بیومارکرهای بالقوه اشک برای تشخیص بیماری پارکینسون - یک مطالعه آزمایشیⅡ

3. نتایج

3.1. بیماران و پارامترهای بالینی

بین مارس 2019 و اکتبر 2019، 24 بیمار مبتلا به iPD، سه ناقل علامت دار جهش E46K-SNCA، و 27 فرد CT در این مطالعه آزمایشی وارد شدند که مشخصات کلی آنها در جدول 1 ارائه شده است. میانگین مدت بیماری بیماران PD 9.36 سال، و دارای ناتوانی حرکتی خفیف دوطرفه (امتیاز UPDRS) و نمرات Hoehn و Yahr بودند که نشان دهنده اختلال حرکتی خفیف تا متوسط ​​بود. ویژگی بیماران IPD این بود که 40 درصد از آنها بلفاریت خفیف تا متوسط ​​داشتند.

3.2. داده‌های MS/MS nLC با مطالعات پروتئومیک قبلی روی اشک‌ها، مجموعاً 560 پروتئین اشک در نمونه‌های مورد تجزیه و تحلیل در اینجا شناسایی شد و چندین تغییر پروتئوم اشک خاص گروهی در بیماران PD نسبت به CT مشهود بود. پروتئین‌هایی با فراوانی متفاوت با مطالعات پروتئومی قبلی در مورد اشک، و چندین تغییر پروتئوم اشک خاص گروهی در بیماران PD نسبت به CTها مشهود بود. پروتئین‌هایی با فراوانی‌های مختلف در هر دو گروه شناسایی شد، اگرچه بسیاری از پروتئین‌های تنظیم‌نشده در پروتئوم اشک بیماران مبتلا به PD بیش از حد بیان شدند. تجزیه و تحلیل شبکه STRING PPI برای ارزیابی برهمکنش‌های بین پروتئین‌هایی که در بیماران مبتلا به PD و CTها تفاوت معنی‌داری داشتند، انجام شد (شکل 1). پروتئین‌هایی که در بیماران مبتلا به PD بیش از حد بیان می‌شدند در برهمکنش‌های قابل‌توجهی بیشتر از آنچه انتظار می‌رفت دخیل بودند، که نشان می‌دهد افزایش در آن پروتئین‌ها ارتباط بیولوژیکی دارند (شکل 1A). با این حال، روابط ضعیف تری بین پروتئین هایی که تنظیم شده بودند مشاهده شد که نشان دهنده یک خوشه متمایز است (شکل 1B). بسیاری از پروتئین های متفاوت بیان شده را می توان در بخش های خارج سلولی یا درون سلولی قرار داد.

برای درک بهتر نقش بالقوه پروتئین‌های بیان‌شده متفاوت در زمینه بیولوژیکی، تحلیل‌های حاشیه‌نویسی عملکردی با اصطلاحات هستی‌شناسی ژن (GO) مختلف انجام شد. در نتیجه، پروتئین های تنظیم نشده در فرآیندهای بیولوژیکی مختلف دخیل بودند (شکل 2): پاسخ ایمنی (لیپوکالین 2-LCN2، سرپین B3-SPB3، پپتید ترشح شده از سلول دندریتیک فولیکولی-FDSCP، کادرین-MFGM و نوتروفیل ژلاتیناز- لیپوکالین مرتبط - NGAL؛ آپوپتوز (الفاکتومدین-4-OLFM4، کاسپاز{8}}-CASPE و گاما گلوتامیل سیکلو ترانسفراز-GGCT)؛ التهاب (Calprotectin-S100A8، S100A9)؛ تخریب کلاژن (میلوبلاستیک-PRTN3 و متالوپروتئیناز 9-MMP9)؛ سنتز پروتئین (ریبونوکلئوپروتئین هسته ای ناهمگن A3-ROA3)؛ تمایز کراتینوسیت (پروتئین شبه کالمودولین 5-CALML5)؛ انتقال چربی (آپولیپوپروتئین D-APOD، آپولیپوپروتئین A2-APOA2 و پروتئین مرتبط با لیپوپروتئین با چگالی کم 2-LRP2). و دفاع (میلوپراکسیداز-MPO، دفنسین آلفا 3-DEFA 3، گلوتاتیون پراکسیداز 3-GPX3، کیتیناز{34}شبیه پروتئین 2-CH3L2 و لیزوزیم C-LYSC).

اگر بیماران PD همه با هم، و به طور جداگانه به عنوان بیماران iPD و بیماران دارای جهش E46K-SNCA در نظر گرفته شوند، پروتئین های اشک تنظیم شده در هر سه گروه مشهود بود که بیان آنها در هر یک متفاوت بود (شکل 3). لازم به ذکر است که تنها سه بیمار حامل جهش E46K-SNCA مورد مطالعه قرار گرفتند و پراکندگی داده ها از آن زمان بیشتر بود. همان پروتئین ها در اشک بیماران مبتلا به جهش E46K-SNCA بیشتر از اشک بیماران مبتلا به iPD بیان شد. همه این مقایسه‌ها بر روی مقادیر نسبت به نمونه‌های پارگی CT انجام شد.

جدول 2 پروتئین هایی را نشان می دهد که در گروه IPD مبتلا به بلفاریت در مقایسه با بیماران IPD بدون بلفاریت، تنظیم مثبت (برابر 1.5) و کاهش (برابر < 0.5) کاهش یافتند. بیماران مبتلا به جهش E46K-SNCA دچار بلفاریت نشدند.

در میان پروتئین های اشکی که در بیماران مبتلا به PD تنظیم نشده بودند، گروهی متشکل از شش پروتئین برجسته بودند که پنج مورد از آنها در گروه PD نسبت به CT ها بیش از حد بیان شده بودند (پرلامین A/C-LMNA، کاتپسین D-CATD، اسید سرامیداز-ASAH1، آندوپلاسمی انتقالی شبکه ATPase-TERA و سیتوپلاسمی dynein 1-DYHC1)، در حالی که یکی از آنها کاهش یافت (تری پپتیدیل-پپتیداز 1-TPP1: جدول 3). این پروتئین‌ها با فرآیندهای نورودژنراتیو، عمدتاً تغییرات در اتوفاژی لیزوزومی، آپوپتوز، انتقال آکسونی رتروگراد و فرآیندهای دمیلینه‌کننده مرتبط بودند. توجه به رابطه این پروتئین ها با تغییرات در عملکرد لیزوزومی جالب بود. از شش پروتئین، سه پروتئین توانایی خوبی برای طبقه‌بندی صحیح بیماران PD و CTs ارائه کردند، همانطور که توسط مقادیر AUC منحنی‌های ROC منعکس می‌شود، و آنها به تغییرات در عملکرد لیزوزومی مرتبط بودند: CATD، ASAH1 و DYHC1.

