afزبان
صفحه اصلی / دانش / محتوای

دانش

ارزش پیش آگهی کبد کیناز B1 (LKB1) در میکرومحیط ایمنی تومور مرتبط با سرطان معده

Dec 14, 2023


خلاصه:

کبد کیناز B1 (LKB1) یک ژن سرکوب کننده تومور است که غیرفعال شدن آن در انواع مختلف تومور به طور مکرر رخ می دهد. با این حال، اینکه آیا LKB1 با ویژگی های بالینی سرطان معده (GC) و تنظیم ایمنی تومور مرتبط است، ناشناخته است. در این مطالعه، ما نشان دادیم که LKB1 در سرم افراد سالم بسیار بیان می شود.n = 176) در مقایسه با بیماران GC (n = 416) و همچنین با نتایج بالینی و نرخ بقای خوب در بیماران GC همراه است. علاوه بر این، ژن های مرتبط با نقاط بازرسی ایمنی و فعال سازی سلول های T، مانند PD−1، PD−نشان داده شد که L1، CD8A، CD8B، CD28 و GZMM در زیرگروه‌های GC با بیان LKB1 بالا بیان می‌شوند. در مقایسه با بافت‌های سرطانی تازه معده، LKB1 در سلول‌های T CD3+CD8+ و CD{8}}CD{{9}CD{10}} در سلول‌های غیر مجاور تازه به شدت بیان می‌شود. بافت های سرطانی سلول های CD{12}}CD{13}} یک IFN تولید کردند−ضد−پاسخ ایمنی سرطان علاوه بر این، نسبت سلول‌های CD{0}}CD8+ T که LKB را بیان می‌کنند، همبستگی مثبتی با IFN داشتند.−اصطلاح. علاوه بر این، بیماران GC با بیان LKB1 پایین، نرخ پاسخ عینی ضعیف و بقای بدون پیشرفت و بقای کلی در هنگام درمان با پمبرولیزوماب داشتند. در نتیجه، LKB1 ممکن است یک نقطه بازرسی ایمنی بالقوه در بیماران GC باشد.

Benefits of cistanche tubulosa-Antitumor

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد تومور

کلید واژه ها:

LKB1; سرطان معده؛ نتایج بالینی؛ ایست بازرسی ایمنی؛ سلول های CD{1}}CD8+ T

1. معرفی

در سرتاسر جهان، سرطان معده (GC) یک موضوع بهداشت عمومی است و پنجمین بدخیمی شایع است [1،2]. اگرچه رویکردهای درمانی رایج برای GC، مانند برداشتن معده، شیمی درمانی، پرتودرمانی و درمان های هدفمند، به طور گسترده در عمل بالینی استفاده می شوند [3]، 5−میزان بقای سالی GC پیشرفته <20٪ است. در نتیجه پیشرفت در درمان GC [4،5]، ایمونوتراپی یک رویکرد ابتکاری [6] در نظر گرفته می شود که درمان این بیماری را روشن کرده است [7]. در عصر ایمونوتراپی، مرگ برنامه ریزی شده سلولی 1 (PD−1) ٪2fPD−لیگاند 1 (PD−L1) نشانگر زیستی برای تشخیص سرطان و پیش‌بینی پاسخ به ایمونوتراپی است، اما به اندازه کافی حساس نیست. از این رو، شناسایی نشانگرهای زیستی پیش بینی کننده جدید در ایمونوتراپی برای GC مهم است.

کبد کیناز B1 (LKB1)، همچنین به عنوان STK11 شناخته می شود، یک سرین/ترئونین کیناز است که به طور گسترده در بافت های متعدد وجود دارد [8]. شواهد فزاینده ای نشان داده است که LKB1 یک سرکوب کننده کلیدی تومور در انواع مختلف سرطان، مانند سرطان پانکراس [9]، ملانوم [10،11] و غیره است.−سرطان ریه سلول کوچک [12،13] و سرطان دهانه رحم [14]. علاوه بر این، LKB1 در تنظیم عملکرد سلول های ایمنی نقش دارد [10]. کمبود LKB1 در سلول های T باعث ایجاد پولیپوز گوارشی می شود [15] و همچنین IL را درگیر می کند.−11−مسیر JAK/STAT3 منجر به تومورزایی دستگاه گوارش [16]. علاوه بر این، LKB1 با شرکت در فرآیندهایی مانند رشد سلولی، متابولیسم و ​​پلاریزاسیون، نقش حیاتی در عملکرد ماکروفاژها ایفا می کند [17]. مطالعات اخیر نشان داده اند که از دست دادن LKB1 ممکن است در تعدیل ریزمحیط ایمنی تومور نقش داشته باشد [18]. به طور خاص، کمبود LKB1 T را سرکوب می کند−فعالیت سلولی با ترویج تولید سیتوکین های پیش التهابی و جذب نوتروفیل در ریزمحیط تومور بیماران مبتلا به سرطان ریه [19]. تعداد محدودی از مطالعات ارتباط بین بیان LKB1، نتایج بالینی، بافت ایمنی، و پاسخ درمانی در GC را روشن کرده‌اند. در این مطالعه، ما ارتباط بین بیان LKB1 و نتایج بالینی در بیماران GC را نشان دادیم. علاوه بر این، ما نشان دادیم که بیان کم LKB1 یک ریزمحیط سرکوب کننده سیستم ایمنی را ترویج می کند و ممکن است منجر به پیش آگهی ضعیف در بین بیماران GC شود. علاوه بر این، بیماران GC با بیان بالای LKB1 مزایای بیشتری از درمان پمبرولیزوماب دریافت کردند. ارزش پیش آگهی و نقش بالقوه LKB1 در ایمونولوژی تومور در اینجا مورد بحث قرار گرفته است و ممکن است به درک مکانیسم احتمالی زیربنایی GC کمک کند.

Desert ginseng-Improve immunity (9)

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

2. مواد و روشها

2.1. بیماران و نمونه های خون

این مطالعه گذشته نگر توسط کمیته اخلاق محلی بیمارستان سرطان ژجیانگ (IRB-2021-154) تأیید شد. ما نمونه خون 176 بزرگسال سالم و 416 بیمار GC را بین ژانویه 2015 و اوت 2022 جمع آوری کردیم و 26 جفت بافت سرطانی تازه و بافت غیر سرطانی مجاور را از 26 بیمار GC جمع آوری کردیم. بیماران با سابقه تومورهای بدخیم دیگر از مطالعه خارج شدند.

