانومول سیستین/میلی‌گرم پروتئین در سنین جوان‌تر از LCLs کافی یافت می‌شوند نشان داده می‌شود. مقایسه یافته‌های ما با داده‌های بین‌المللی (15، 29) قابل‌توجه است، زیرا نشان می‌دهد، اگرچه ممکن است در سطح فردی فضایی برای بهبود وجود داشته باشد، این گروه کنترل کلی درمان استثنایی بر اساس LCL داشت. با این حال، سنجش تشخیص LCL، استاندارد طلایی فعلی برای نظارت بر درمان سیستامین، از نظر فنی بسیار سخت است و همیشه در دسترس نیست. بیومارکرهای فعال‌سازی ماکروفاژها کاندیدهای نظارتی امیدوارکننده‌ای هستند که منعکس‌کننده التهاب با واسطه ماکروفاژ در سیستینوز هستند. در میان آنها، فعالیت آنزیم کیتوتریوزیداز نشان داد که پیش‌بینی‌کننده خوبی برای LCL است و به طور معنی‌داری با عوارض خارج کلیوی مرتبط است (41). غلظت سروئید در ماکروفاژها (محصول اکسیداسیون لیزوزومی LDL که نقش مهمی در ایجاد آترواسکلروز دارد) ممکن است به یک نشانگر آینده برای نظارت بر خواص آنتی اکسیدانی سیستامین تبدیل شود (42). نظارت بر پایبندی به درمان نباید به تجزیه و تحلیل اثرات مستقیم سیستامین محدود شود، بلکه باید شامل ردیابی نشانگرهای زیستی از عوارض بیماری، مانند وضعیت استخوان (43)، عملکرد تیروئید، و متابولیسم گلوکز باشد. مرتبط ترین بیومارکر بالینی مرتبط با اثر سیستامین بدون شک حفظ میزان فیلتراسیون گلومرولی است (44) و ممکن است بهترین انگیزه برای پایبندی به درمان باشد.

سن در تشخیص اولیه در گروه بیماران ما با تجربیات اخیر در کشورهای دیگر قابل مقایسه بود (15، 29). جالب است که در گروه ما که چهار دهه را در بر می گیرد، تاریخ تولد جدیدتر با تشخیص زودهنگام یا بهبود بقای کلیوی مرتبط مرتبط نبود، که منجر به این فرضیه شد که آگاهی برای تشخیص سیستینوزیس در سال اول زندگی افزایش نیافته است و یک بهینه بهینه است. رویکرد درمانی ممکن است قبلاً رسیده باشد. بنابراین، ابتکارات جدید، مانند غربالگری نوزادان برای تشخیص زودهنگام، باید برای دستیابی به نتایج مطلوب‌تر اجرا شوند. با این حال، باید توجه داشت که در حال حاضر مشخص نیست که آیا درمان با سیستامین در صورت شروع قبل از شروع علائم INC، مزایای بیشتری نسبت به خطرات دارد یا خیر.

3. محدودیت ها

محدودیت‌های مطالعه ما ارتباط نزدیکی با ماهیت گذشته‌نگر آن داشت و عمدتاً شامل سوابق ناقص در مورد برخی از بیماران و همچنین توزیع ناهمگن مدت زمان پیگیری فردی بود.

هیچ اطلاعاتی در مورد نقص ژنتیکی زمینه ای وجود نداشت.

به ویژه در مواردی که هیچ گزارشی در مورد تظاهرات خارج کلیوی وجود نداشت، مشخص نبود که آیا اطلاعات وجود ندارد یا علائم رخ نداده اند، بنابراین بیماران بیشتری ممکن است تحت تأثیر قرار گرفته باشند. بنابراین، اعداد ما در مورد آن تظاهرات باید به عنوان شمارش حداقلی در نظر گرفته شوند. همچنین، سن بیمار در شروع نامشخص باقی ماند. در مورد تمام تظاهرات خارج کلیوی و به ویژه داده‌های ما در مورد رشد، اطلاعات مهمی قابل ارزیابی نیست: داده‌های مربوط به حمایت از دارو، مداخله تغذیه، اسیدوز، بیماری استخوان، و سایر عوامل مرتبط با بیماری و همچنین عوامل درمانی در دسترس نبود.

برای تجزیه و تحلیل کاپلان-مایر، داده‌های مربوط به هشت بیمار گنجانده شد، اگرچه مشخص نبود که آیا این افراد قبل از تاریخ پیوند ثبت شده خود دیالیز شده‌اند یا خیر. به نظر ما، با این وجود، برای جلوگیری از از دست رفتن اطلاعات ارزشمند، گنجاندن داده‌های مربوط به این بیماران مهم تلقی می‌شود.