تجزیه و تحلیل رگرسیون لجستیک تک متغیره چهار متغیر را با اهمیت آماری در=0.05 شناسایی کرد: سن بیماران و تغییر برابری در پروتئین‌های CATD، ASAH1 و DYHC1 (جدول 4).

علاوه بر این، پروتئین‌های LMNA و DYHC1 در=0.1 دارای اهمیت آماری بودند. یک مدل رگرسیون لجستیک چند متغیره با در نظر گرفتن سن و پروتئین با هر سطح معنی‌داری ایجاد شد. در حالی که مدل کلی فقط در مورد پروتئین CATD اهمیت داشت (جدول 5)، مدل احتمالاً تحت تأثیر تعداد کم نمونه‌های موجود قرار گرفته است و افزایش تعداد نمونه‌های مورد مطالعه ممکن است متغیرهای مهم دیگری را شناسایی کند.

4. بحث

مطالعه حاضر برای آنالیز پروتئین‌ها با کروماتوگرافی نانو مایع - طیف‌سنجی جرمی (nLC-MS/MS) و انتخاب آن‌هایی که مربوط به بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی هستند که قدرت تمایز بالاتری بین گروه‌های PD و TC مورد مطالعه داشتند، انجام شد. چندین جستجو برای نشانگرهای زیستی کاندید در اشک بیماران PD در سال‌های اخیر انجام شده است. با این حال، نتیجه این بود که مطالعات اعتبار سنجی بیشتری برای یافتن بهترین نشانگر تشخیصی یا پیش آگهی برای این آسیب شناسی مورد نیاز است. تشخیص PD در حال حاضر بر اساس وجود علائم حرکتی و غیرحرکتی، از جمله اختلالات خواب یا کمبود بویایی است. علائم حرکتی عمدتاً زمانی ظاهر می شوند که از دست دادن نورون های دوپامینرژیک به حدود 50 تا 60 درصد برسد.

برای بیماری پارکینسون برای افزایش طول عمر کلیک کنید

بنابراین، دستیابی به تشخیص زودهنگام راه را برای اصلاح سیر بیماری باز می کند و امیدواریم ناتوانی شدید ناشی از این آسیب شناسی را به تاخیر بیندازد. این موضوع به یک جنبه کلیدی در تحقیقات PD تبدیل شده است، اگرچه فقدان نشانگرهای زیستی معتبر مانع بزرگی است که از شناسایی بیماران در مراحل پیش بالینی یا پیش‌درومال و همچنین نظارت بر تکامل بیماری و اثرات درمان‌ها جلوگیری می‌کند.

به همین دلیل، مطالعه حاضر به دنبال یک نشانگر زیستی قابل اعتماد برای PD در یک مایع غیرتهاجمی مانند اشک است. چشم دارای عناصر عصبی و عروقی بسیاری است که در مغز نیز یافت می‌شوند، که آن را برای کشف نشانگرهای زیستی جدید که می‌توانند برای تشخیص PD یا سایر بیماری‌های نورودژنراتیو و همچنین در کشف اهداف درمانی جدید مورد استفاده قرار گیرند، ایده‌آل است. در اینجا، اشک از بیماران PD و CT از طریق مویرگ های شیشه ای بدون بیهوشی قبلی و بدون لمس سطح چشم به دست آمد. مطالعات آزمایشی قبلی روی اشک‌های بیمار با گروهی از اشک‌های بیمار انجام شده است [19]، و تجزیه و تحلیل ما اولین تجزیه و تحلیل پارگی فردی است که امکان شناسایی نشانگرهای فردی خاص را فراهم می‌کند. با استفاده از مویرگ ها برای به دست آوردن نمونه های اشک، از لمس اپیتلیوم ملتحمه اجتناب می کنیم، بنابراین پروتئین های موجود در اشک را از پروتئین های ملتحمه متمایز می کنیم، همانطور که با استفاده از نوارهای Schirmer اتفاق می افتد. در مطالعه ما، پروتئین‌های غیرقابل‌توجهی را در بیماران مبتلا به PD پیدا کردیم.

این پروتئین ها عمدتاً در فرآیندهای التهابی و نورودژنراتیو، آپوپتوز و پاسخ های ایمنی نقش دارند. التهاب در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، از جمله PD، همه‌جا وجود دارد، و مطالعات اخیر نشان داده‌اند که اپی‌توپ‌های سلول T مشتق از syn-مشتق‌شده ترجیحاً در بیماران مبتلا به PD، و همچنین سلول‌های T در مناطق هدف PD، شناسایی می‌شوند، که احتمالاً نشان دهنده یک جزء خودایمنی از PD است [20] ]. تصور می‌شد که نورون‌ها از حمله خود ایمنی محافظت می‌شوند، اما نورون‌های دوپامینرژیک آسیب‌پذیر هستند، زیرا پروتئین‌هایی در سطح سلولی خود دارند که به سیستم ایمنی کمک می‌کند تا مواد خارجی را تشخیص دهد [21]. سلول های T به طور بالقوه می توانند نورون های آسیب دیده از بیماری را با مواد خارجی اشتباه بگیرند و در نتیجه، Sulzer و همکارانش. مدلی را پیشنهاد کرد که در آن سلول‌های T-syn خاص باعث مرگ نورون‌ها در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مرتبط با تا زدن نادرست خاص این پروتئین می‌شوند. در مطالعه ما، گروه‌هایی از پروتئین‌های تنظیم‌نشده مرتبط با پاسخ ایمنی، مانند LCN2، SPB3، و FDSCP، در نمونه‌های اشک مشاهده شدند. با این حال، ایمونوگلوبولین های خاص درگیر در پاسخ ایمنی، مانند IgA2، تفاوت آماری معنی داری بین گروه PD و گروه CT نشان ندادند.

