نقش حفاظتی ملاتونين و متابليت های آن در پیری پوست

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای کسب اطلاعات بیشتر

چکيده:پوست که بزرگترین عضو بدن انسان است، در معرض محیط قرار می گیرد و هم از عوامل ذاتی و هم از عوامل پیری بیرونی رنج می برد. فرایند پیری پوست با ویژگی های بالینی متعددی مانند چین و چروک، از دست دادن کشش، و ظاهر خشن بافت مشخص می شود. این فرایند پیچیده با تغییرات فنوتیپیک و عملکردی در سلول های جلدی و ایمنی همراه است و همچنین اختلالات ساختاری و عملکردی در اجزای ماتریس خارج سلولی مانند کلاژن و الاستین است. از آنجا که سلامت پوست یکی از عوامل اصلی نشان دهنده کلی "به خوبی" و درک "سلامت" در انسان در نظر گرفته شده است، چندین استراتژی ضد پیری به تازگی توسعه یافته است. بنابراین، در حالی که مکانیسم های اساسی در مورد پیری پوست شناخته شده است، مواد جدید باید برای معرفی به درمان های پوستی در نظر گرفته شود. در اینجا، ما ملاتونین و متا بولیت های آن را به عنوان پتانسیل"خنثی کننده های پیری" توصیف می کنیم. ملاتونین که از نظر تکاملی مشتق باستانی سروتونین با خواص هورمونی است، محصول اصلی ترشحی نوروندورین غدد پینه ای است. ریتمیکیت شبانه روزی را تنظیم می کند و همچنین کاپیتانی های ضد اکسیداتیو، ضد التهاب، ایمونوموداولاتوری، و ضد تومور را اعمال می کند. قصد این بررسی خلاصه کردن تغییرات درون پیری پوست، پیشرفت های تحقیقاتی بر روی مکانیسم های مولکولی منجر به این تغییرات، و تاثیر سیستم ضد اکسیداتیو ملاتونینرگیک کنترل شده توسط ملاتونین و متابولیت های آن، هدف قرار دادن پیشگیری یا واژگونی پیری پوست است.

لطفا برای دانستن اطلاعات بیشتر اینجا را کلیک کنید

کليدواژه:melatonin; AFMK; پیری پوست; photoaging; اشعه ماوراء بنفش; استرس اکسیداتیو; خواص ضد پیری

1. مقدمه

پوست پیچیده ترین و چند منظوره ترین عضو خود تنظیم کننده است. رو به محیط، سد جلدی بدن را از عوامل استرس زا خارجی محافظت می کند و برای هموستاسیس جلدی و کلی بدن ضروری است [1-4]. علاوه بر این، پوست، همراه با هیپودرم (چربی زیر جلدی)، هر دو یک منبع و یک هدف برای بسیاری از هورمون ها و نورومودولاتورها [5-15l آن را یک عضو غدد محیطی مستقل و به طور کامل عملکرد [5،16]. مکانیسم های مهم پوست در حفظ هموستاسیس و حفاظت از کل بدن شامل تنظیم مکانیسم های استرس اکسیداتیو و ریتم شبانه روزی [17]. پوست ماشین آلات شبانه روزی محیطی خاص خود را دارد که یا همراه با ساعت شبانه روزی مرکزی کار می کند یا به صورت خودمختار |۱۸]. پوست نیز مانند سایر اندام ها از ریتمیکیت در تولید مولکول ها و سبوم های زیست فعال پیروی می کند و دوره بندی در هیدراتاسیون، pH سطحی، دمای پوست، جریان خون مویرگی و غیره [۱۹ تا ۲۱]. برای مقابله با استرس اکسیداتیو، پوست چندین مولکول محافظ از جمله ملاتونین، ویتامین D، و ملانین [22-27] تولید می کند. متاسفانه ظرفیت آنتی اکسیدانی اندوژن پوست با افزایش سن و تجمع آسیب اکسیداتیو در طول پیری کاهش می یابد و پوست سالان را در برابر توهین های زیست محیطی به ویژه اشعه فرابنفش (UV)، آلاینده های هوا، و عوامل بیماری زا آسیب پذیرتر می کند.