علاوه بر این، علیرغم اینکه یک گروه بزرگ برای مطالعات ملی در مورد این بیماری یتیم بود، تجزیه و تحلیل آماری به دلیل حجم نمونه نسبتاً کوچک آن همچنان ناقص بود.

ممکن است سطح خاصی از سوگیری نیز نقش داشته باشد زیرا تاریخ تولد بیماران بسیار متفاوت بوده و مراقبت های بهداشتی برای بیمارانی که اخیراً متولد شده اند تغییر اساسی کرده است. تغییرات در آگاهی و دانش عمیق INC، پیشرفت‌های دارویی مانند در دسترس بودن سیستامین و هورمون‌های رشد، پیشرفت در KRT اما همچنین ویژگی‌های فردی بیماران مانند تبعیت و جنبه‌های روانی-اجتماعی به طور کلی ممکن است بر مشاهدات ما تأثیر داشته باشد که ما نمی‌توانیم آن‌ها را متمایز کنیم. و نه کمیت.

علاوه بر این، ممکن است سوگیری نمونه‌گیری وجود داشته باشد زیرا به ندرت برنامه‌های هماهنگ شده برای انتقال مراقبت به مراکز تخصصی در بزرگسالی وجود دارد و بنابراین گنجاندن بیماران بزرگسال در این مطالعه بسیار دشوار بود. با نفرولوژیست های بزرگسالان بسیار تماس گرفته شد اما گزارشی از آن ارائه نکردند. اکثر مراکز نفرولوژی کودکان در آلمان که بیماران مبتلا به سیستینوز را درمان می کنند، داده های خود را در ثبت انجمن نفرولوژی کودکان آلمان درج کرده اند. از نظر ما، ایجاد ثبت ملی و بین المللی کلید درک و مدیریت این بیماری یتیم در آینده خواهد بود.

کپسول سیستانچ

نتیجه

این مطالعه اولین مطالعه ای است که به طور گسترده گروه بزرگی از بیماران مبتلا به INC را در آلمان و اتریش با تمرکز بر دهه قبل توصیف می کند. یافته های ما تاکید می کند که نظارت مستمر بر اثرات درمان در بیماری های نادر توسط ابتکارات بین المللی مورد نیاز است. نتایج ما گزارش‌های بین‌المللی اخیر را تأیید می‌کند که درمان با سیستامین کافی است، در حالی که سایر جنبه‌های بیماری، مانند رشد و درمان تظاهرات خارج کلیوی، باید در آینده بهینه شوند.

منابع

1. Gahl WA، Thoene JG، Schneider JA. سیستینوز N Engl J Med. (2002) 347:111-21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. گروه تحقیقاتی مشترک سیستینوزیس. پیوند ژن سیستینوزیس با نشانگرهای بازوی کوتاه کروموزوم 17. Nat Genet. (1995) 10:246-8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. ژن جدیدی که یک پروتئین غشایی انتگرال را کد می کند در سیستینوز نفروپاتیک جهش یافته است. نات ژنت. (1998) 18:319-24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D، Berlingerio SP، Elmonem MA، Arcolino FO، Soliman N، van den Heuvel B، و همکاران. اساس مولکولی سیستینوز: توزیع جغرافیایی، پیامدهای عملکردی جهش در ژن CTNS و پتانسیل برای ترمیم نفرون. (2019) 141:133-46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA، Blangero J، Howard T، Johnson MP، Curran JE، Garcia YR، و همکاران. حذف 57 kb در بیماران سیستینوزیس به TRPV1 گسترش می یابد و باعث اختلال در رونویسی در سلول های تک هسته ای خون محیطی می شود. جی مد ژنت. (2011) 48:563-6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M، Feingold J. تخمین شیوع در بیماری های کلیوی تک ژنی که به سمت نارسایی کلیوی پیش می روند. کلیه بین المللی (2000) 58:925-43. doi: 10.1046/j.{8}}.2000.00250.x

7. Fleige T، Burggraf S، Czibere L، Haering J، Glück B، Keitel LM، و همکاران. توالی یابی نسل بعدی به عنوان یک تست سطح دوم در غربالگری نوزادان پرتوان برای سیستینوز نفروپاتیک. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10.1038/s{10}}

8. هوهنفلنر ک، برگمان سی، فلیگ تی، یانزن ن، بورگگراف اس، اولگمولر بی، و همکاران. غربالگری نوزادان مبتنی بر مولکولی در آلمان: پیگیری برای سیستینوزیس Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K، Deerberg-Wittram J. مراقبت هماهنگ و مقرون به صرفه برای بیماری نادر: برنامه مشاوره سرپایی سیستینوز در RoMed. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. جمال پور ع، عثمان ع، لوتچنکو ان، مازریو آر، یانسن ام جی. مکانیسم‌های مولکولی و گزینه‌های درمانی سیستینوز نفروپاتیک روندها در مول مد. (2021) 27:673-86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG، Lemons RM. تجمع سیستین در فیبروبلاست های سیستینوز از سیستین آزاد و مرتبط با پروتئین، اما سیستئین نیست. Biochem J. (1982) 208:823-30. doi: 10.1042/bj2080823