مطالعات بیشتری مورد نیاز است تا مشخص شود آیا این رابطه بین پاسخ ایمنی و پروتئین های موجود در اشک مستقیماً با PD مرتبط است یا خیر. التهاب عصبی را می توان به عنوان یک رویداد التهابی غیر اختصاصی در مغز تعریف کرد و کل CNS دارای یک جزء التهابی عصبی است که در بیماری هایی مانند مولتیپل اسکلروزیس (MS)، آنوریسم مغزی و حوادث عروقی مغز، صرع، AD و PD مشهود است. که در آن فعالیت آنزیم های تجزیه کننده ماتریکس خارج سلولی (ECM) یا متالوپروتئازها (MMPs) دخیل است. MMP ها در بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک در مغز و خون شرکت می کنند. سد خونی مغزی (BBB) ​​توسط مویرگ‌های اندوتلیال که جریان خون را به مغز جدا می‌کنند تشکیل می‌شود و عملکرد آن در سه ساختار است که برای یکپارچگی آن حیاتی هستند: سلول‌های اندوتلیال مویرگ‌های مغز، اتصالات محکم (TJs) ) بین این سلول ها و غشای پایه. اندوتلیوم سدی در برابر ترکیبات آبدوست کوچک است زیرا TJ ها شکاف های بین سلول های اندوتلیال مجاور را می بندند و مانع عبور کنترل نشده املاح بین این سلول ها می شوند و اندوتلیوم مغز را به یک سد نسبتاً نفوذ ناپذیر تبدیل می کنند [22،23].

با این حال، غشای پایه این سلول های اندوتلیال را به پری سیت ها و آستروسیت ها متصل می کند تا واحد عصبی عروقی را تشکیل دهد که ارتباط بین سلول ها را تسهیل می کند. این غشاء برای عملکرد مناسب BBB و به همین ترتیب برای هموستاز مغز و سلامت عمومی آن ضروری است. پیشنهاد شده است که MMP ها به طور خاص TJ ها را مختل می کنند و غشای پایه اندوتلیوم را هضم می کنند و در نتیجه به بیماری های مغزی خاصی کمک می کنند [24]. در حالی که از نظر فنی نشان دادن فعالیت MMP در داخل بدن دشوار است، فعالیت MMP قوی تر با نفوذپذیری بیشتر BBB به دنبال یک حادثه عروق مغزی و در طی جریان خون مجدد در داخل بدن همراه بود [25]. افزایش در mRNA و فعالیت MMP-2 و MMP-9 پس از برقراری مجدد جریان خون در موش‌های پرفشاری خون با انسداد شریان مغزی داخلی (MCAO) توصیف شده است [26]. علاوه بر این، نشت BBB نیز در قشر پیریفورم این موش‌ها، همراه با اختلال در TJها تشخیص داده شد، که نشان می‌دهد این MMPها یکپارچگی BBB را با تخریب پروتئین‌های TJ تغییر می‌دهند [26]. به این ترتیب، و با وجود چالش های فنی، شواهدی وجود دارد که MMP ها پروتئین های TJ و ECM را در داخل بدن هضم می کنند.

بیان و فعالیت MMP-1، -2 و -9 در بافت مغز پس از مرگ بیماران مبتلا به PD تعیین شده است، و در حالی که هیچ تغییری در MMP-1 و MMP مشاهده نشد. -9 نسبت به گروه کنترل همسان با سن، کاهش 50 درصدی در فعالیت MMP{7}} در SN بیماران PD مشهود بود [27]. پیشنهاد شد که فعالیت ضعیف‌تر MMP 2 می‌تواند به نورون‌های دوپامینرژیک و نوریت‌های آنها در SN کمک کند [27]. علاوه بر این، MMP{11}} نیز در مورد PD مورد مطالعه قرار گرفته است، که به طور بالقوه می تواند در برش -syn نقش داشته باشد. MMP{13}} خالص -syn را در شرایط آزمایشگاهی و تجمع -syn تقویت‌شده را در حضور تجمعات MMP{16}} می‌شکافد که به‌ویژه به سلول‌های دوپامینرژیک در PD آسیب می‌زند. به طور قابل توجهی، MMP-1، -2، و -9، و MT{20}}MMP نیز خالص -syn را جدا می‌کنند، البته کارایی کمتری نسبت به MMP-3 [28]. به نظر می رسد MMP{24}} در تخریب عصبی دوپامینرژیک، التهاب عصبی، و یکپارچگی BBB در PD نقش دارد. با این حال، مطالعات بیشتری برای روشن شدن نقش همه این MMP ها در PD و اینکه آیا مهار خاص آنها می تواند یک استراتژی درمانی معتبر را نشان دهد، مورد نیاز خواهد بود. در اینجا، سطوح MMP{25}} در پارگی بیماران مبتلا به PD، هم در بیماران مبتلا به iPD (2.{27}} برابر) و هم آنهایی که حامل جهش E46K-SNCA ({30} برابر) هستند، بالاتر بود.

بیماران PD اخیر به بلفاریت مبتلا نشدند، بنابراین نشان می‌دهد که افزایش غلظت MMP{0}} به اندازه پاتولوژی PD با بلفاریت مرتبط نیست. با این حال، با تجزیه و تحلیل گروه‌های iPD به طور جداگانه، مشاهده می‌کنیم که در بیماران IPD مبتلا به بلفاریت، MMP{1} قوی‌تر بیان می‌شود، که 3.08 برابر در بیماران IPD بدون بلفاریت است. ما قبلاً نقش این MMP را در پارگی در بیماران مبتلا به آسیب شناسی سطح چشم مطالعه کردیم [29،30]. با این حال، مطالعات بیشتری برای تعیین اینکه آیا افزایش MMP{6}} مستقیماً با PD یا آسیب شناسی سطح چشمی مرتبط است که می تواند تجزیه و تحلیل اشک را تغییر دهد، ضروری است.

شواهدی در مورد نقش مهم متابولیسم انرژی در بیماری های عصبی، از جمله PD جمع آوری می شود. فراکسیون های چربی غیرطبیعی و پراکسیداسیون لیپیدی در بیماران مبتلا به PD ارزیابی شده است [31]، و در نتیجه، فراکسیون های لیپیدی به عنوان نشانگرهای زیستی حفاظتی احتمالی PD پیشنهاد شدند. مطالعات اپیدمیولوژیک اخیر روی یک گروه آینده‌نگر یا با طرح‌های مورد-شاهدی تلاش کردند تا ارتباط بین بخش‌های لیپیدی و خطر ابتلا به PD را ارزیابی کنند [32-35]. برخی از این مطالعات حجم نمونه کوچکی داشتند، در حالی که برخی دیگر فقط بخش‌های لیپیدی خاص، عمدتاً کلسترول را بررسی کردند یا برای تعداد محدودی از عوامل مخدوش‌کننده بالقوه کنترل شدند. اگرچه ارتباط ثابتی بین سطوح بالاتر کلسترول و خطر کمتر PD دیده شده است، علت زمینه ای ناشناخته است، و اینکه آیا نتایج مشابهی برای سایر فراکسیون های چربی دیده می شود باید ارزیابی شود. در نمونه های اشک مورد آزمایش در اینجا، به نظر می رسد اعضای خانواده آپولیپوپروتئین ها (APO) تنظیم شده اند، خانواده ای از پروتئین ها که در بسیاری از اختلالات عصبی دخیل هستند. پروتئین APOE در چندین اختلال مغزی، از جمله AD، MS، ضایعات مغزی تروماتیک، و بیماری کروتسفلد-جاکوب [36-38] شرکت می‌کند و این احتمال را افزایش می‌دهد که ApoE نیز ممکن است نقش مهمی در ایجاد PD داشته باشد. علاوه بر این، سطوح کلسترول بالاتری در مغز یک مدل موش تراریخته PD شناسایی شد و از آنجایی که APOها در حفظ هموستاز کلسترول نقش دارند، ممکن است یک ارتباط احتمالی بین APOs و PD وجود داشته باشد [39].