2.2. بیان CEA، CA19-9، AFP، و LKB1

یک کیت تست ELISA تجاری (RX106671H؛ Ruixinbio، Quanzhou، Fujian، چین) برای ارزیابی سطح بیان LKB1 در نمونه‌های پلاسما طبق یک پروتکل استاندارد استفاده شد. به طور خلاصه، نمونه‌های پلاسما مربوطه (50 میکرولیتر) و پروتئین‌های مدل استاندارد (50 میکرولیتر) به صفحات 96 چاهی اضافه شدند. سپس، 100 میکرولیتر از یک آنتی بادی نشاندار HRP اضافه شد و صفحات 96 چاهی به مدت 1 ساعت در دمای 37 درجه سانتیگراد انکوبه شدند. سپس صفحات سه بار با بافر شستشو شسته شدند. مخلوط زیرلایه (100 میکرولیتر) اضافه شد و صفحات در یک میکروپلیت خوان در OD 450 آنالیز شدند. نورتابی شیمیایی برای تعیین CEA (CFDA 20163402679، محصولات تشخیصی بهداشت زیمنس، شانگهای، چین)، CA19-21730 (CFDA 20163402679) استفاده شد. محصولات تشخیصی مراقبت های بهداشتی زیمنس، شانگهای، چین)، و بیان AFP (CFDA 20173400053، محصولات تشخیصی مراقبت های بهداشتی زیمنس.، شانگهای، چین). نرم افزار SPSS 19.0 (IBM، Armonk، NY، USA) برای تعیین ناحیه زیر منحنی های مشخصه عملکرد گیرنده (ROC) CEA، CA19-9، AFP، و LKB1 استفاده شد. بر اساس مرحله پاتولوژیک TNM، مرحله FIGO و بیان HER2، 416 بیمار GC به زیر گروه‌های مختلف تقسیم شدند. برای تجزیه و تحلیل بیان LKB1 در زیر گروه های مختلف بیماران GC از آزمون t زوجی استفاده شد.

2.3. تجزیه و تحلیل بیان LKB1 در سلول های ایمنی و ارتباط با نقاط بازرسی ایمنی

تجزیه و تحلیل جامع در مورد چند-اومیکس ایمونوتراپی در پان-سرطان [CAMOIP] (http://www.camoip.net/) (در تاریخ 1 ژانویه 2{{1{17}}}}23 دسترسی پیدا کرد) ابزاری برای تجزیه و تحلیل داده‌های بیان و جهش از آنالیز ژنوم سرطان (TCGA) و پروژه‌های تحت درمان با مهارکننده ایست بازرسی ایمنی (ICI). یک خط لوله پردازش استاندارد برای تجزیه و تحلیل ایمنی زایی و غنی سازی مسیر در بیماران GC استفاده شد. CAMOIP همچنین برای تجزیه و تحلیل بیان سلول های ایمنی مختلف با توجه به بیان LKB1 در بیماران GC مورد استفاده قرار گرفت. پایگاه داده UCSC Xena (https://xena.ucsc.edu/public) (دسترسی در 1 ژانویه 2023) یک پلت فرم تجزیه و تحلیل داده های ژنومیک سرطان است که از تجسم و تجزیه و تحلیل داده های بافت شناسی از نمونه های سرطانی متعدد پشتیبانی می کند. پایگاه داده UCSC Xena LKB1، ژن های نقطه بازرسی ایمنی سلول T، فعال سازی سلول T و ارائه آنتی ژن بیان mRNA را ارائه می دهد. یک نقشه حرارتی پیچیده با استفاده از زبان R (4.2.1) ساخته شد. برای تجزیه و تحلیل بیان LKB1 بر اساس چارک از نرم افزار SPSS 19.0 (IBM, Armonk, NY, USA) استفاده شد. ما بیماران GC را با توجه به مقدار متوسط ​​بیان LKB1 به دو گروه با بیان بالا و پایین LKB1 تقسیم کردیم. آزمون t برای تجزیه و تحلیل ژن‌های ایمن سلول T، فعال‌سازی سلول T، و ارائه آنتی‌ژن بیان mRNA در بیماران GC در زیر گروه‌های بیماران GC با بیان بالا و پایین LKB1 مورد استفاده قرار گرفت. مقادیر p <0.001 از نظر آماری معنی دار در نظر گرفته شد.

effects of cistance-antitumor (2)

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد تومور

2.4. فلوسیتومتری

بافت‌های سرطانی تازه (n {0}}) و بافت‌های غیرسرطانی مجاور تازه (n=26) که در حین عمل به‌دست آمدند در مدت 30 دقیقه در محلول آسیاب بافت آسیاب شدند. محلول آسیاب و سلول های تک هسته ای خون محیطی (PBMCs) (1 × 106 سلول در میلی لیتر) در سالین بافر فسفات (PBS) (50 میکرولیتر، CR20012؛ ژجیانگ کرنری، ژجیانگ، چین) همراه با 0.5٪ آلبومین سرم گاوی (BSA) جمع آوری شدند. (Thermo Fisher، Waltham، MA، USA) و با آنتی بادی های مونوکلونال ضد انسانی به مدت 15 دقیقه انکوبه شد. همانطور که در جدول 1 و جدول تکمیلی S1 و شکل تکمیلی S1 نشان داده شده است، از آنتی بادی های مونوکلونال ضد انسانی استفاده شد: anti-LKB1 (PTG، ووهان، هوبی، چین). anti-CD68 (Biolegend, San Diego, CA, USA)؛ anti-CD209 (Biolegend, San Diego, CA, USA)؛ anti-CD28 (Biolegend, San Diego, CA, USA)؛ anti−CD45/CD56/CD19 (بکمن کولتر، سنت لوئیس، MO، ایالات متحده آمریکا)؛ anti-CD45/CD4/CD8/CD3 (Beckman Coulter, St. Louis, MO, USA)؛ anti-CD4، CD3 (بکمن کولتر، سنت لوئیس، MO، ایالات متحده آمریکا)؛ anti−CD45RO (بکمن کولتر، سنت لوئیس، MO، ایالات متحده آمریکا)؛ anti-CD8 (Beckman Coulter, St. Louis, MO, USA)؛ anti−CD38 (Beckman Coulter, St. Louis, MO, USA)؛ و anti-CD45RA (بکمن کولتر، سنت لوئیس، MO، ایالات متحده آمریکا). یک کیت تشخیص CD3/CD4/CD8/CD28/PD-1 از Raise Care (هانگژو، چین) خریداری شد. برای تجزیه و تحلیل نتایج از نرم افزار آنالیز CXP و فلوسیتومتر Beckman Coulter FC 500 استفاده شد [20،21]. یک کیت تشخیص سیتوکین (Seager، Dalian، چین) برای تشخیص سیتوکین در نمونه های پلاسما از بیماران GC طبق دستورالعمل سازنده استفاده شد.

جدول 1. مقایسه بین بیماران GC و افراد سالم با پارامترهای بالینی.

Table 1. Comparison between GC patients and healthy individuals with clinical parameters.


2.5. نسبت سلول های ایمنی در بافت تازه

از آزمون t برای تجزیه و تحلیل نسبت سلول های ایمنی در بافت های سرطانی تازه (n=26) و تازه مجاور غیر سرطانی (n=26) استفاده شد. تفاوت بین نسبت سلول‌های ایمنی LKB1+ و PD{4}}LKB1+ در بافت‌های تازه سرطانی و غیرسرطانی تازه مجاور با استفاده از آزمون t زوجی آنالیز شد. از نرم افزار SPSS 19.{9}} (IBM، Armonk، NY، USA) برای تعیین همبستگی بین نسبت سلول های ایمنی و سیتوکین ها در بافت های تازه سرطانی و تازه مجاور غیر سرطانی استفاده شد.