12. اما F، Nesterova G، Langman C، Labbe A، Cherqui S، Goodyer P، و همکاران. سیستینوز نفروپاتیک: یک سند اجماع بین المللی پیوند نفرول دیال. (2014) 29 (ضمیمه 4): iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. سیستینوزیس (CTNS) جهش یافته گورخرماهی، اختلال عملکرد گلومرولی و لوله ای پرونفریک را نشان می دهد. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA، Arcolino FO، Elmonem MA، Rastaldi MP، Giardino L، Cornelissen EM، و همکاران. کمبود سیستینوز باعث آسیب و از بین رفتن پودوسیت می شود که با افزایش تحرک سلولی همراه است. کلیه بین المللی (2016) 89:1037-48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et al. نمای جهانی سیستینوز نفروپاتیک: نتایج یک نظرسنجی از 30 کشور BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10.1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W، Balog J، Kleta R. سیستینوز نفروپاتیک در بزرگسالان: تاریخچه طبیعی و اثرات درمان خوراکی سیستامین. Ann Intern Med. (2007) 147:242-50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM، Hua MT، Simpson J، Hohenfellner K، Levtchenko E، Casteels I. عمل بالینی: یک ارزیابی استاندارد چشم پزشکی پیشنهادی برای بیماران مبتلا به سیستینوزیس. Ophthalmol Ther. (2017) 6:93-104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. سیستینوز فراتر از کلیه ها: دستگاه گوارش و درگیری عضلات. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A، Topaloglu R، Bilginer Y، Besbas N. عوارض غدد درون ریز طولانی مدت سیستینوزیس. Minerva Pediatr. (2014) 66:123-130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. رشد و بلوغ در سیستینوز نفروپاتیک. Eur J Pediatr. (1993) 152:244-9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. عملکرد بیضه در مردان مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک نوزادی Hum Reprod. (2021) 36:1191-204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J, et al. متابولیسم استخوان و مواد معدنی در کودکان مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک در مقایسه با سایر موجودات CKD. جی کلین اندوکرینول متاب. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. رشد بدن، ناحیه چربی بالای بازو و پارامترهای بالینی در کودکان مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک در مقایسه با سایر بیماری‌های مزمن کلیه کودکان. J Inherit Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K، Rauch F، Ariceta G، Awan A، Bacchetta J، Bergmann C، و همکاران. مدیریت بیماری استخوان در سیستینوزیس: بیانیه ای از یک کنفرانس بین المللی J Inherit Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G، Rossi M، Rega L، Di Giovamberardino G، Pastore A، D'Agostini M، و همکاران. نقص های استخوانی درونی در موش های سیستینوز جی پاتول هستم. (2019) 189:1053-64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. فنوتیپ عصب روانشناختی و عصبی آناتومیک در 17 بیمار مبتلا به سیستینوزیس. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN، Langman CB. عوارض بزرگسالی سیستینوز نفروپاتیک: یک بررسی سیستماتیک نفرول اطفال. (2021) 36:223-236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F، Gretz N. پیشرفت نارسایی مزمن کلیه در یک گروه تاریخی از بیماران مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک. مطالعه مشترک اروپایی در مورد سیستینوزیس. نفرول اطفال. (1994) 8:466-71. doi 10.1007/BF00856532

29. اما F، Van't Hoff W، Hohenfellner K، Topaloglu R، Greco M، Ariceta G، و همکاران. یک مطالعه کوهورت بین المللی که پنج دهه را در بر می گرفت، نتایج سیستینوز نفروپاتیک را ارزیابی کرد. کلیه بین المللی (2021) 100:1112-23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. سیستامین درمانی پیشرفت سیستینوز نفروپاتیک را در نوجوانان و بزرگسالان به تاخیر می اندازد. کلیه بین المللی (2012) 81:179-89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. تغییر از سیستامین فوری به سیستامین با رهش طولانی در بیماران مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک: یک مطالعه زندگی واقعی و گذشته نگر تک مرکزی. نفرول کودکان. (2017) 32:91-7. doi: 10.1007/s{12}}x