با این حال، مطالعات کمی بر روی نقش APOs در PD متمرکز شده است. در CNS، APO ها توسط سلول های گلیال تولید می شوند و توسط نورون ها جذب می شوند تا در رشد آکسون و برای فعالیت سیناپسی مورد استفاده قرار گیرند. علاوه بر این تصور می‌شود که ApoE نقش محافظتی عصبی دارد و از آپوپتوز نورون‌ها و سلول‌های گانگلیونی شبکیه (RGCs) جلوگیری می‌کند [40]. بیان APO در مغز انسان تحت تاثیر نوع APO و سن فرد است. از بین APO های مختلف، ApoE، ApoD و ApoJ به شدت در مغز بیان می شوند. با این حال، سطح بیان آنها می تواند در مراحل مختلف زندگی تغییر کند و به عنوان مثال، ApoE در مغز نوزادان 50 درصد بیشتر از مغز بزرگسالان است، در حالی که تقریبا 10 برابر بیشتر ApoD و ApoJ در مغز بزرگسالان وجود دارد. در جنین ApoD عمدتاً در مغز، اعصاب محیطی، جفت، ریه، تخمدان و طحال بیان می شود [41]. در نمونه های اشک ما، به نظر می رسد ApoD در بیماران مبتلا به PD بیش از حد بیان می شود. سلول های گلیال نزدیک به SN بیماران PD، ApoD بیشتری دارند، که تصور می شود مربوط به استرس اکسیداتیو باشد، زیرا ApoD از سلول ها در برابر استرس اکسیداتیو محافظت می کند و بیان افزایش یافته آن از پراکسیداسیون لیپیدی جلوگیری می کند [42].

در واقع، به نظر می رسد که بیان ApoD در ساقه مغز از تخریب عصبی محافظت می کند، و در مغزهای آسیب دیده، نورون ها ApoD را بیان نمی کنند [41]. بنابراین، ApoD موجود در اشک، مطالعات بیشتری را در بیماران مبتلا به PD و مبتلایان به سایر بیماری‌های نورودژنراتیو برای ارزیابی اینکه آیا اثر محافظتی عصبی واقعی در چنین بیمارانی دارد، ضروری است. در میان سایر پروتئین‌هایی که در مطالعه حاضر مشخص شد که تنظیم‌شده نیستند، یک گروه کوچک به دلیل درگیری آنها در فرآیندهای تخریب‌کننده عصبی، به‌ویژه در اتوفاژی لیزوزومی یا انتقال عصبی انتخاب شد. مسیر یوبیکوئیتین-پروتئازوم (UPP) برای ایفای نقش کلیدی در تخریب -syn [43] پیشنهاد شده است. با این حال، شواهد فزاینده ای وجود دارد مبنی بر اینکه لیزوزوم ممکن است باعث تخریب -syn نیز شود [44،45]. صرف نظر از مسیر اتوفاژی دقیقی که -syn از طریق آن وارد لیزوزوم می شود، فرض بر این است که در شرایط عادی به سرعت توسط "سینوکلیناز" تجزیه می شود. در نورون‌های دوپامینرژیک، یک تعادل دینامیکی بین اشکال مختلف ساختاری و حالت‌های الیگومری پروتئین -syn وجود دارد که توسط عواملی تعدیل می‌شود که می‌توانند تجمع و تشکیل فیبریل‌ها را تسریع یا مهار کنند [46]. شناسایی و خصوصیات گونه های سمی -syn هنوز ناقص است و بسیاری از مطالعات بر روی حالت های مختلف تجمع پروتئین متمرکز شده اند.

این مطالعات تلاش کردند تا مشخص کنند آیا گونه‌های سمی با پروتئین‌های فیبریلاری نامحلول که عمدتاً در LBs یافت می‌شوند یا برعکس، با الیگومرها یا پروتوفیبریل‌های پروتئینی پیش فیبریل مطابقت دارند یا خیر. شواهد فزاینده‌ای در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی وجود دارد که گونه‌های الیگومری مرتبط‌ترین ایزوفرم‌ها از نظر پاتولوژیک هستند [47،48]، و حتی پیشنهاد شده است که LBs می‌تواند محافظ باشد و شکلی از آزاردهنده را نشان می‌دهد. در شرایط فیزیولوژیکی، -syn در سیناپس‌ها فعال است و در فرآیندهایی مانند تشکیل، قاچاق و جفت شدن وزیکول‌های سیناپسی (SVs) نقش دارد. همچنین با بازیافت SV ها و ذخیره دوپامین مرتبط است.

فسفوریلاسیون و دفسفوریلاسیون -syn باعث فعال شدن و غیرفعال شدن این پروتئین می شود، که همچنین توسط اتوفاژی لیزوزومی و تخریب پروتئازوم ناشی از یوبیکوئیتینیلاسیون کنترل می شود [49]. در شرایط پاتولوژیک ناشی از محرک‌های مختلف، -syn دچار چین خوردگی، جهش یا فسفوریلاسیون نادرست می‌شود که منجر به تجمع آن می‌شود، بر تشکیل و جفت شدن وزیکول‌های لیزوزومی بدون ایجاد اتوفاژی لیزوزومی تأثیر می‌گذارد و منجر به رسوب آن در نورون‌های دوپامینرژیک، تشکیل LB می‌شود. و آپوپتوز [49]. نتایج ارائه شده در اینجا نشان می‌دهد که در میان پروتئین‌های تنظیم‌شده در مایع اشکی بیماران PD، هم بیماران مبتلا به iPD و هم ناقلان جهش E46K-SNCA، دو پروتئین مربوط به اتوفاژی لیزوزومی وجود دارد: CATD و ASAH1. CATD یک آسپارتیل پروتئاز لیزوزومی مهم است و به طور جالبی کمبود CATD و غیرفعال شدن آنزیمی آن در انسان منجر به شروع زودهنگام تخریب پیشرونده و در نهایت کشنده عصبی می شود که به عنوان یکی از چندین سندرم لیپوفوسسینوز سروئید عصبی (NCL) طبقه بندی می شود [50،51]. ]. در شرایط آزمایشگاهی، CATD پروتئولیز جزئی نوترکیب -syn [52] را تولید می‌کند، و توانایی CATD برای تنظیم -syn در سلول‌های دوپامینرژیک نوع وحشی و جهش یافته در فرهنگ ارزیابی شده است.