2.6. ایمونوهیستوشیمی بافتی (IHC)

Biobank بیمارستان سرطان ژجیانگ، بافت‌های سرطانی تازه (n=26) و بافت‌های غیرسرطانی مجاور تازه (n=26) مورد استفاده در این مطالعه را ارائه کرد. یک کیت IHC (Beijing Zhongshan Golden Bridge Biotechnology Co., Ltd., Beijing, China) برای انجام IHC مطابق با دستورالعمل های سازنده استفاده شد. به طور خلاصه، بخش‌های پارافین به‌طور متوالی پارافین‌زدایی، هیدراته و برای بازیابی آنتی‌ژن جوشانده شدند. آنتی بادی اولیه LKB1 (IPB0924 [نسبت رقت، 1:100]؛ Baijia، Taizhou، Jiangsu، چین) و آنتی بادی اینترفرون گاما (IFN−) (IPB0703 [نسبت رقت، 1:100]؛ Baijia، Taizhou، Jiangsu، چین) به مدت 2 ساعت در دمای اتاق انکوبه شدند. مقاطع سه بار با PBS شسته شدند. یک تقویت کننده پلیمری هیستوشیمیایی (400 میکرولیتر) به مدت 20 دقیقه به بخش های پارافین اضافه شد و سپس 3 بار شستشو با PBS انجام شد. سپس آنتی‌بادی‌های ثانویه به بخش‌های پارافین اضافه شدند و به مدت 20 دقیقه انکوبه شدند و سپس شستشو، رنگ‌آمیزی DAB، رنگ‌آمیزی متقابل و نصب انجام شد.

2.7. پاسخ درمانی بیماران GC به پمبرولیزوماب بر اساس بیان LKB1

پاسخ درمانی به پمبرولیزوماب و داده‌های بالینی بیماران GC تحت انسداد ایست بازرسی ایمنی (ICB) از گزارش قبلی به‌دست آمد [22]. برای تجزیه و تحلیل بیان LKB1 بر اساس چارک از نرم افزار SPSS 19.{2}} (IBM, Armonk, NY, USA) استفاده شد. ما بیماران GC را با توجه به مقدار متوسط ​​بیان LKB1 به دو گروه با بیان بالا و پایین LKB1 تقسیم کردیم. از زبان R (4.2.1) برای تعیین پاسخ درمانی پمبرولیزوماب در بیماران GC بر اساس بیان LKB1 استفاده شد. بیان PD-L1 توسط نرم افزار SPSS 19.{12}} (IBM, Armonk, NY, USA) بر اساس چارک تجزیه و تحلیل شد. بیماران GC با توجه به مقدار متوسط ​​به دو گروه با بیان بالا و کم PD-L1 تقسیم شدند. بر اساس بیان LKB1 و PD-L1، بیماران GC به LKB1 بالا و پایین در زیرگروه های با بیان بالا و پایین PD-L1 طبقه بندی شدند و Python برای منعکس کردن پاسخ درمانی پمبرولیزوماب در زیر گروه ها استفاده شد. بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماران GC تحت درمان با پمبرولیزوماب با استفاده از روش Kaplan-Meier با آزمون log-rank تجزیه و تحلیل شد.

2.8. تحلیل آماری

تجزیه و تحلیل های آماری با استفاده از نرم افزار SPSS 19.{1}} (IBM, Armonk, NY, USA) انجام شد. بقای بیمار از طریق تلفن تایید شد و با استفاده از روش کاپلان مایر با آزمون log-rank تجزیه و تحلیل شد. مقادیر p < 0.05 از نظر آماری معنی دار در نظر گرفته شد. علاوه بر این، Kaplan-Meier Plotter (http://www.kmplot.com) (در 1 ژانویه 2023) برای تأیید تأثیر LKB1 (بیان بالا در مقابل کم) بر بقای بیماران GC استفاده شد. پایتون برای منعکس کردن ویژگی‌های بالینی و پارامترهای بیماران GC استفاده شد.

3. نتایج

3.1. ارتباط بین بیان LKB1 و ویژگی های کلینیک در بیماران GC

در این مطالعه 416 بیمار GC (268 مرد و 148 زن) و 176 فرد سالم (87 مرد و 89 زن) وارد مطالعه شدند. ویژگی های افراد سالم و بیماران GC در شکل 1A و جدول 1 خلاصه شده است. نتایج بالینی بیماران GC خلاصه شده است، از جمله CEA، CA19-9، AFP، و بیان HER2، درجه پاتولوژیک، اتحادیه بین المللی کنترل سرطان (UICC) مرحله تومور، درگیری غدد لنفاوی و متاستازهای دوردست (شکل 1B، جداول 1 و 2). همانطور که در شکل 1C نشان داده شده است، CEA، CA19-9، و AFP به شدت در سرم بیماران GC بیان می شوند، در حالی که LKB1 در افراد سالم بسیار بیان می شود. در مقایسه با CEA، CA19-9 و AFP، LKB1 بهترین ویژگی و حساسیت را داشت (AUC=0.727؛ شکل 1D). در بین پارامترهای بالینی، LKB1 در مراحل T3-4، N2-3، M1 و مرحله III-IV با توجه به معیارهای مرحله‌بندی UICC بطور قابل ملاحظه‌ای پایین‌تر بود (p < {{3{32}}}}.{34}} 5، p < 0.05، p <0.001، و p <0.01، به ترتیب؛ شکل 1E و جدول 2). علاوه بر این، LKB1 از نظر عددی در بیماران HER{41}منفی GC بسیار بیان شد (شکل 1F). بنابراین، این نتایج نشان داد که LKB1 به طور بالقوه در پیشرفت GC نقش دارد.

Figure 1. The relationships between LKB1 expression and clinical characteristics. (A, B), Clinical features in healthy individuals (n = 176) and GC patients (n = 416) were mapped using Python. (C), The expression of CEA, CA19−9, and AFP was measured in the serum of GC patients and healthy individuals. (D), Compared with CEA, CA19−9, and AFP, LKB1 had a higher sensitivity and specificity. (E), LKB1 expression was lower in stage N2−3, M1, and stage III−IV GC patients. (F), LKB1 was numerically highly expressed in HER2-negative GC patients. HER2-~+: HER2 negative GC patients. HER2++~+++: except for HER2 negative GC patients. Unpaired t-test, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001. Table 2. Baseline characteristics of GC patients.