32. Castro-Balado A، Mondelo-Garcia C، Varela-Rey I، Moreda-Vizcaino B، Sierra-Sanchez JF، Rodriguez-Ares MT، و همکاران. تحقیقات اخیر در مورد سیستینوز چشمی: سیستم های تحویل دارو، روش های تشخیص سیستامین و چشم اندازهای آینده صنعت داروسازی. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807-18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. معادلات جدید برای تخمین GFR در کودکان مبتلا به CKD. جی ام سوک نفرول. (2009) 20:629-37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. گروه کاری بیماری کلیه: بهبود نتایج جهانی (KDIGO). راهنمای عمل بالینی KDIGO 2012 برای ارزیابی و مدیریت بیماری مزمن کلیوی. کلیه های Int Suppl. (2013) 3:1-150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. فرمولی برای تخمین سطح تقریبی در صورت مشخص بودن قد و وزن. Arch Intern Med. (1916) 17: 863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. تیم اصلی R. R: زبان و محیطی برای محاسبات آماری. وین (2021). در دسترس آنلاین در: https://www.R-project.org/

38. Greco M، Brugnara M، Zaffanello M، Taranta A، Pastore A، Emma F. نتیجه طولانی مدت سیستینوز نفروپاتیک: یک 20-سال تجربه تک مرکزی. نفرول اطفال. (2010) 25:2459-67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et al. توصیه های عمل بالینی برای درمان هورمون رشد در کودکان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. نات ریو نفرول. (2019) 15:577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. طیف بالینی و جهشی بیماران ترک مبتلا به سیستینوزیس. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634-41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP، Elmonem MA، Dyck MV، Janssen MC، Cornelissen EAM، Hohenfellner K، و همکاران. کیتوتریوزیداز به عنوان یک بیومارکر جدید برای مانیتورینگ درمانی سیستینوز نفروپاتیک. جی ام سوک نفرول. (2020) 31:1092-106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. سیستامین اکسیداسیون لیزوزومی لیپوپروتئین با چگالی کم را در ماکروفاژهای انسانی مهار می کند و آترواسکلروز را در موش کاهش می دهد. آترواسکلروز. (2019) 291:9-18. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. نوجوانان و بزرگسالان جوان مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک بیماری استخوانی و اختلال قشر مغز را نشان می دهند. نفرول اطفال. (2018) 33:1165-72. doi: 10.1007/s{10}}x

44. Nesterova G، Nesterova G، Williams C، Williams C، Bernardini I، Bernardini I، و همکاران. سیستینوز: عملکرد گلومرولی کلیه و توبولار کلیه در مورد انطباق با درمان کاهش سیستین. نفرول اطفال. (2015) 30:945-51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1، Jun Oh2، Klaus Arbeiter 3، Anja Büscher 4، Dieter Haffner 1، Jessica Kaufeld5، Christine Kurschat 6، Christoph Mache7، Dominik Müller 8، Ludwig Tüberardz 1.10. cus Weitz 12، Katharina Hohenfellner 13 and Lars Pape1,4

1 گروه کلیه کودکان، کبد و بیماری های متابولیک، دانشکده پزشکی هانوفر، هانوفر، آلمان،

2 بخش نفرولوژی کودکان، بیمارستان دانشگاه هامبورگ-اپندورف، هامبورگ، آلمان،

3 بخش نفرولوژی و گوارش کودکان، گروه پزشکی کودکان و نوجوانان، دانشگاه پزشکی وین، وین، اتریش،

4 گروه اطفال II، بیمارستان دانشگاهی اسن، دانشگاه دویسبورگ-اسن، اسن، آلمان،

5 گروه نفرولوژی و فشار خون، دانشکده پزشکی هانوفر، هانوفر، آلمان،

6 بخش دوم پزشکی داخلی، مرکز پزشکی مولکولی کلن و مرکز بیماری های نادر کلن، دانشکده پزشکی و بیمارستان دانشگاه کلن، دانشگاه کلن، کلن، آلمان،

7 بیمارستان دانشگاهی کودکان و نوجوانان، دانشگاه گراتس، گراتس، اتریش،

8 بخش نفرولوژی کودکان، پزشکی دانشگاه Charité، برلین، آلمان،

9 بیمارستان کودکان و نوجوانان، الیزابت کرانکنهاوس، هال، آلمان،

10 گروه نفرولوژی کودکان، بیمارستان کودکان و نوجوانان، بیمارستان دانشگاه کلن، دانشکده پزشکی، دانشگاه کلن، کلن، آلمان،

11 گروه اطفال I، بیمارستان کودکان دانشگاه هایدلبرگ، هایدلبرگ، آلمان،

12 بیمارستان دانشگاهی کودکان و نوجوانان، دانشگاه توبینگن، توبینگن، آلمان،

13 بیمارستان کودکان، کلینیکوم روزنهایم، روزنهایم، آلمان