علاوه بر این، مغز چندین پستاندار دارای کمبود CATD با NCL برای ارزیابی پردازش -syn درون زا مورد مطالعه قرار گرفت، و در نتیجه، نتیجه‌گیری شد که فعالیت آنزیمی CATD نقش مهمی در متابولیسم -syn ایفا می‌کند. پروتئین ASAH1 یک آنزیم لیزوزومی است که سرامید لیزوزومی را به اسفنگوزین تبدیل می کند. مهار ASAH1 سطح سرامید را افزایش می‌دهد، همچنین میزان اکسیده شده و پروتئین ubiquitinylated در نورون‌های دوپامینرژیک مشتق شده از بیماران PD را کاهش می‌دهد. کاهش سطح سرامید به دلیل افزایش فعالیت ASAH1 ممکن است به تجمع -syn داخل سلولی کمک کند زیرا اتوفاژی لیزوزومی را تغییر می‌دهد و شاید آزادسازی -syn را در فضای خارج سلولی مهار کند.

DYHC1 و LMNA دو پروتئین مرتبط دیگر هستند که در اشک بیماران مبتلا به PD تنظیم نشده اند. DYHC1 پروتئینی است که در حرکت اندامک ها در داخل سلول و انتقال رتروگراد در آکسون ها نقش دارد. در میان سایر بیماری های نورودژنراتیو، در AD و PD نقش دارد. تغییرات DYHC1 باعث انتقال ضعیف به محل طبیعی سیناپسی و پاکسازی پروتئین ضعیف مانند کاتپسین پروتئاز لیزوزومی D [53] می شود. این توالی پیشنهادی از رویدادها یک مارپیچ اتوکاتالیستی ایجاد می‌کند که در آن فرآیندهایی که منجر به مهار حمل و نقل آکسونی و تولید فسفریله -syn می‌شوند، متقابلاً تحریک‌کننده می‌شوند و توضیحی منطقی برای از دست دادن سیناپسی اولیه در جسم مخطط بیماران PD ارائه می‌دهند. در نهایت، بیان بیش از حد پروتئین LMNA در پارگی PD در دمیلینه شدن نقش دارد، با این حال تا به امروز این موضوع با PD مرتبط نبوده است [54].

با این حال، این مسیری است که شایسته است در مطالعات آینده مورد توجه قرار گیرد. این مطالعه دارای محدودیت هایی از جمله تعداد کم بیماران است، بنابراین باید به عنوان یک مطالعه مقدماتی در نظر گرفته شود و در تفسیر نتایج باید به این موضوع توجه شود. علاوه بر این، لازم است پروتئین های کاندید، نه تنها در یک گروه بزرگتر، بلکه برای بررسی اینکه آیا آنها در سایر مایعات بدن (به عنوان مثال، خون یا مایع مغزی نخاعی) ظاهر می شوند یا نه، تأیید شوند. همچنین مهم است که در نظر داشته باشید که مکانیسم‌های احتمالی پیشنهادی در این مقاله تنها فرضیه‌هایی هستند که باید در مطالعات بعدی تأیید شوند. علاوه بر این، لازم به ذکر است که از آنجایی که جستجوهای پایگاه داده توالی های پروتئینی متعارف را در نظر گرفتند، هیچ اطلاعاتی در مورد پروتئوفرم ها به دست نیامد. اگرچه این می تواند نشان دهنده یک محدودیت در ویژگی نتایج باشد، ما معتقدیم که اطلاعات به دست آمده در سطح توالی متعارف هنوز ارزش زیادی دارد و بینش های ارزشمندی را در مورد ویژگی های مولکولی بیماری ارائه می دهد.

با این حال، این احتمال که پروتئوفرم(های) خاصی ممکن است مسئول نتایج مشروح شده باشد باید در هنگام تفسیر داده ها در نظر گرفته شود.

5. نتیجه گیری ها

در این مطالعه آزمایشی، آنالیز پروتئومی نشان داد که پروتئین‌های خاصی در اشک بیماران مبتلا به PD، عمدتاً آن‌هایی که در عملکرد لیزوزومی دخیل هستند، تنظیم مثبت می‌شوند. اهمیت این مطالعه در شناسایی پروتئین‌های موجود در اشک درگیر در تخریب عصبی باید به عنوان ارتباط آن‌ها با بیماران PD با فنوتیپ بیماری تهاجمی برجسته شود. از آنجایی که این یک مطالعه مقدماتی بود، تنها تعداد محدودی از بیماران مورد مطالعه قرار گرفتند. محدودیت مطالعه تفاوت سنی بین گروه کنترل و گروه PD است. تجزیه و تحلیل با نمونه های اشک در افراد سالم بدون آسیب شناسی چشمی پیچیده است، زیرا در یک سن خاص، یافتن داوطلبان بدون تغییر در لایه اشکی دشوار است. کارآزمایی‌های آینده با گروه‌های بیماران بزرگ‌تر به ما امکان می‌دهد نشانگرهای زیستی خاصی را برای PD شناسایی کنیم که به طور ایده‌آل به پیش‌بینی شروع این بیماری کمک می‌کند.

با این وجود، ما در اینجا شواهدی ارائه می دهیم که پروتئوم تک تک بیماران را می توان تنها با استفاده از مقدار محدودی اشک تجزیه و تحلیل کرد. با آموزش خوب، بهترین راه برای استخراج اشک برای مطالعات پروتئومی، استفاده از مویرگ شیشه ای است، در نتیجه از آلودگی سلولی که ممکن است هنگام استفاده از نوارهای Schirmer رخ دهد، جلوگیری شود. در مطالعات آتی، ما امیدواریم که نتایج ارائه شده در اینجا را تایید کنیم و اندوفنوتیپ های PD را از طریق پروفایل پروتئومی اشک شناسایی کنیم، که می تواند برای دستیابی به تشخیص زودهنگام PD مفید باشد.