شکل 1. روابط بین بیان LKB1 و ویژگی های بالینی. (A، B)، ویژگی‌های بالینی در افراد سالم (n=176) و بیماران GC (n=416) با استفاده از Python نقشه‌برداری شدند. (C)، بیان CEA، CA19-9، و AFP در سرم بیماران GC و افراد سالم اندازه‌گیری شد. (D)، در مقایسه با CEA، CA19-9، و AFP، LKB1 حساسیت و ویژگی بالاتری داشت. (E)، بیان LKB1 در بیماران مرحله N2-3، M1 و مرحله III-IV GC کمتر بود. (F)، LKB1 از نظر عددی در بیماران HER{14}منفی GC بسیار بیان شد. HER{15}}~+: بیماران GC HER2 منفی. HER{18}}~{19}}: به جز بیماران HER2 GC منفی. آزمون t جفت نشده، * p < 0.05، ** p < 0.01، *** p <0.001.

جدول 2. ویژگی های پایه بیماران GC.

Table 2. Baseline characteristics of GC patients.


3.2. LKB1 یک میکرومحیط سرکوب کننده سیستم ایمنی را در بیماران GC تقویت می کند

با توجه به پایگاه های داده TCGA، مجتمع گیرنده سلول T بین بیماران GC با بیان LKB1 بالا و پایین به طور قابل توجهی متفاوت بود (شکل 2A). ما همچنین نشان دادیم که بیان سلول‌های T در بیماران GC در زیرگروه‌های بیان LKB1 بالا و پایین، از جمله سلول‌های CD{3}} T، سلول‌های T تنظیمی، نوتروفیل‌ها و ائوزینوفیل‌ها متفاوت است (شکل 2B). علاوه بر این، الگوهای همبستگی قوی بین بیان LKB1 و تنظیم مثبت ژن‌های دخیل در نقاط بازرسی ایمنی سلول‌های T، فعال‌سازی سلول‌های T و ارائه آنتی‌ژن مشاهده شد (شکل 2C). ما بیماران GC را بر اساس بیان mRNA ژن PD-1، PD-L1، CD8A، CD8B، CD28 و GZMM در زیرگروه‌های با بیان بالا و پایین LKB1 طبقه‌بندی کردیم. جالب توجه است، ژن ها همه در زیرگروه LKB1-بیان بالا به شدت بیان شدند (شکل 2D). بیان LKB1، PD-1 و PD-L1 تفاوت های محدودی را در نوع مخاطی و منتشر نشان داد (شکل تکمیلی S2). این داده‌ها نشان می‌دهند که LKB1 ممکن است با فنوتیپ فعال‌سازی سلول T و نقطه بازرسی ایمنی سلول T در بیماران GC مرتبط باشد.

3.3. LKB1 به طور انتخابی در T (CD3+CD8+) نفوذ سلولی در GC بیان می‌شود

برای تعیین بیان LKB1 در ریزمحیط ایمنی، ما بیان شش سلول نفوذگر ایمنی را در خون محیطی (B)، سرطانی تازه (T) و بافت‌های غیرسرطانی مجاور (N) و 12 نوع بیان سیتوکین را در بیماران GC اندازه‌گیری کردیم. شکل 3A). ما همچنین بیان LKB1 را بر اساس فراوانی هر شش سلول نفوذی ایمنی، از جمله سلول‌های B، سلول‌های T، نوتروفیل‌ها، ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک نشان دادیم (شکل 3A و شکل تکمیلی S3). ما دریافتیم که نسبت سلول‌های T (CD3+CD8+) در بافت‌های غیرسرطانی مجاور (N) بیشتر بود، در حالی که نسبت سلول‌های T (CD3+CD{{{ 9}}) در بافت‌های سرطانی تازه (T) بیشتر بود و سایر سلول‌های T تفاوت محدودی را بین بافت‌های سرطانی تازه (T) و بافت‌های غیرسرطانی مجاور نشان دادند (N؛ شکل 3B). علاوه بر این، سلول‌های T (CD{12}}CD{13}}LKB1+، CD{15}}CD{{16}CD28+LKB1+، CD 3+CD{20}}CD28+PD-1+LKB1+) نسبت‌های به‌طور قابل‌توجهی بالاتری در بافت‌های غیرسرطانی تازه مجاور داشت (N؛ شکل 3C). بیان LKB1 در سایر سلول‌های ایمنی بین بافت‌های سرطانی تازه (T) و بافت‌های غیرسرطانی مجاور (N) مشابه بود، به جز نوتروفیل‌ها (شکل تکمیلی S3). با هم، این نتایج نشان داد که LKB1 ممکن است به طور خاص با ریزمحیط نفوذ سلول T (CD3+CD8+، CD{30}}CD8+CD28+) مرتبط باشد. در بیماران GC

Figure 2. LKB1 is associated with the T−cell activation gene and immune checkpoints. (A) T−cell receptor complex showed the greatest difference in the LKB1 high and low expression subgroups. (B) CAMOIP database analysis of the differential expression of immune cells between the LKB1 high−and low−expression subgroups. (C) The heatmap shows the z−score normalized log−cpm values for signature immune gene sets based on LKB1 expression (n = 407). (D) PD−1, PD−L1, CD8A, CD8B, CD28, and GZMM were highly expressed in the LKB1−high GC patient subgroup. Unpaired t-test, ns: no significant difference, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, **** p < 0.0001.

شکل 2. LKB1 با ژن فعال سازی سلول T و نقاط بازرسی ایمنی مرتبط است. (الف) کمپلکس گیرنده سلول T بیشترین تفاوت را در زیرگروه های LKB1 بیان بالا و پایین نشان داد. (B) تجزیه و تحلیل پایگاه داده CAMOIP از بیان افتراقی سلول های ایمنی بین زیرگروه های LKB1 با بیان بالا و کم. (C) نقشه حرارتی مقادیر log-cpm نرمال شده z-score را برای مجموعه‌های ژن ایمنی امضا بر اساس بیان LKB1 (n=407) نشان می‌دهد. (D) PD-1، PD-L1، CD8A، CD8B، CD28، و GZMM به شدت در زیرگروه بیماران با GC بالا LKB1 بیان شد. آزمون t جفت نشده، ns: تفاوت معنی داری وجود ندارد، * p < 0.05، ** p < 0.01، *** p <0.001 ، **** p < 0.0001.

Figure 3. LKB1 is associated with T-cell infiltration in GC patients. (A) The heatmap shows the immune cell proportion in peripheral blood (B), fresh cancerous (T), and adjacent non−cancerous tissues (N), and cytokine expression. (B) The ratios of different kinds of T cells in fresh cancerous (T) and adjacent non−cancerous tissues (N). (C) Differential proportions of T cells expressing LKB1 in fresh cancerous (T) and adjacent non−cancerous tissues (N). Paired t-test, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001.