سیستانچه می تواند ضد پیری

پیری زیستی یک پدیده طبیعی همراه با از دست دادن پیشرونده ظرفیت عملکردی، یکپارچگی فیزیولوژیک، و ویژگی های مورفولوژیک ارگانیسم است. عملکرد کرونوبیولوژیک پوست بر پیری آن تأثیر می گذارد. مکانیسم های زمینه ای فرایند پیری شامل استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد میتوکندری، اختلال در ریتم شبانه روزی، التهاب، پروتئوستاز، جذب تلومر، بی ثباتی ژنومیک، تغییرات اپی ژنتیک، و کاهش ظرفیت برای ترمیم بافت [۲۸٬۲۹] است. ساعت شبانه روزی از طریق فعالیت ریتمیک عملکردهای فیزیولوژیکی و نورواندوکرین برای سلامت انسان حیاتی است. پیری با کاهش ریتم شبانه روزی و خدشه دار کردن بیان ژن شبانه روزی [30] همراه است که می تواند استرس اکسیداتیو را از طریق افزایش نسل و تجمع گونه های اکسیژن واکنشی (ROS) تقویت کند[31. ملاتونین و همچنین ویتامین D می تواند حالت ردوکس جلدی و ریتم شبانه روزی [۱۷٬۳۲] را تنظیم کند.

هورمون ایندولیک ملاتونین که توسط gland pineal منتشر می شود، ریتم های شبانه روزی و ارتقاء خواب [۳۳٬۳۴] را ارکستر می کند. بافت های خارج نخاعی نیز وجود دارند، مانند پوست انسان، جایی که سنتز می شود [۲۲٬۳۵] و در محل به عنوان یک مولکول چند منظوره کار می کند.چه سیستانچه استتولید ملاتونین جلدی نیز به دنبال ریتمیک، با بالاترین سطح ملاتونین جلدی در شب [36]. ملاتونین تولید شده در پوست اثر محافظتی در برابر آسیب جلدی ناشی از عوامل خارجی اعمال می کند [37]. ملاتونين و متابليت هاش از جمله مشتقات ایندولیک مانند 6-هیدروکسی ملاتونین و 2-هیدروکسی ملاتونین و متابلیت های کینورن مانند AFMK و AMK، می توانند استرس اکسیداتیو را از طریق روپوش رادیکال های سمی و مهار نسل خود محدود کنند، به ویژه در سطح میتوکندری [22,23,35,38-42]. علاوه بر این، ملاتونین نشان می دهد خواص آنتی اکسیدان قوی از طریق ظرفیت خود را برای تحریک تولید آنزیم های آنتی اکسیدان [43]. علاوه بر این، ملاتونین همچنین می تواند آسیب DNA ناشی از عوامل محیطی [40] را بهبود ببخشد و اثرات ضد التهابی[44] و ضد آپوپتوتیک [45,46]. این عمل نظارتی پلیوتروپیک ملاتونین و متا بولیت های آن بر روی پوست آن ها را به مولکول های قدرتمند ضد پیری تبدیل می کند. از آنجا که سنتز ملاتونین محیطی با افزایش سن کاهش می یابد، تولید ملاتونین جلدی اندوژن می تواند با کاربرد موضعی ملاتونین تقویت شود، که یک عامل موثر حفاظت از عکس [37A7] و یک استراتژی ضد پیری بسیار امیدوار کننده [48] محسوب می شود.

2. پیری پوست

2.1. فرآیند طبیعی پیری پوست

پیری پوست یک فرایند طبیعی و ژنتیکی تعیین شده با تغییرات مورفولوژیک پیشرونده و عملکردی است، که تحت تأثیر قرار گرفتن در معرض کل هر دو عامل محیطی و داخلی در طول عمر انسان [49]. فرایند بلوغ فیزیولوژیک منجر به بیشتر تغییرات فنوتپیک پیری مشاهده شده در تمام مناطق پوستی، از جمله ظاهر چین و چروک های ریز، آتروفی با کاهش کشش، و خشکی برجسته اغلب همراه با خارش است. با این حال، آن ها در میان مناطق مختلف آناتومیک و در درون قومیت های مختلف [۵۰٬۵۱] متفاوت هستند.