منابع

1 جورج، جی ام سینوکلئین ها. ژنوم بیول. 2001، 3، 1-6. [CrossRef]

2. عشق، S. بررسی نوروپاتولوژیک دمانس: راهنمای متخصصان مغز و اعصاب. جی. نورول. جراحی مغز و اعصاب. Psychiatry 2005, 76 (Suppl. 5), v8–v14. [CrossRef]

3. Spillantini، MG; اشمیت، ام ال. لی، VM-Y. Trojanowski، JQ; جیکز، آر. گودرت، ام. -سینوکلئین در اجسام لوی. طبیعت 1997، 388، 839-840. [CrossRef]

4. اتیک، ع. استوارت، تی. Zhang، J. Alpha-Synuclein به عنوان یک نشانگر زیستی برای بیماری پارکینسون. پاتول مغز. 2016، 26، 410-418. [CrossRef] [PubMed]

5. ساتاکه، دبلیو. ناکابایاشی، ی. میزوتا، آی. هیروتا، ی. ایتو، سی. کوبو، م. کاواگوچی، تی. سونودا، تی. واتانابه، م. تاکدا، ا. و همکاران مطالعه انجمن گسترده ژنوم، انواع رایج در چهار جایگاه را به عنوان عوامل خطر ژنتیکی برای بیماری پارکینسون شناسایی می کند. نات. ژنت 2009، 41، 1303-1307. [CrossRef] [PubMed]

6. پلیمروپولوس، MH; هیگینز، جی جی. گلبه، LI; جانسون، WG; ایده، SE; دی ایوریو، جی. سنگس، جی. استنروس، ES; Pho, LT; شافر، AA; و همکاران نقشه برداری از یک ژن برای بیماری پارکینسون به کروموزوم 4q21-q23. Science 1996, 274, 1197-1199. [CrossRef] [PubMed]

7. زرانز، ج. آلگره، ج. گومز استبان، جی سی. لزکانو، ای. راس، آر. آمپوئرو، آی. ویدال، ال. هونیکا، جی. رودریگز، او. آتارس، بی. و همکاران جهش جدید، E46K، سینوکلئین باعث زوال عقل پارکینسون و بدن لوی می شود. ان نورول. 2003، 55، 164-173. [CrossRef]

8. آرچیبالد، NK; کلارک، نماینده مجلس؛ Mosimann، UP; سوختگی، دی جی علائم بصری در بیماری پارکینسون و زوال عقل بیماری پارکینسون. حرکت بی نظمی 2011، 26، 2387-2395. [CrossRef] [PubMed]

9. صفرانو، ک. نواکا، بی. لوبی نسکی، دبلیو. هونکزارنکو، ک. Potemkowski، A. ویژگی های چشمی بیماری پارکینسون. علوم پزشکی نظارت کنید. 2014، 20، 2243-2249. [CrossRef] [PubMed]

10. چسنوکوا، NB; پاولنکو، TA; Ugrumov، MV اختلالات چشمی به عنوان تظاهرات بیماری پارکینسون. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Imeni SS Korsakova 2017، 117، 124–131. [CrossRef] [PubMed]

11. موروتا-گوینا، ا. دل پینو، آر. گالدوس، ام. آرانا، بی. Acera، M. کارمونا-آبلان، ام. فرناندز واله، تی. تیجرو، بی. لوکاس-جیمنز، او. اوجدا، ن. و همکاران ضخامت شبکیه خطر زوال شناختی در بیماری پارکینسون را پیش بینی می کند. ان نورول. 2020، 89، 165-176. [CrossRef]

12. ناکاهارا، ت. موری، ا. کوراچی، ی. ساکاموتو، ک. Ishii، K. تعاملات عصبی عروقی در شبکیه چشم: نقش های فیزیولوژیکی و پاتولوژیک. J. Pharmacol. علمی 2013، 123، 79-84.3. [CrossRef]

13. لوپاتینا، EV; Penniyaynen، VA; Tsyrline، VA تاثیر نوراپی نفرین و مسدودکننده های انتخابی گیرنده آدرنرژیک بر رشد ریزنمونه های بافت شبکیه. گاو نر انقضا Biol. پزشکی 2012، 153، 48-50. [CrossRef] [PubMed]

14. باود، سی. Zangwill، LM; Weinreb، RN; Girkin، CA; Fazio، MA; لیبمن، جی.ام. بلگیث، الف. تفاوت‌های نژادی در نرخ تغییر توموگرافی انسجام نوری دامنه طیفی - حداقل عرض لبه اندازه‌گیری شده و ضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه. صبح. J. Ophthalmol. 2018، 196، 154-164. [CrossRef] [PubMed] 15. Wisniewski، JR; زوگمن، ا. نگاراج، ن. Mann, M. روش آماده سازی نمونه جهانی برای آنالیز پروتئوم. نات. Methods 2009, 6, 359-362. [CrossRef]

16. مایر، ف. Geyer، PE; زمستان، SV; کاکس، جی. روش اکتساب Mann, M. BoxCar پروتئومیکس تک شات را در عمق 10،{3}} پروتئین در 100 دقیقه فعال می‌کند. نات. Methods 2018, 15, 440-448.3. [CrossRef] [PubMed]

17. تیانووا، اس. تمو، تی. سینیتسین، پی. کارلسون، ا. هاین، من؛ گایگر، تی. مان، ام. Cox, J. پلت فرم محاسباتی Perseus برای تجزیه و تحلیل جامع داده های (prote)omics. نات. Methods 2016, 13, 731-740. [CrossRef] [PubMed]

18. پرز-ریورول، ی. کورداس، آ. بای، جی. برنال-لینارس، ام. هواپاتیرانا، اس. کندو، دی جی؛ اینوگانتی، ا. گریس، جی. مایر، جی. آیزناخر، ام. و همکاران پایگاه داده PRIDE و ابزارها و منابع مرتبط در سال 2019: بهبود پشتیبانی از داده های کمی سازی. Nucleic Acids Res. 2019، 47، D442–D450. [CrossRef]

19. بورگر، م. فونکه، اس. لها، ا. روزر، A.-E.; Wuestemann، A.-K. ماس، اف. باهر، م. گروس، اف. Lingor, P. تجزیه و تحلیل پروتئومی مایع اشک آور الگوهای خاص بیماری را در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون نشان می دهد - یک مطالعه مقدماتی. پارک مرتبط. بی نظمی 2019، 63، 3–9. [CrossRef]