شکل 3. LKB1 با انفیلتراسیون سلول های T در بیماران GC مرتبط است. (الف) نقشه حرارتی نسبت سلول های ایمنی در خون محیطی (B)، سرطانی تازه (T) و بافت های غیر سرطانی مجاور (N) و بیان سیتوکین را نشان می دهد. (B) نسبت انواع مختلف سلول های T در بافت های سرطانی تازه (T) و غیر سرطانی مجاور (N). (C) نسبت های متفاوت سلول های T بیان کننده LKB1 در بافت های سرطانی تازه (T) و غیر سرطانی مجاور (N). آزمون t زوجی، * p < 0.05، ** p < 0.01، *** p <0.001.

3.4. LKB1 به طور بالقوه با بیان IFN- در ارتباط است

ما فرض کردیم که LKB1 بیان شده در سلول های ایمنی با عملکرد سلول های ایمنی ارتباط دارد. بر اساس نتایج، ما ارتباط بین نسبت سلول های نفوذی ایمنی (LKB1+) و بیان سیتوکین را تجزیه و تحلیل کردیم (شکل 4A). یک مطالعه قبلی نشان داد که IFN- تولید شده توسط سلول های T (CD3+CD8+) یک شاخص موثر برای پیش بینی اثربخشی بالینی و بقا با انسداد anti-PD-1 در بیماران GC است [23،24] . ما دریافتیم که فقط نسبت سلول T (CD3+LKB1+) و (CD{10}}CD8+LKB1+) یک همبستگی مثبت جزئی با IFN- دارد. بیان در بافت های سرطانی تازه (T) و غیر سرطانی مجاور (N؛ شکل 4B). بعد، ما بیان LKB1 و IFN- را در بافت های سرطانی تازه (T) و غیر سرطانی مجاور (N) تعیین کردیم و دریافتیم که بیان LKB1 در بافت های سرطانی به طور قابل توجهی کمتر از بیان IFN- بود (شکل 4C). این یافته‌ها نشان می‌دهد که LKB1 ممکن است ارتباط مثبتی با بیان IFN- ضد توموری ترشح شده توسط سلول‌های T داشته باشد (CD3+CD{20}}، CD{21}}CD8+CD{{{ 23}}).

Figure 4. LKB1 positively correlated with IFN−γ expression. (A) Analysis of the association between immune cell infiltrate (LKB1+) proportion and cytokine expression. (B) Correlation of T cell (CD3+LKB1+) and (CD3+CD8+LKB1+) proportions with IFN−γ expression in fresh cancerous (T) and adjacent non−cancerous tissues (N). (C) Immunohistochemical analyses of LKB1 and IFN−γ expression in fresh cancerous (T) and adjacent non-cancerous tissues (N).


شکل 4. LKB1 با بیان IFN- همبستگی مثبت دارد. (الف) تجزیه و تحلیل ارتباط بین نسبت نفوذ سلولی ایمنی (LKB1+) و بیان سیتوکین. (B) ارتباط نسبت سلول T (CD3+LKB1+) و (CD{5}}CD8+LKB1+) با بیان IFN- در سرطان‌های تازه (T) و بافت های غیر سرطانی مجاور (N). (C) آنالیزهای ایمونوهیستوشیمی بیان LKB1 و IFN- در بافت‌های سرطانی تازه (T) و غیر سرطانی مجاور (N).

3.5. LKB1 پاسخگویی خوب به Pembrolizumab را در GC پیش بینی می کند

بر اساس نتایج، LKB1 ممکن است یک ایست بازرسی ایمنی بالقوه باشد. همانطور که در شکل 5A نشان داده شده است، بیان LKB1 پایین با بقای کلی به طور قابل توجهی کوتاهتر بر اساس بقای بیماران GC از سال 2015 تا 2019 مرتبط بود. مطابق با این یافته، پایگاه داده Kaplan-Meier (http://kmplot.com/) در 1 ژانویه 2023 مشاهده شد) همچنین نشان داد که بیان LKB1 به طور قابل توجهی بر پیش آگهی بیماران GC تأثیر می گذارد، با بقای کلی به طور قابل توجهی در بیماران با بیان LKB1 پایین (شکل 5B). در مرحله بعد، برای ارزیابی ارزش اخباری LKB1 برای ایمونوتراپی، گروه ICB متشکل از بیماران GC تحت درمان با پمبرولیزوماب مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت (جدول 3). در مقایسه با بیماران GC با بیان LKB1 بالا، زیر گروه بیان LKB1 کم نرخ پاسخ هدف کاهش یافته بود (ORR؛ شکل 5C). علاوه بر این، بیماران GC با بیان کم LKB1 PFS و OS بدتری را نشان دادند (شکل 5D). یک مطالعه قبلی نشان داد که بیان mRNA PD-L1 با اثربخشی درمان پمبرولیزوماب [6] مرتبط است. علاوه بر این، بر اساس بیان LKB1 و PD-L1، بیماران GC به LKB1 بالا و پایین در زیر گروه های PD-L1 بیان بالا و پایین طبقه بندی شدند. همانطور که در شکل 5E نشان داده شده است، بیماران GC با بیان بالای LKB1 و PD-L1 بالاترین ORR را داشتند. ارتباط بین بیان PD-L1/LKB1 و پارامترهای مولکولی در بیماران GC در جدول 4 خلاصه شده است. در مجموع، LKB1 ممکن است یک نقطه بازرسی ایمنی بالقوه برای پیش بینی پاسخگویی به پمبرولیزوماب در بیماران GC باشد.

جدول 3. پاسخ عینی بیمار سرطان معده به پمبرولیزوماب.

Table 3. Objective gastric cancer patient response to pembrolizumab.

جدول 4. ارتباط بین بیان LKB1/PD-L1 و پارامترهای مولکولی.

Table 4. Association between LKB1/PD−L1 expression and molecular parameters.

figure 5. LKB1 expression predicts responsiveness to pembrolizumab in GC patients. (A) High levels of LKB1 expression were associated with prolonged survival in GC patients from 2015 to 2019. (B) The Kaplan−Meier Plotter showed that high levels of LKB1 prolonged the survival of GC patients. (C) The stacked bar and waterfall plots show responsiveness to pembrolizumab in the ICB cohort (n = 43) based on LKB1 expression. (Pearson's χ2 test). (D) Kaplan−Meier curves of progression−free survival (PFS) and overall survival (OS) in the ICB cohort (n = 43) based on LKB1 expression. (E) Based on LKB1 mRNA expression in the subgroups of GC patients with PD−L1 high and low expression, the heatmap demonstrated responsiveness to pembrolizumab and molecular parameters in the ICB cohort (n = 43). GS, genomically stable; MSI−H, microsatellite instability−high; EBV, EBV positive; signet ring cell: gastric signet ring cell carcinoma; ORR, objective response rate; SD, stable disease; PR, partial response; PD, progressive disease; CR, complete response; M/D adeno, moderately differentiated adenocarcinoma; P/D adeno, poorly differentiated adenocarcinoma; W/D adeno, well−differentiated adenocarcinoma; Mixed (W/D and P/D), well−differentiated adenocarcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma.