پیری پوست کرونولوژیک (فیزیولوژیک) عمدتاً ناشی از یک ریتمیک شبانه روزی غدد نامتعادل، با کاهش هورمونی و تغییرات بیان ژن با پیشروی سن [۵۱ تا ۵۴] است. پیری پروپیومالانوکورتین (POMC) و پپتیدهای مشتق از POMC به ویژه گیرنده ملانوکورتین 1(MC1R) و آگونیست های MC2R را تحت تاثیر قرار می دهد و نقش آنها را در فرایند عمومی پیری پوست [55] دخیل می کند. پلی مورفيسم های تک لوکلئوتيدی ژن MC1R به طور معنی داری با سن درک شده صورت [56] مرتبط هستند. SNPs های مرتبط با عملکردی بتونه نیز می توانند بر دیگر ژن های مرتبط با رنگدانه (به عنوان مانند، IRF4، ASIP، BNC2) [57] تاثیر بگذارند. این تغییرات ژنتیکی شناسایی شده در ژن های رنگ پوست به لکه های رنگدانه صورت در طول پیری از طریق مسیرهای مستقل از تولید ملانین کمک می کند [58].ضد پیری سیستانچهاخیراً ارتباط گونه ها در IRF4، MC1R و SLC45A2 با چین و چروک پوست در گروه های قومی بیشتر تأیید شد [59]. همین مطالعه با استفاده از آمریکایی های لاتین از یک همگروهی نسب قاره ای مختلط، تغییرات ژنتیکی در دو ژن نامزد جدید به نام های VAV3 و SLC30A1 را به ترتیب مرتبط با چین و چروک پوست صورت و شمارش خال گزارش کرد [59]. مکانیسم های اپی ژنتیک نیز در تنظیم مستقیم هموستاسیس و بازسازی پوست مسن دخیل هستند [60].

فرایند پیری شامل حساسیت بیش از حد کراتینوزیت ها، فیبروبلاست ها، و ملانوزیت ها در طول زمان، با تجمع کمک به کاهش پتانسیل بازآینده جلدی و پیری پوست (شکل ۱)[۶۱-۶۴]. سلول های پوستی حساس از نظر سوخت و ساز فعال هستند و سیتوکین های طرفدار التهابی متنوع، کموکین ها، پروتئازها، و عوامل رشد را در حالتی ترشح می کنند که به فنوتیپ ترشحی مرتبط با حساسیت (SASP)[۶۵] معروف است. حالت این SASP در کاهش عملکردی پوست فیزیولوژیکی سال [۶۶٬۶۷] نقش دارد.cistanche benefíciosبا تسریع سن، سیستم ایمنی بدن نیز تحت حساسیت قرار می گیرد که می تواند باعث اختلال در تنظیم پاسخ های ایمنی و اختلال احتمالی دفاع ایمنی جلدی و ظرفیت تطبیقی [۷۰-۶۸] شود. در واقع، اغتشاشات اصلی سلولی در حساسیت ناشی از پوست التهاب و استرس اکسیداتیو است.

در پیری زمانی، ROS از طریق سوخت و ساز اکسیداتیو سلولی تولید می شود، جایی که اختلال عملکرد میتوکندری تأثیر دارد. انباشت شواهد از ارتباط قوی بین کاهش کیفیت و عملکرد میتوکندری و فرایند پیری [۷۱٬۷۲] حمایت می کند. میتوکندری همچنین تحت پیری قرار می گیرد که با افزایش قابل توجهی در تولید ROS، کاهش ظرفیت اکسیداتیو و دفاع آنتی اکسیدانی و کاهش فسفریلاسیون اکسیداتیو و تولید آدنوزین تری فسفات (ATP) مشخص می شود. این عملکرد اختلال در سن میتوکندری بیشتر افزایش آپوپتوز میتوکندری میانجی, که کمک به افزایش درصد سلول های آپوپتوتیک [73]. هدف مهم ROS mtDNA است، که در آن آسیب و کاهش عملکرد منجر به افزایش بیشتر تولید ROS [74،75].

2.2. پیری پوست ناشی از محیط زیست

پیری فیزیولوژیک تحت تاثیر عوامل استرس زا محیطی است که می تواند پیری زودرس پوست را رانندگی کند. برجسته ترین عوامل خارجی تابش فرابنفش (UV)[76-78] و آلاینده های محیط [79-82]. قرار گرفتن در معرض طولانی مدت پوست در معرض این توهین های زیست محیطی، تولید ROS و گونه های نیتروژن واکنشی (RNS) را تحریک می کند و استرس اکسیداتیو [۸۳٬۸۴] تولید می کند. علاوه بر این، آنها به پیری پوستی زودرس کمک, نشان داده شده توسط تشکیل چین و چروک عمیق, افتادگی, و رنگدانه موثر بر مناطق عمدتا در معرض مانند پوست بر روی صورت, گردن, سر, و دست [85,86]. قرار گرفتن در معرض مزمن همچنین می تواند باعث اختلال در عملکرد سد اپیدرمی [87] و تغییرات در میکروبیوم پوست [88], منجر به عوارض قابل توجهی [70,89].