20. Arlehamn، CSL; گرتی، اف. سولزر، دی. Sette, A. نقش های سیستم ایمنی سازگار در بیماری های پارکینسون و آلزایمر. Curr. نظر. ایمونول. 2019، 59، 115-120. [CrossRef]

21. سولزر، دی. Surmeier، DJ آسیب پذیری عصبی، پاتوژنز، و بیماری پارکینسون. حرکت بی نظمی 2013، 28، 715-724. [CrossRef]

22. مارتین، TA; منسل، RE; جیانگ، WG اثر آنتاگونیستی NK4 بر HGF/SF باعث تغییرات در مقاومت ترانس اندوتلیال (TER) و نفوذپذیری پاراسلولی سلول‌های اندوتلیال عروقی انسان شد. جی. سلول. فیزیول. 2002، 192، 268-275. [CrossRef]

23. Zlokovic، BV سد خونی مغز در سلامت و اختلالات عصبی مزمن. نورون 2008، 57، 178-201. [CrossRef]

24. فنگ، اس. سن، جی. هوانگ، ی. شن، اچ. یائو، ال. وانگ، ی. Chen، Z. Matrix Metalloproteinase-2 و -9 ترشح شده توسط سلول های لوسمیک، نفوذپذیری سد خونی مغزی را با ایجاد اختلال در پروتئین های اتصال محکم افزایش می دهند. PLoS ONE 2011, 6, e20599. [CrossRef]

25. گو، ی. ژنگ، G.-Q. خو، ام. لی، ی. چن، ایکس. زو، دبلیو. تانگ، ی. چانگ، SK; لیو، کی جی؛ Shen, J. Caveolin{2}} فعالیت متالوپروتئینازهای ماتریکس با واسطه نیتریک اکسید و نفوذپذیری سد خونی مغزی را در ایسکمی کانونی مغزی و آسیب خونرسانی مجدد تنظیم می کند. جی. نوروشیم. 2011، 120، 147-156. [CrossRef] [PubMed]

26. یانگ، ی. استرادا، ای. تامپسون، جی اف. لیو، دبلیو. روزنبرگ، GA ماتریس متالوپروتئیناز، اختلال پروتئین های اتصال محکم در عروق مغزی توسط مهارکننده متالوپروتئیناز ماتریکس مصنوعی در ایسکمی کانونی در موش صحرایی معکوس می شود. جی. سرب. متاب جریان خون. 2007، 27، 697-709. [CrossRef] [PubMed]

27. لورنزل، س. آلبرز، دی اس؛ نار، س. چیریچینو، جی. بیل، M. بیان MMP-2، MMP-9، و MMP-1 و ضدتنظیم کننده های درون زا آنها TIMP-1 و TIMP-2 در بافت مغز پس از مرگ پارکینسون بیماری. انقضا نورول. 2002، 178، 13-20. [CrossRef] [PubMed]

28. کیم، ST; کیم، ای.-م. چوی، جی اچ. پسر، HJ; جی، آی جی; جو، تی. چانگ، اس جی. Hwang, O. Matrix metalloproteinase-3 به آسیب پذیری نورون های دوپامینرژیک سیاهرگ کمک می کند. نوروشیمی. بین المللی 2010، 56، 161-167. [CrossRef]

29. Acera، A. وسینو، ای. Duran, JA Tear MMP-9 سطوح به عنوان نشانگر التهاب سطح چشم در ملتحمه. تحقیق کنید. اپتالمول. Vis. علمی 2013، 54، 8285-8291. [CrossRef]

30. Recalde، JI; دوران، ج.ا. رودریگز-آگیررتکسه، آی. سوریا، جی. سانچز-تنا، MA; پریرو، ایکس. سوارز، تی. Acera، A. تغییرات در سطوح بیومارکر اشک در قوز قرنیه پس از اتصال عرضی کلاژن قرنیه. مول. Vis. 2019، 25، 12-21. [PubMed]

31. دکستر، DT; کارتر، سی جی; ولز، FR؛ جاوی آگید، ف. آغید، ی. لیز، ا. جنر، پی. Marsden، سی دی پراکسیداسیون لیپیدی پایه در ماده سیاه در بیماری پارکینسون افزایش یافته است. جی. نوروشیم. 1989، 52، 381-389. [CrossRef] [PubMed]

32. هوانگ، ایکس. ابوت، RD; پتروویچ، اچ. Mailman, RB; راس، GW کلسترول LDL پایین و افزایش خطر ابتلا به بیماری پارکینسون: نتایج آینده نگر از مطالعه پیری هونولولو-آسیا. حرکت بی نظمی 2008، 23، 1013-1018. [CrossRef] [PubMed]

33. هوانگ، ایکس. آلونسو، آ. گوا، ایکس. Umbach، DM; لیختنشتاین، ML؛ بالانتاین، سی ام. میلمن، آر. Mosley، TH; چن، اچ. استاتین ها، کلسترول پلاسما و خطر بیماری پارکینسون: یک مطالعه آینده نگر. حرکت بی نظمی 2015، 30، 552-559. [CrossRef]

34. Ma، VR; گورویچ، تی. گیلادی، ن. العاد، بی. تسامیر، ج. همو، بی. Peretz, C. کلسترول بالاتر سرم و کاهش خطر بیماری پارکینسون: یک مطالعه کوهورت بدون استاتین. حرکت بی نظمی 2018، 33، 1298-1305.

35. ژانگ، ال. وانگ، ایکس. وانگ، ام. استرلینگ، شمال غربی؛ دو، جی. لوئیس، MM; یائو، تی. Mailman, RB; لی، آر. Huang, X. سطح کلسترول در گردش ممکن است با عوامل مؤثر بر خطر پارکینسون مرتبط باشد. جلو. نورول. 2017, 8, 501. [CrossRef]

36. تمام، ی. تاسدمیر، ن. یلمان، م. Tamam, B. ارتباط ژنوتیپ های آپولیپوپروتئین E با پیش آگهی در مولتیپل اسکلروزیس. یورو Rev. Med. فارماکول. علمی 2011، 15، 1122-1130.