شکل 5. بیان LKB1 پاسخگویی به پمبرولیزوماب را در بیماران GC پیش بینی می کند. (الف) سطوح بالای بیان LKB1 با بقای طولانی در بیماران GC از سال 2015 تا 2019 همراه بود. (B) پلاتر Kaplan-Meier نشان داد که سطوح بالای LKB1 بقای بیماران GC را طولانی‌تر می‌کند. (C) نوارهای انباشته شده و نمودارهای آبشار پاسخگویی به pembrolizumab را در گروه ICB (n=43) بر اساس بیان LKB1 نشان می‌دهند. (آزمون χ2 پیرسون). (D) منحنی‌های کاپلان مایر بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS) در گروه ICB (n=43) بر اساس بیان LKB1. (E) بر اساس بیان mRNA LKB1 در زیر گروه‌های بیماران GC با بیان بالا و پایین PD-L1، نقشه حرارتی پاسخ‌دهی به پمبرولیزوماب و پارامترهای مولکولی را در گروه ICB نشان داد (n=43). GS، از نظر ژنومی پایدار است. MSI-H، ناپایداری ریزماهواره-بالا. EBV، EBV مثبت؛ سلول حلقه علامت: سرطان سلول حلقه مهره معده. ORR، نرخ پاسخ عینی؛ SD، بیماری پایدار؛ روابط عمومی، پاسخ جزئی؛ PD، بیماری پیشرونده؛ CR، پاسخ کامل؛ آدنو M/D، آدنوکارسینوم با تمایز متوسط. آدنو P/D، آدنوکارسینوم با تمایز ضعیف. آدنو W/D، آدنوکارسینوم خوب تمایز یافته. مخلوط (W/D و P/D)، آدنوکارسینوم خوب تمایز یافته و آدنوکارسینوم ضعیف تمایز یافته.

4. بحث

GC یک بیماری بدخیم شایع است و سومین علت مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است [17،18]. در دهه های گذشته، استراتژی های درمانی و تشخیصی برای GC به طور قابل توجهی بهبود یافته است [19]. با این حال، به دلیل فقدان نشانگرهای تشخیصی موثر، بیماران اغلب در مراحل اولیه، با نرخ بقای 5 ساله تشخیص داده می شوند.<20% [25,26]. Therefore, there is an urgent need to explore tumor markers with favorable specificity and sensitivity for GC diagnosis. In this study, we first showed that LKB1 expression was decreased in GC serum. Compared with GC diagnostic biomarkers mainly used in clinical practice, including CEA, CA19−9, and a−1−fetoprotein (AFP), LKB1 showed the best specificity and sensitivity. Furthermore, LKB1 was associated with clinical features of GC patients, such as grade, invasion depth, TNM stage, UICC stage, and vital status. These results suggested that LKB1 serves as a tumor suppressor gene and suppresses GC progression.

Cistanche deserticola-improve immunity (6)

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

LKB1 در ابتدا در سال 1997 شناسایی شد و به عنوان STK11 نیز شناخته می شود [27]. LKB1 یک ژن مهم سرکوبگر تومور انسانی است و در بیماران سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) جهش های LKB1 یا از دست دادن ژنومی اغلب با تغییرات KRAS همراه است. این ترکیب منجر به یک فنوتیپ بسیار تهاجمی و کاهش نرخ بقا می شود [28-30]. بیشتر گزارش‌های مربوط به LKB1 عمدتاً بر روی سرطان ریه متمرکز شده‌اند، با گزارش‌های محدود در مورد نقش LKB1 در GC. مطالعه قبلی نشان داد که بیان LKB1 ممکن است با پیش آگهی ضعیف در بیماران GC همراه باشد [31]. با این حال، اینکه آیا LKB1 به عنوان یک نشانگر تشخیصی بالقوه و هدف ایمونوتراپی عمل می کند، ثابت نشده است. مطالعه ما برای اولین بار نشان داد که بیان کم LKB1 منجر به پاسخ درمانی پایین تر به پمبرولیزوماب در بیماران مبتلا به GC می شود که نشان می دهد LKB1 ممکن است یک هدف بالقوه ایمنی درمانی باشد.

Desert ginseng-Improve immunity (16)

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

اخیرا، ایمونوتراپی مزایای زیادی در درمان بالینی GC نشان داده است [32،33]. محاصره PD-1/PD-L1 به عنوان یک استراتژی درمانی جدید و امیدوارکننده ظاهر شده است [34]، با تأکید بر اهمیت ایمنی ضد تومور و عادی سازی اختلال عملکرد لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLs، CD{5}}) در سرطان ها [35] . در بسیاری از سرطان ها، نفوذ CTL رگرسیون تومور را تنظیم می کند و به عنوان یک شاخص پیش آگهی مثبت در نظر گرفته می شود [36]. با این حال، مطالعات نشان داده اند که اختلال عملکرد CTL در نفوذ منجر به فرار سیستم ایمنی و در نهایت شکست در حمله به سلول های سرطانی می شود [37]. محاصره PD-1/PD-L1 برای از بین بردن تومورهای ایجاد شده از طریق CTL ناکارآمد ایمنی ضد تومور احیاکننده نشان داده شد [38]. ما نشان دادیم که PD-1/PD-L1 در زیرگروه های LKB1 با بیان بالا از بیماران GC به شدت بیان می شود، که نشان می دهد LKB1 ممکن است با نقاط بازرسی ایمنی سلول T مرتبط باشد. علاوه بر این، IFN- یک سیتوکین است که تکثیر ویروسی را مهار می کند و ارائه آنتی ژن های خاص آزاد شده توسط سلول های CD{17}} را افزایش می دهد [39]. علاوه بر این، ما دریافتیم که ژن‌های فعال‌سازی سلول T و ارائه آنتی‌ژن نیز در زیرگروه‌های بیماران GC، با بیان LKB1 بالا، و T (CD3+CD8+LKB1+، سلول های CD3+CD8+CD28+LKB1+) همبستگی مثبتی با بیان IFN- در بافت های تازه بیماران GC داشتند. بنابراین، استنباط کردیم که LKB1 ممکن است ترشح سلول T (CD3+CD8+، CD{30}}CD8+CD28+) را مختل کند و به طور مثبت با ضد بیان تومور IFN. مکانیسم زمینه‌ای که توسط آن LKB1 با فعال‌سازی سلول‌های T سیتوتوکسیک مرتبط می‌شود، نیازمند بررسی بیشتر است.