UVR به طور گسترده ای شناخته شده ترین عامل زیست محیطی مضر است که زیست شناسی جلدی را تحت تاثیر قرار می دهد و به فتوداماژ کمک می کند. ترکیب آسیب خورشیدی بر روند پیری فیزیولوژیک منجر به التهاب مزمن، اختلال در ظرفیت بازسازی، و فتواژ، که با افزایش خطر سرطان J76،90-92 ارتباط دارد]. هر دو طول موج فرابنفش (UV)A(315-400 nm) و UVB (280-315 nm)طول موج نشان داده شده است که به فتوج کمک می کنند، چه با تولید نامتعادل ROS/RNS و چه با آسیب مستقیم DNA [84,91]. در واقع UVA برای ایفای نقش عمده ای در فرایند پیری پوست در نظر گرفته شده است. UVA بیش از ۸۰٪ کل تابش فرابنفش روزانه را تشکیل می دهد و ۵ تا ۱۰ برابر عمیق تر به درم شبکه نفوذ می کند و به طور قابل توجهی به ماتریس خارج سلولی (ECM) در مقایسه با UVB [۹۱] آسیب می رساند. این اثر UVA بر اساس افزایش رونویسی متالوپروتئینازهای ماتریسی (MMPs)، به ویژه آنزیم کلاژنولیتیک MMP-1 در فیبروبلاست های درمی، باعث تخریب عظیم کلاژن و مهار پروکولاژن می شود. از دست دادن تعادل بین بازدارنده ضروری بافت خاص (TIMP1)از MMPs و MMP-1 می تواند به توسعه چین و چروک کمک [93]. به این ترتیب MMP-1 به عنوان یک تنظیم کننده مهم در فتوج [94] عمل می کند. علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض UVA باعث تحریک فعالیت الاستاز و هیالورونیداز می شود و سنتز هیالورنان را مهار می کند و در نتیجه ترکیب پروتئوگلیکان ها و گلیکوسآمینوگلیکان ها را در درم [۸۴٬۹۵] تغییر می دهد. UVR مزمن (عمدتا قرار گرفتن در معرض UVA) نیز به طور غیر مستقیم مربوط به فتوج و سرطان عکس به دلیل نسل بیش از حد ROS و RNS, که می تواند هر دو DNA هسته ای و میتوکندری مختل [96,97].

UVB تنها از طریق اپیدرم می تواند نفوذ کند اما از نظر بیولوژیکی فعال تر [۷۶٬۹۸] است. تابش UVB جذب شده توسط DNA و RNA به طور مستقیم ایجاد دیمرهای سیکلوبوتان پیرمیدین (CPDs) و دیگر فتوپروداکت ها را در کراتینوسیت ها القا می کند [99]. علاوه بر این، فتولاسیون DNA ممکن است جهش های مختلف امضای خورشیدی معمولی را در ژن های خاص آغاز کند، از جمله ژن سرکوبگر تومور p53 [100,101]. تجمع UVR القایی پروتئین p53 در هسته، به نوبه خود، رونویسی ژن های مسئول دستگیری چرخه سلولی را فعال می کند که اجازه ترمیم DNA را می دهد. تجمع P53 همچنین منجر به القای آپوپتوز سلول های با آسیب DNA تعمیر نشده [102].

قرار گرفتن پوست در معرض آلاینده های هوای محیط زیست و تاثیر منفی آنها از نگرانی رو به رشد است [103]. قرار گرفتن در معرض طولانی مدت آنها می تواند هموستاسیس پوست را تغییر دهد و با پیری پوست و دیگر آسیب شناسی های جلدی [49,79,81] همراه بوده است. علاوه بر این، آلاینده های هوا، آلاینده های آلی مداوم، و فلزات سنگین می توانند مانند مواد شیمیایی مختل کننده غدد درون ریز (EDCs)[104] رفتار کنند. ازن از مه دود و ذرات مهم (PM)در تماس با پوست قادر به تحریک تولید ROS و تولید استرس اکسیداتیو، منجر به ویژگی های فنوتپیک معمولی پیری زودرس، از جمله لکه های رنگدانه و چین های عمیق nasolabial [105،106]. از این گذشته، ذرات فوق العاده بالا(<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