37. پونزفورد، ج. مک لارن، ای. شونبرگر، ام. بورک، آر. رودزکی، دی. اولور، جی. پونزفورد، ام. ارتباط بین آپولیپوپروتئین E و شدت آسیب تروماتیک مغزی و نتیجه عملکردی در یک نمونه توانبخشی. J. Neurotrauma 2011، 28، 1683-1692. [CrossRef]

38. عمویل، ص. گروه تحقیقاتی فرانسوی در مورد اپیدمیولوژی انسفالوپاتی های اسفنجی شکل انسانی. ویدال، او. لاپلانش، ج.-ال. Launay, J. آلل های آپولیپوپروتئین E به عنوان عوامل اصلی حساسیت برای بیماری کروتزفلد-جاکوب. Lancet 1994، 344، 1315-1318. [CrossRef]

39. کوب، AO; اوبهی، ک. پالسون، جی اف. کلی، جی. راکنشتاین، ای. مانته، م. آدام، ا. Masliah، E. Lovastatin تجمع و اکسیداسیون سینوکلئین را در مدل‌های موش تراریخته با سینوکلئینوپاتی بهبود می‌بخشد. انقضا نورول. 2010، 221، 267-274. [CrossRef]

40. هیاشی، ح. کامپنوت، RB; ونس، دی. ونس، لیپوپروتئین‌های حاوی آپولیپوپروتئین E از طریق یک مسیر سیگنالینگ شامل پروتئین مرتبط با گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم از نورون‌ها در برابر آپوپتوز محافظت می‌کنند-1. J. Neurosci. 2007، 27، 1933-1941. [CrossRef]

41. ناوارو، ا. مندز، ای. دیاز، سی. دل واله، ای. مارتینز-پینیلا، ای. اردونز، سی. تولیویا، جی. بیان مادام العمر آپولیپوپروتئین D در ساقه مغز انسان: ارتباط با کاهش تخریب عصبی مرتبط با سن. PLoS ONE 2013, 8, e77852. [CrossRef] [PubMed]

42. الیوت، دی. ویکرت، CS; گارنر، B. آپولیپوپروتئین ها در مغز: پیامدهایی برای اختلالات عصبی و روانی. کلین. لیپیدول. 2010، 5، 555-573. [CrossRef] [PubMed]

43. لروی، ای. آناستازوپولوس، دی. کونیتسیوتس، اس. لاودان، سی. پلیمروپولوس، حذف MH در ژن پارکین و ناهمگنی ژنتیکی در یک خانواده یونانی با شروع زودرس بیماری پارکینسون. هوم ژنت 1998، 103، 424-427. [CrossRef] [PubMed]

44. شین، ی. کلاکن، جی. پترسون، سی. هیمن، بی تی; McLean، PJ پایانه کربوکسیل کمکی Hsp70-پروتئین تعاملی (CHIP) تصمیمات تخریب آلفا سینوکلئین را بین مسیرهای پروتئازومی و لیزوزومی واسطه می‌کند. جی. بیول. شیمی. 2005، 280، 23727-23734. [CrossRef] [PubMed]

45. Webb, JL; راویکومار، بی. اتکینز، جی. Skepper، JN; Rubinsztein، DC Alpha-Synuclein هم توسط اتوفاژی و هم توسط پروتئازوم تجزیه می شود. جی. بیول. شیمی. 2003، 278، 25009–25013. [CrossRef]

46. ​​دهی، بی. بوردنکس، ام. گوری، پ. پرزدبورسکی، اس. ویلا، م. هونوت، اس. سینگلتون، ا. اولانو، CW; بازرگان، KM; بیزارد، ای. و همکاران هدف قرار دادن آلفا سینوکلئین برای درمان بیماری پارکینسون: ملاحظات مکانیکی و درمانی Lancet Neurol. 2015، 14، 855-866. [CrossRef] 47. Bengoa-Vergniory، N.; رابرتز، RF؛ وید-مارتینز، آر. Alegre-Abarrategui، J. الیگومرهای آلفا سینوکلئین: یک امید جدید. اکتا نوروپاتول. 2017، 134، 819-838. [CrossRef]

48. راکنشتاین، ای. نوبر، اس. Overk، CR; اوبهی، ک. مانته، م. پاتریک، سی. آدام، ا. ترژو مورالس، ام. گرز، جی. پیکوتی، پی. و همکاران تجمع آلفا سینوکلئین مستعد الیگومر، انحطاط سیناپسی و عصبی را در داخل بدن تشدید می کند. مغز 2014، 137، 1496-1513. [CrossRef]

49. داتا، آی. گاناپاتی، ک. رازدان، ر. Bhonde، R. مکان و تعداد آستروسیت‌ها بقای نورون دوپامینرژیک و عملکرد آن را تحت 6-استرس OHDA با واسطه انتشار متفاوت BDNF تعیین می‌کند. مول. نوروبیول. 2017، 55، 5505–5525. [CrossRef]

50. پارتانن، س. هاپانن، ا. کیلار، سی. پونتیکیس، سی. الکساندر، ن. اینکینن، تی. سافتگ، پ. Gillingwater، TH; کوپر، جی دی. Tyynela، J. تغییرات سیناپسی در سیستم تالاموکورتیکال موش‌های دارای کمبود کاتپسین D: مدلی از ceroid-lipofuscinosis عصبی مادرزادی انسان. J. نوروپاتول. انقضا نورول. 2008، 67، 16-29. [CrossRef]

51. سینتولا، ای. پارتانن، اس. استروم، پی. هاپانن، ا. هالتیا، م. مائلن، ج. Lehesjoki، AE; کمبود Tyynela، J. Cathepsin D زمینه ساز سروئید-lipofuscinosis نورونی انسان است. مغز 2006، 129، 1438-1445. [CrossRef] [PubMed]

52. کالن، وی. لیندفورز، ام. نگ، ج. Paetau، A.; سوینتون، ای. کولودزیج، پ. بوستون، اچ. سافتگ، پ. وولف، جی. فینی، مگابایت؛ و همکاران سطح بیان کاتپسین D بر پردازش آلفا سینوکلئین، تجمع و سمیت در داخل بدن تأثیر می گذارد. مول. Brain 2009, 2, 5. [CrossRef] [PubMed]

53. چو، ج. توماس، ال.ام. واتکینز، SC; فرانچی، ال. نونز، جی. نمک، سیتولیزین های وابسته به کلسترول RD، آزادسازی سریع IL-1بتای بالغ را از ماکروفاژهای موش به روشی وابسته به التهاب NLRP3 و کاتپسین B القا می کنند. J. Leukoc. Biol. 2009، 86، 1227-1238. [CrossRef]

54. Padiath, QS; لکودیستروفی اتوزومال غالب Fu، YH ناشی از تکرارهای لامین B1 یک مطالعه موردی بالینی و مولکولی از تغییر عملکرد هسته ای و بیماری. Methods Cell Biol. 2010، 98، 337-357.

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com