منابع

1. لوبک، EG; کورتیوس، ک. جئون، جی. Hazelton، WD تاثیر پیشرفت تومور بر منحنی‌های بروز سرطان. سرطان Res. 2013، 73، 1086-1096. [CrossRef] [PubMed]

2. لی، ی. او، X. فن، ال. ژانگ، ایکس. خو، ی. Xu, X. شناسایی یک مدل جدید پیش آگهی ایمنی در سرطان معده. کلین ترجمه اونکول. 2021، 23، 846-855. [CrossRef] [PubMed]

3. لوتز، نماینده مجلس. زالکبرگ، جی آر. دوکروکس، ام. آجانی، ج.ا. آلوم، دبلیو. آست، دی. بنگ، YJ; کاسینو، اس. هولشر، آ. یانکوفسکی، جی. و همکاران نکات برجسته اجماع متخصص بین‌المللی EORTC سنت گالن در مورد درمان اولیه سرطان معده، معده و مری - استراتژی‌های درمان افتراقی برای زیرگروه‌های سرطان مری اولیه. یورو J. Cancer 2012، 48، 2941-2953. [CrossRef] [PubMed]

4. توماسن، آی. ون گشتل، ی.آر. ون رامشورست، بی. Luyer، MD; بوشا، ک. Nienhuijs، SW; Lemmens، VE; de Hingh، IH کارسینوماتوز صفاقی با منشاء معده: یک مطالعه مبتنی بر جمعیت در مورد بروز، بقا و عوامل خطر. بین المللی J. Cancer 2014، 134، 622-628. [CrossRef]

5. قهرمان، س. یالسین، اس. پیشرفت‌های اخیر در درمان‌های سیستمیک برای او{1}} سرطان معده پیشرفته مثبت. OncoTargets Ther. 2021، 14، 4149-4162. [CrossRef]

6. کونو، ک. ناکاجیما، اس. میمورا، ک. وضعیت فعلی مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی برای سرطان معده. سرطان معده 2020، 23، 565-578. [CrossRef]

7. لردیک، اف. شیتارا، ک. جانجیگیان، YY عوامل جدید در افق در سرطان معده. ان اونکول. 2017، 28، 1767-1775. [CrossRef]

8. ژانگ، ی. منگ، کیو. سان، س. Xu، ZX; ژو، اچ. وانگ، Y. برنامه‌ریزی مجدد متابولیک ناشی از کمبود LKB1 در تومورزایی و بیماری‌های غیر نئوپلاستیک. مول. متاب. 2021, 44, 101131. [CrossRef]

9. کوتاکیس، ف. نیکولای، BN; رومانه، ا. کارنیک، آر. گو، اچ. ناگل، جی.ام. بوخالی، م. هیوارد، ام سی; Li، YY; چن، تی. و همکاران از دست دادن LKB1 متابولیسم سرین را به متیلاسیون DNA و تومورزایی پیوند می دهد. طبیعت 2016، 539، 390-395. [CrossRef]

10. سو، خ. دای، اس. تانگ، ز. خو، ام. Dai, C. فاکتور شوک حرارتی 1 یک آنتاگونیست مستقیم پروتئین کیناز فعال شده با AMP است. مول. Cell 2019, 76, 546–561.e8. [CrossRef]

11. اولودی، م. تیسراند، جی سی. لوسیانی، اف. بوککس، بی. واترز، جی. لوپز، اس. رامبو، اف. ایبار، س. تینپونت، بی. بارا، جی. و همکاران انکوژنومیکس مقایسه ای تیروزین کیناز FES را به عنوان یک سرکوب کننده تومور در ملانوم شناسایی می کند. جی. کلین. تحقیق کنید. 2017، 127، 2310–2325. [CrossRef]

12. هالشتاین، PE; Eichner، LJ; برون، SN; کامیردی، ا. Svensson، RU; ورا، LI; راس، دی اس؛ ریموف، تی جی؛ هاچینز، ای. گالوز، اچ ام. و همکاران کینازهای مرتبط با AMPK SIK1 و SIK3 اثرات کلیدی سرکوب کننده تومور LKB1 در NSCLC را واسطه می کنند. کشف سرطان. 2019، 9، 1606–1627. [CrossRef]

13. Svensson، RU; پارکر، اس جی. Eichner، LJ; کولار، ام جی; والاس، ام. برون، SN; لومباردو، پی اس. ون نوستراند، جی ال. هاچینز، ای. ورا، ال. و همکاران مهار استیل کوآ کربوکسیلاز باعث سرکوب سنتز اسیدهای چرب و رشد تومور سرطان ریه با سلول غیر کوچک در مدل‌های بالینی می‌شود. نات. پزشکی 2016، 22، 1108-1119. [CrossRef]

14. زنگ، ق. چن، جی. لی، ی. Werle، KD; ژائو، آر ایکس؛ Quan، CS; وانگ، YS; ژای، YX; وانگ، جی دبلیو. یوسف، م. و همکاران LKB1 با هدف قرار دادن متابولیسم سلولی، پیشرفت سرطان مرتبط با HPV را مهار می کند. Oncogene 2017، 36، 1245-1255. [CrossRef]

15. پوفنبرگر، ام سی; متکالف روچ، ای. آگیلار، ای. چن، جی. Hsu، BE; وونگ، ق. جانسون، آر.ام. فلین، بی. سامبورسکا، بی. ما، ای اچ. و همکاران کمبود LKB1 در سلول های T باعث ایجاد پولیپوز دستگاه گوارش می شود. Science 2018, 361, 406-411. [CrossRef]

16. اولیلا، اس. دومنک-مورنو، ای. لااژانن، ک. Wong، IP; تریپاتی، س. پنتینمیکو، ن. گائو، ی. یان، ی. نیملا، ای اچ. وانگ، TC; و همکاران کمبود Lkb1 استرومال منجر به تومورزایی دستگاه گوارش می شود که مسیر IL-11-JAK/STAT3 را درگیر می کند. جی. کلین. تحقیق کنید. 2018، 128، 402-414. [CrossRef]

17. سونگ، اچ. فرلی، جی. Siegel، RL; لاورسان، ام. سورجوماتارام، آی. جمال، ع. Bray, F. آمار جهانی سرطان 2020: برآوردهای GLOBOCAN از بروز و مرگ و میر در سراسر جهان برای 36 سرطان در 185 کشور. CA Cancer J. Clin. 2021، 71، 209-249. [CrossRef]

18. پونس توستیوینت، ای. لوگات، ا. فونتانا، جی اف. دنیس، ام جی؛ Bennouna، J. STK11/LKB1 تعدیل پاسخ ایمنی در سرطان ریه: از زیست شناسی تا تاثیر درمانی. Cels 2021, 10, 3129. [CrossRef]

19. کویاما، س. آکبای، EA؛ Li، YY; عارف، ع. اسکولیدیس، اف. هرتر اسپری، جی اس. بوچکوفسکی، کالیفرنیا؛ لیو، ی. عوض، م.م. دنینگ، WL; و همکاران کمبود STK11/LKB1 جذب نوتروفیل و تولید سیتوکین های پیش التهابی را برای سرکوب فعالیت سلول های T در میکرومحیط تومور ریه ترویج می کند. سرطان Res. 2016، 76، 999-1008. [CrossRef]

20. جانجیگیان، YY; مارون، اس بی؛ چاتیلا، WK; Millang، B. چاوان، اس.اس. آلترمن، سی. چو، جی اف. سگال، MF; سیمونز، MZ; ممتاز، پ. و همکاران پمبرولیزوماب و تراستوزوماب خط اول در سرطان پیوند مری، معده یا معده به مری HER: یک کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز، تک بازو. Lancet Oncol. 2020، 21، 821–831. [CrossRef]

21. پیکارد، ای. Verschoor، CP; Ma، GW; Pawelec، G. روابط بین مناظر ایمنی، زیرشاخه های ژنتیکی و پاسخ به ایمونوتراپی در سرطان کولورکتال. جلو. ایمونول. 2020, 11, 369. [CrossRef] [PubMed]

22. کیم، ST; کریستسکو، آر. باس، ای جی. کیم، KM; اودگارد، جی. کیم، ک. لیو، XQ; شر، ایکس. یونگ، اچ. لی، ام. و همکاران توصیف مولکولی جامع پاسخ‌های بالینی به مهار PD{1}} در سرطان متاستاتیک معده. نات. پزشکی 2018، 24، 1449-1458. [CrossRef] [PubMed]

23. ساواس، ص. ویراسامی، بی. بله، سی. سلیم، ع. Mintoff، CP; کارامیا، اف. سالگادو، آر. بیرن، دی جی; Teo، ZL; دوشیانتن، اس. و همکاران پروفایل تک سلولی سلول های T سرطان پستان، یک زیر مجموعه حافظه ساکن بافت مرتبط با پیش آگهی بهبود یافته را نشان می دهد. نات. پزشکی 2018، 24، 986–993. [CrossRef] [PubMed]

24. برویتز، ا. ایخوف، اس. داهلینگ، اس. کواست، تی. بدوی، س. کروچک، RA; کورتس، سی. گاربی، ن. بارشت، دبلیو. ایاناکون، ام. و همکاران سلول های T CD8 (+) هماهنگی سلولی دندریتی pDC-XCR1 (+) فضایی و عملکردی برای بهینه سازی پرایمینگ. مصونیت 2017، 46، 205-219. [CrossRef]

25. کینوشیتا، ج. یاماگوچی، تی. موریاما، اچ. Fushida, S. وضعیت فعلی جراحی تبدیل برای مرحله IV سرطان معده. سرگ. امروز 2021، 51، 1736–1754. [CrossRef]

26. دو، ی. وی، Y. پتانسیل درمانی سلول های کشنده طبیعی در سرطان معده. جلو. ایمونول. 2018, 9, 3095. [CrossRef]

27. ژائو، آر ایکس; Xu, ZX با هدف قرار دادن سرکوبگر تومور LKB1. Curr. اهداف مواد مخدر 2014، 15، 32-52. [CrossRef]

28. اسکولیدیس، ف. گلدبرگ، من؛ Greenawalt، DM; هلمن، دکتر عوض، م.م. گینور، جی اف. Schrock، AB; هارتمایر، RJ; Trabucco، SE; گی، ال. و همکاران جهش STK11/LKB1 و مقاومت مهارکننده PD-1 در آدنوکارسینوم ریه جهش یافته KRAS. کشف سرطان. 2018، 8، 822-835. [CrossRef]

29. کیم، جی. لی، اچ ام. کای، اف. کو، بی. یانگ، سی. جای، EL; محمد، ن. راین، اس. لی، ک. هالول، م. و همکاران مسیر بیوسنتز هگزوزامین یک مسئولیت قابل هدف در سرطان ریه جهش یافته KRAS/LKB1 است. نات. متاب. 2020، 2، 1401–1412. [CrossRef]

30. کیتاجیما، س. تانی، تی. Springer، BF; کامپیسی، م. اوساکی، تی. هراتانی، ک. چن، ام. Knelson، EH; ماهادوان، NR; ریتر، جی. و همکاران مهار MPS1، ایمنی زایی سرطان ریه جهش یافته KRAS-LKB1 را آغاز می کند. سلول سرطانی 2022، 40، 1128-1144e1128. [CrossRef]

31. هو، م. ژائو، تی. لیو، جی. زو، ز. خو، Q. گونگ، پی. Guo, H. کاهش بیان LKB1 با انتقال اپیتلیال - مزانشیمی همراه است و منجر به پیش آگهی نامطلوب در سرطان معده می شود. هوم پاتول. 2019، 83، 133-139. [CrossRef]

32. هوگنر، ا. مولر، ام. ایمونوتراپی در سرطان معده. Curr. اونکول. 2022، 29، 1559-1574. [CrossRef]

33. کول، سی. چارالامپاکیس، ن. تساکاتیکاس، اس. کوریس، NI; پاپاکسوینیس، جی. کاراموزیس، ام وی; کوماریانو، ع. Schizas، D. ایمونوتراپی برای سرطان معده: به روز رسانی 2021. ایمونوتراپی 2022، 14، 41-64. [CrossRef]

34. اولیوا، س. ترویا، آر. داگوستینو، ام. بوکادورو، ام. گی، اف. وعده ها و مشکلات در استفاده از مهارکننده های PD-1/PD-L1 در مولتیپل میلوما. جلو. ایمونول. 2018, 9, 2749. [CrossRef]

35. فرهود، بی. نجفی، م. مرتضایی، K. CD8(+) لنفوسیت های T سیتوتوکسیک در ایمونوتراپی سرطان: مروری. جی. سلول. فیزیول. 2019، 234، 8509–8521. [CrossRef]

36. کلاثیل، اس جی; Thanavala، Y. سلول های کشنده طبیعی و سلول های T در سرطان کبد و هپاتیت ویروسی: وضعیت فعلی و چشم اندازهای رویکردهای ایمنی درمانی آینده. Cels 2021, 10, 1332. [CrossRef]

37. ژانگ، اچ. جیانگ، آر. ژو، جی. وانگ، جی. خو، ی. ژانگ، اچ. گو، ی. فو، اف. شن، ی. ژانگ، جی. و همکاران کاهش CTL توسط PS1 در فیبروبلاست مرتبط با سرطان تنظیم می شود. جلو. ایمونول. 2020، 11، 999. [CrossRef]

38. شیائو، م. زی، ال. کائو، جی. لی، اس. وانگ، پی. وی، ز. لو، ی. نیش، جی. یانگ، ایکس. هوانگ، Q. و همکاران واکسیناسیون اولیه تقویت کننده هترولوگ مبتنی بر اپی توپ سلول T CD4(+) ایمنی ضد تومور و ایمونوتراپی PD{6}}/PD-L1 را تقویت می کند. J. Immunother. سرطان 2022، 10، e004022. [CrossRef]

39. وانگ، دبلیو. گرین، ام. چوی، جی. گیخون، ام. کندی، PD; جانسون، JK; لیائو، پی. لانگ، ایکس. کریچک، آی. فروش، A.; و همکاران سلول‌های CD{1}} فروپتوز تومور را در طول ایمونوتراپی سرطان تنظیم می‌کنند. Nature 2019, 569, 270–274. [CrossRef]

شما نیز ممکن است دوست داشته باشید