به طور کلی، پیری زودرس پوست ناشی از محیط زیست عمدتاً توسط رویدادهای اکسیداتیو رانده می شود.عصاره سیستانچه ضد تابشمیتوکندری ها می توانند حدود ۹۰٪ از ROS داخل سلولی را تولید کنند و به این ترتیب منبع اصلی تولید رادیکال آزاد [۱۰۹٬۱۱۰] محسوب می شوند. علاوه بر ROS میتوکندری، یکی دیگر از منابع مهم رادیکال های آزاد، سیستم اکسیداز نیکوتین آمید آدینین دی لئوتید فسفات (NADPH) است که نقش کلیدی در راه اندازی استرس اکسیداتیو نیز دارد. از آنجا که از استرس اکسیداتیو، افزایش سطح رادیکال های آزاد بسیار واکنش پذیر ترویج پراکسیداسیون چربی، اکسیداسیون پروتئین، DNA ژنومیک و میتوکندری (mtDNA) آسیب، و سیستم های دفاع آنزیمی و غیر آنزیمی آنتی اکسیدانی پوست [111-114]. تجمع ROS/RNS مسیرهای سیگنالینگ سلولی را تغییر می دهد، آزادسازی سیتوکین را تغییر می دهد، و منجر به التهاب می شود. در واقع، تولید بیش از حد ROS، کینازهای پروتئین فعال شده با میتوگن (MAPKs) و عوامل رونویسی مانند فاکتور هسته ای-کیلوبایت (NF-KB)، و فاکتور هسته ای اریتروئید ۲ مانند (Nrf2)، و c-Jun-N-terminal kinase (INK)[۱۱۵-۱۱۷]را فعال می کند. سطوح پروتئین فعال کننده حساس به ردوکس-۱ (AP-1)و NF-kB در عرض چند ساعت پس از قرار گرفتن در معرض UVB با دوز پایین بالا می رود. هر دو NF-kB و AP-1 به شکل گیری چین و چروک و التهاب کمک می کنند و نقش های بسیار مهمی در پیری پوست شتاب دار ایفا می کنند. تنظیم آپ AP-1 گیرنده های عامل رشد دگرگون کننده β(TGF-β)را سرکوب می کند که سنتز پروکولاژن را بیشتر مسدود می کند [118]. علاوه بر این، فعال AP-1 باعث تحریک شکست کلاژن توسط MMPs و باعث فعال کننده اصلی پاسخ التهابی، مسیرهای NF-kB. NF-kB در تنظیم هموستاسیس بافت و پیری [119،120] نقش دارند. فعال سازی ROS-triggered NF-kB باعث بالا رفتن سیتوکین های التهابی (IL-1، IL-6، و TNF-α) و MMPs می شود و TGF-β و نوع کلاژن Isynthesis[119]را کاهش می دهد. علاوه بر این، افزایش بیان NF-kB در DNA میتوکندری (mtDNA)-depleter موش یافت شد، تایید کرد که سیگنالینگ NF-kB یک مکانیسم تعیین کننده کمک به آسیب شناسی های فولیکول پوست و مو [114]. التهاب ناشی از خورشیدی نیز با کمبود هورمون سرکوب کننده پیری کلوتو [121] همراه است.سیستانچه هرباکلوتو یک پروتئین ترانس غشایی است، و عملکرد آن احتمالاً از طریق گیرنده عوارض مانند ۴(TLR4)/NF-kB مسیر سیگنالینگ محور [۱۲۲] میانجی گری می شود. علاوه بر این، کلوتو می تواند از انتقال NF-kB جلوگیری کند که منجر به مهار مسیر طرفدار التهابی NF-kB می شود.

Nrf2 اندوژن برای حفاظت جلدی از توهین اکسیداتیو و برای تنظیم تعادل ردوکس در طول پیری پوست ضروری است [116,123]. UVA به دلیل طول موج طولانی تر خود به فیبروباست های درمی در زنده می رسد، جایی که بیان ژن آنتی اکسیدانی با میانجی گری Nrf2 را تحریک می کند. بر خلاف UVA، UVB Nrf2 را در سلول های پوستی فعال نمی کند یا حتی به نظر می رسد اثر مهاری [۱۲۴٬۱۲۵] داشته باشد. با این حال، ویتامین D، مشتقات، و محصولات عمل UVB، می تواند سیگنالینگ Nrf2 [125] را فعال کند. بنابراین، Nrf2 و سیگنالینگ پایین دست آن نقش بسیار مهمی در photoprotection [117،126].

اخیراً برخی از سیرتوین ها (SSRIs) به دلیل توانایی اپی ژنتیک خود در کاهش اهداف هیستون و غیرهیستون مورد توجه قرار گرفته اند و بیان ژن های دخیل در پاسخ استرس اکسیداتیو و آپوپتوز [127] را تعدیل می کنند. بیان SIRT1 و SIRT6 به طور قابل توجهی در فیبروبلاست های انسان مسن کاهش می یابد [128]. علاوه بر این، تابش UVB بیان SIRT1[129] را کاهش می دهد. علاوه بر این، تنظیم پایین SIRT1 منجر به افزایش MMPs و فعالیت NF-kB می شود. بنابراین، فعال سازی SIRT1 ثابت می کند که تاثیر مفیدی بر هر دو پیری زمانی و زودرس پوست [127].

این مقاله از Int. J. Mol. Sci. 2022، 23، 1238 استخراج شده است. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms