دیدگاهی در مورد آنتاگونیسم گیرنده مینرالوکورتیکوئید غیراستروئیدی در بیماری کلیوی دیابتی

زمینه

دیابتعلت اصلی ESKD در سراسر جهان است. تخمین زده می شود که 30 درصد از افراد مبتلا به دیابت نوع 1 و 40 درصد از افراد مبتلا به دیابت نوع 1دیابت نوع 2شیرین (T2DM) دچار بیماری کلیوی می شود (1). مرگ و میر مربوط بهبیماری کلیه دیابتی(DKD) در مقایسه با هر نوع دیگر CKD بالاتر هستند (2). این مرگ و میر بیش از حد بیشتر مربوط بهبیماری قلبی عروقی (CV).و اکثر بیماران مبتلا بهDKDبدون پیشرفت خواهد مرداسکاد(1). بنابراین، نیاز برآورده نشده برای درمان هایی که خطرات DKD را کاهش می دهد، بسیار زیاد است.

برای دریافت CISTANCHE برای CKD اینجا را کلیک کنید

مکانیسم های اثر آنتاگونیسم مینرالوکورتیکوئید در کلیه دیابتی

مکانیسم هایی که دیابت باعث ایجاد آن می شودبیماری کلیویبی شمار هستند تغییرات همودینامیک، اختلالات متابولیک، فرآیندهای پیش التهابی و پروفیبروتیک با تغییرات ساختاری در کلیه به اوج خود می رسد. علائم بارز DKD عبارتند از هیپرتروفی گلومرولی، ضخیم شدن غشای پایه گلومرولی و انبساط مزانژیال، گلومرولواسکلروز، فیبروز و التهاب توبولو بینابینی، و تصلب شرایین (1). در سال‌های اخیر، آرمنتاریوم ما برای درمان DKD با افزودن مهارکننده‌های انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز-2 (SGLT{3}}) و اخیراً با آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید غیراستروئیدی (MRA)، فیینرنون، افزایش یافته است. MR ها محل اتصال فیزیولوژیکی برای آلدوسترون، کورتیزول و تا حدی پروژسترون هستند. آنها در سلول‌های مختلف کلیه، از جمله سلول‌های اپیتلیال مجرای جمع‌آوری، سلول‌های پادوسیت، سلول‌های مزانژیال، فیبروبلاست‌های توبولو بینابینی و ماکروفاژها بیان می‌شوند (شکل 1). در مجرای جمع‌آوری، فعال‌سازی MR باعث افزایش بازجذب سدیم، ترشح پتاسیم و احتباس مایعات می‌شود. در سلول های غیر اپیتلیال، MR بیان بسیاری از ژن های پیش التهابی و پروفیبروتیک مرتبط با پیشرفت DKD را کنترل می کند. MR می تواند به طور نامناسب بیش از حد در DKD فعال شود و باعث افزایش فعالیت NADPH اکسیداز و تنظیم مثبت سایتوکین های پیش التهابی (به عنوان مثال TNF-a، IL{6}}b) و پروتئین های پروفیبروتیک (به عنوان مثال، فاکتور رشد بافت همبند، فاکتور رشد تبدیل کننده b1، مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن 1، ماتریکس متالوپروتئیناز 2). آسیب ناشی از گلومرولواسکلروز و آسیب پیشرونده توبولو بینابینی به اوج خود می رسد (3).

اتصال فینرنون به MR پیکربندی آن را تغییر می دهد به طوری که لیگاندها (به عنوان مثال، آلدوسترون) قادر به اتصال نیستند، که از رونویسی پایین دست عوامل پیش التهابی و سودآور جلوگیری می کند (شکل 1) (3). فینرنون دارای اثرات فارماکوکینتیک و فیزیولوژیک متفاوتی در مقایسه با آنتاگونیست های مینرالوکورتیکوئیدی استروئیدی است که بر اقدامات درمانی تأثیر می گذارد.دی کیدیو پتاسیم سرم بر خلاف MRA استروئیدی (اسپیرونولاکتون و اپلرنون)، MRA غیراستروئیدی فیفینرنون گزینش پذیری بالاتری برای MR دارد و به عنوان آگونیست معکوس عمل می کند، در حالی که MRA استروئیدی به عنوان آگونیست جزئی عمل می کند. بنابراین، فیفینرنون فعال شدن گیرنده را در غیاب لیگاند با اختلال کامل تری در استخدام کوفاکتورهای رونویسی مسدود می کند (4). در دوزهای ناتریورتیک قابل مقایسه، فیفینرنون نسبت به اسپیرونولاکتون یا اپلرنون، مهار قوی تری از ژن های پیش التهابی و پروفیبروتیک در کلیه را فراهم می کند. همچنین خطر هیپرکالمی کمتری دارد. اثراتی که به نفع هیپرکالمی کمتر با فیفینرنون است عبارتند از نیمه عمر کوتاه تر، عدم وجود متابولیت های فعال، توزیع متعادل گزینش پذیری MR بین کلیه و قلب، و تنظیم رو به بالا کانال سدیم اپیتلیال کمتر (5). علاوه بر این، بر خلاف MRA های استروئیدی، فیفینرنون به MR S180L جهش یافته نیز متصل می شود، گیرنده ای که به طور متناقضی توسط پروژسترون فعال می شود، که معمولاً یک آنتاگونیست MR است که منجر به فشار خون بارداری یا بدتر شدن فشار خون در دوران بارداری می شود. این ویژگی منحصر به فرد استفاده بالقوه آن را در این شرایط نشان می دهد (5).

شواهد بالینی

تا به امروز، دو کارآزمایی قابل توجه برای MRAهای غیر استروئیدی انجام شده است. کارآزمایی Finerenone در کاهش نارسایی کلیه و پیشرفت بیماری در بیماری کلیوی دیابتی (FIDELIO-DKD) نقش فیفینرنون را در کند کردن پیشرفت CKD و کاهش مرگ و میر قلبی عروقی در بیماران مبتلا به T2DM و CKD (n55674) با استفاده از آنژیوتنزی-در زمینه درمان آنژیوتنزی مورد ارزیابی قرار داد. مهارکننده (ACE) یا مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین (ARB). شرکت کنندگان میانگین (SD) eGFR 44.3 (12.6) میلی لیتر در دقیقه در 1.73 متر مربع و نسبت آلبومین-کراتین ادرار (محدوده بین چارکی) 852 (446-1634) میلی گرم بر گرم داشتند. کاهش 18 درصدی در نتیجه اولیه بیماری کلیوی وجود داشت (40 درصدکاهش eGFR, نارسایی کلیه، یا مرگ ازکلیه علل). علاوه بر این، 14 درصد کاهش در پیامد CV ثانویه (مرگ ناشی ازCV باعث می شود، انفارکتوس میوکارد غیر کشنده، سکته مغزی غیر کشنده یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی) (6).

شکل 1.|شماتیک نفرون بیمار با تغییرات ساختاری مرتبط بادیابت. اتصال فیرننون به گیرنده مینرالوکورتیکوئید، رونویسی فاکتورهای پیش التهابی و پروفیبروتیک را مختل می کند. ROS، گونه های فعال اکسیژن؛ CTGF، فاکتور رشد بافت همبند. PAI-1، مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن 1. MMP{2}}، ماتریکس متالوپروتئیناز 2.

اثربخشی و ایمنی فینرنون در افراد بادیابت نوع 2ملیتوس و تشخیص بالینیبیماری کلیه دیابتیکارآزمایی (FIGARO-DKD) (n57352) همان پیامد CV را در FIDELIO-DKD به عنوان پیامد اولیه و پیامد بیماری کلیوی را به عنوان پیامد ثانویه اصلی در بیماران مبتلا به T2DM و CKD کمتر شدید با میانگین (SD) eGFR 67.8 ارزیابی کرد. 21.7) میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع و متوسط ​​(IQR) نسبت آلبومین به کراتین ادرار 308 (108-740) میلی گرم در گرم. کاهش 13 درصدی در نتیجه اولیه CV در گروه fifinerenone در مقایسه با دارونما وجود داشت. اگر چه کاهش در وجود داردبیماری کلیوی ثانویهنتیجه در گروه فیرننون به معنی آماری نرسید (7).

برای بررسی ایمنی و کارایی فیرننون در افراد مبتلا به دیابت 2 در طیف وسیعی از بیماری مزمن کلیه، یک تجزیه و تحلیل از پیش تعیین شده از کارآزمایی های ترکیبی FIDELIO-FIGARO به نام FIDELITY انجام شد. برای این جمعیت تجزیه و تحلیل تلفیقی (n513,026) با میانگین پیگیری 3 ساله، کاهش 14 درصدی در نتیجه CV و کاهش 23 درصدی در نتیجه بیماری کلیوی مرکب (زمان تا نارسایی کلیه، 57٪ ثابت شده است. کاهش eGFR یا مرگ مرتبط با کلیه) (8). در نتیجه این کارآزمایی‌های بالینی، فیرننون تأییدیه سازمان غذا و داروی ایالات متحده را برای کاهش پیشرفت CKD، حوادث CV و نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به CKD ناشی از T2DM دریافت کرد.

استاندارد مراقبت برای DKD یک مهارکننده ACE یا یک مهارکننده ARB و یک مهارکننده SGLT2 است. بر اساس شواهد موجود، فیفینرنون را می توان انتخابی عالی برای بیماران مبتلا به DKD که نمی توانند مهارکننده SGLT2 مصرف کنند، یا برای کسانی که علیرغم درمان با مراقبت استاندارد، آلبومینوری به طور مداوم افزایش می یابد، در نظر گرفته شود. دوز و تیتراسیون فیرننون هم به eGFR و هم به پتاسیم سرم بستگی دارد. دوز کامل فیفینرنون 20- میلی گرم در روز است. کسانی که دارای eGFR 25-60 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع یا پتاسیم سرم 4.8-5 میلی اکی والان بر لیتر هستند، توصیه می شود که دوز کمتر 10 میلی گرم در روز را طبق برچسب سازمان غذا و داروی ایالات متحده مصرف کنند (جدول 1).

خطر هیپرکالمی

خطر عمده MRA ها هیپرکالمی است و افزایش خطر هیپرکالمی در گروه فیرننون در FIDELIO-FIGARO مشاهده شد. به طور کلی، به نظر می رسد خطر هیپرکالمی با MRA غیر استروئیدی در مقایسه با MRA استروئیدی کمتر است. در مدل موش CKD، خطر هیپرکالمی با MRA غیر استروئیدی PF-03882845 در مقابل اپلرنون به طور قابل توجهی کمتر بود (5). مطالعه تحمل پذیری آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید (ARTS) یک کارآزمایی فاز 2 برای ارزیابی ایمنی انون ظریف (BAY 94-8862)، در مقایسه با اسپیرونولاکتون در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی با کسر جهشی کاهش یافته و CKD خفیف یا متوسط ​​بود. فینرنون با افزایش میانگین کمتری در سطح سرمی پتاسیم در مقایسه با اسپیرونولاکتون همراه بود (9). اگرچه حداکثر دوز روزانه فیریننون در ARTS 10 میلی گرم در مقایسه با 20 میلی گرم در FIDELIO-FIGARO بود، مدل پیش بالینی CKD (5) و داده های ARTS از خطر کمتر هیپرکالمی با فیفینرنون در مقایسه با MRA استروئیدی حمایت می کند. علاوه بر این، خطر هیپرکالمی ناشی از MRA ممکن است با مهار SGLT کاهش یابد. با افزایش جریان ادرار در لوله‌های اتصال قشر مغز، مهارکننده‌های SGLT{12}} می‌توانند باعث دفع پتاسیم شوند (10). جالب توجه است که کانال‌های پتاسیم بزرگی که پتاسیم ترشح می‌کنند از طریق حس مکانیکی ادرار همنوع توسط سلول‌های بین‌قلبی فعال می‌شوند، بدون اینکه مستقیماً نیاز به تعویض سدیم داشته باشند، اگرچه افزایش طولانی‌مدت در ادرار ممکن است کانال سدیم اپیتلیال را فعال کرده و باعث جذب مجدد سدیم در سلول‌های اصلی همسایه شود. و در نتیجه به حفظ تعادل الکتروشیمیایی در فیلتر کمک می کند (11). در واقع، یک تجزیه و تحلیل post hoc اخیر از CREDENCE نشان داد که کاناگلیفلوزین در مقایسه با دارونما، خطر هیپرکالمی را تقریباً 20٪ در شرکت کنندگان در مطالعه با DKD کاهش می دهد (12). تجزیه و تحلیل پست دیگری از FIDELIO-DKD نشان داد که خطر هیپرکالمی بیش از نصف در میان کاربران مهارکننده SGLT{19}} کاهش یافته است (13). با این حال، نظارت دقیق بر پتاسیم سرم، با تنظیم دوز یا قطع درمان در صورت لزوم، در بیماران مبتلا به CKD تحت درمان با فیفینرنون مورد نیاز است (جدول 1).

اثرات بر BP

توجه به اثرات ضد التهابی و ضد فیبروتیک MRA غیر استروئیدی تا حد زیادی مستقل از کاهش BP است. در FIDELIO-FIGARO، اثرات fifinerenone بر BP اسمی بود (6،7). در ARTS، اسپیرونولاکتون باعث کاهش فشار خون سیستولیک شد، در حالی که فشار خون بین دارونما و فیفینرنون تفاوتی نداشت (9). کاهش کمتر BP با فیفینرنون به نیمه عمر کوتاهتر و کاهش اثر آن بر ناتریورز نسبت داده شده است (7). بنابراین، آنتاگونیست‌های مینرالوکورتیکوئید استروئیدی اثرات قوی‌تری در کاهش فشار خون دارند که باعث می‌شود این عوامل برای درمان فشار خون بالا ترجیح داده شوند.

دستورالعمل های آینده

با دریافت تاییدیه نظارتی برای درمان DKD، مهارکننده‌های SGLT-2 و فیفینرنون، اکنون درمان‌های جدیدی برای به فعلیت رساندن سلامت کلیه داریم. مهارکننده‌های ACE و ARB، مهارکننده‌های SGLT-2 و فیفینرنون با مکانیسم‌های مکمل برای محافظت از کلیه‌ها و قلب کار می‌کنند. تحقیقات آینده نشان خواهد داد که چگونه می توان از این درمان ها به صورت ترکیبی و شخصی برای بیماران فردی استفاده کرد. ما آینده مراقبت از کلیه را پیش بینی می کنیم که از درمان بیماری کلیوی پیشرفته و نارسایی کلیه به ارتقاء سلامت کلیه و پیشگیری از بیماری تغییر می کند. اکنون ما یک تسلیحات رو به رشد از درمان‌های ایمن و مؤثر داریم و تمرکز بر انتشار و اجرای آن‌ها برای میلیون‌ها نفر در سراسر جهان با DKD که می‌توانند از آنها بهره ببرند ضروری است.

افشاگری ها

K. Tuttle استخدام فعلی با مراقبت های بهداشتی Providence و دانشگاه واشنگتن را گزارش می دهد. گزارش از داشتن قراردادهای مشاوره ای با AstraZeneca، Bayer، Boehringer Ingelheim، Eli Lilly، Gilead، Goldfinch Bio، و Novo Nordisk. گزارش های دریافت بودجه تحقیقاتی از Bayer و Goldfinch Bio؛ گزارش های دریافت افتخاری از بایر، گیلاد، و گلدفینچ بیو؛ و گزارش می دهد که مشاور علمی یا عضو CJASN، Kidney Health Initiative، Lancet Diabetes Endocrinology، موسسه ملی دیابت و بیماری های گوارشی و کلیه، و Nature Reviews Nephrology. نویسنده باقی مانده چیزی برای فاش کردن ندارد.

منابع

1. Alicic RZ، Rooney MT، Tuttle KR: بیماری کلیوی دیابتی: چالش ها، پیشرفت ها و احتمالات. Clin J Am Soc Nephrol 12: 2032–2045، 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. توماس بی: بار جهانی بیماری کلیه دیابتی: روندهای زمانی و شکاف های جنسیتی. Curr Diab Rep 19: 18, 2019 https://doi.org/10.1007/s11892-019-1133-6 3. Bauersachs J، Jaisser F، Toto R: فعال سازی گیرنده مینرالوکورتیکوئید و درمان آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید در بیماری های قلبی و کلیوی. Hypertension 65: 257-263, 2015 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.{14}}. Grune J، Beyhoff N، Smeir E، Chudek R، Blumrich A، Ban Z، Brix S، Betz IR، Schupp M، Foryst-Ludwig A، Klopflfleisch R، Stawowy P، Houtman R، Kolkhof P، Kintscher U: گیرنده مینرالوکورتیکوئید انتخابی مدولاسیون کوفاکتور به عنوان مبنای مولکولی برای فعالیت ضد فیبروتیک فیفینرنون Hypertension 71: 599-608, 2018 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117. 10360 5. Agarwal R، Kolkhof P، Bakris G، Bauersachs J، Haller H، Wada T، Zannad F: آنتاگونیست های گیرنده مینرالوکورتیکوئید استروئیدی و غیر استروئیدی در پزشکی قلب و عروق. Eur Heart J 42: 152–161، 2021 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa736 6. باکریس جی ال، آگاروال آر، آنکر اس دی، پیت بی، رویلوپه ال ام، راسینگ پی، کلخوف پی، نواک سی، شلومر پی، جوزف آ، فیلیپاتوس جی. محققین FIDELIO-DKD: اثر فیفینرنون بر پیامدهای بیماری مزمن کلیوی در دیابت نوع 2. N Engl J Med 383: 2219–2229، 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2025845

خدمات پشتیبانی:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop