پیروپتوز در خط مقدم ایمنی ضد سرطانی

خلاصه

مقاومت تومور به آپوپتوز و ریزمحیط تومور سرکوب کننده سیستم ایمنی دو عامل اصلی در پاسخ‌های درمانی ضعیف در طول مداخله سرطان هستند. پیروپتوز، یک مسیر مرگ سلولی برنامه ریزی شده لیتیک و التهابی متمایز از آپوپتوز، متعاقباً توجه قابل توجهی را در میان محققان سرطان به دلیل پتانسیل آن برای مهار بالینی و رسیدگی به این مشکلات برانگیخت. شواهد اخیر نشان می دهد که القای پیروپتوز در سلول های تومور منجر به یک پاسخ التهابی قوی و پسرفت تومور مشخص می شود. پیروپتوز در زیربنای اثر ضد توموری آن، توسط پروتئین‌های گاسترین منافذ تشکیل می‌شود که فعال‌سازی و نفوذ سلول‌های ایمنی را از طریق انتشار سیتوکین‌های پیش‌التهابی و مواد ایمنی‌زا به دنبال پارگی سلول تسهیل می‌کنند. با توجه به ماهیت التهابی آن، پیروپتوز نابجا نیز ممکن است در تشکیل یک ریزمحیط حمایت کننده از تومور دخیل باشد، همانطور که با تنظیم مثبت پروتئین های گاسترین در برخی سرطان ها مشهود است. در این بررسی، مسیرهای مولکولی منتهی به پیروپتوز معرفی می‌شوند و به دنبال آن مروری بر پیوندهای به ظاهر درهم‌تنیده بین پیروپتوز و سرطان ارائه می‌شود. ما آنچه را که در مورد تأثیر پیروپتوز بر ایمنی ضد سرطانی شناخته شده است توصیف می کنیم و بینشی در مورد پتانسیل مهار پیروپتوز به عنوان یک ابزار و استفاده از آن در استراتژی های ضد سرطان جدید یا موجود می دهیم.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

کلمات کلیدی: پیروپتوز، ایمنی ضد توموری، گاسدرمین، سرطان، چشم انداز ایمنی

زمینه

در حالی که کشف طولانی مدت طفره می رفت، وجود و اهمیت فیزیولوژیکی مسیرهای مرگ برنامه ریزی شده سلولی (PCD) متمایز از آپوپتوز، در سال های اخیر توجه فزاینده ای را به خود جلب کرده است، تا حدی به دلیل شیوع بالای مقاومت آپوپتوز در تومورها [1]. از میان این اشکال مختلف، پیروپتوز، یک PCD نکروزه و لیتیک، با توانایی خود در ایجاد یک پاسخ التهابی قدرتمند خود را از سایرین متمایز کرده است [2]. اعتقاد بر این است که پیروپتوز، مشابه نکروز، شکل برنامه ریزی شده نکروز، به عنوان دفاعی در برابر پاتوژن ها با ایجاد یک پاسخ ضد میکروبی از طریق انتشار محتوای سلولی ایمنی زا، از جمله الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) و سیتوکین های التهابی، وجود دارد [3]. برخلاف نکروپتوز که با واسطه کاسبودوکیناز شبه دامنه کیناز دودمان مختلط (MLKL) و مستقل از کاسپاز [4] انجام می شود، پیروپتوز توسط پروتئین های خانواده گاسترین (GSDM) و مانند آپوپتوز، تا حد زیادی وابسته به کاسپاز است [5]. سایر اشکال نکروز تنظیم شده، مانند فروپتوز، نیز اخیراً ظهور کرده اند [6-10] و در کنار نکروز و آپوپتوز در جدول 1 مقایسه شده اند.

تلاش برای غلبه بر سرطان و پیامدهای شدید جهانی آن، بارها ما را با فریب مرگ و شناسایی توسط سلول های سرطانی مواجه کرده است. در حالی که هنوز یک فرآیند نسبتا مبهم است، پیروپتوز یک وسیله بالقوه قابل مهار و قوی برای دور زدن مقاومت آپوپتوز نیست بلکه برای فعال کردن ایمنی خاص تومور و/یا افزایش اثربخشی درمان‌های موجود است. در اینجا، ما دانش فعلی پیروپتوز را در زمینه ایمنی ضد سرطانی مورد بحث قرار می دهیم تا بینشی در مورد پتانسیل آن برای مبارزه با سرطان ارائه دهیم.

جدول 1 مقایسه اشکال مرگ سلولی منتخب

پیروپتوز در یک نگاه

پیروپتوز برای اولین بار در دهه 1990 در ماکروفاژهای آلوده به سرووار Typhimurium S. enterica (S. Typhimurium) [11] و S. flexneri [12] توصیف شد. اگرچه در ابتدا تصور می شد که فرآیند آپوپتوز است، اما مطالعه بیشتر نشان داد که این مرگ سلولی ناشی از باکتری به شدت به کاسپاز وابسته است{4}} [13]، کاسپازی که در اجرای آپوپتوز نقشی ندارد (یعنی کاسپاز{6). }}). اندکی پس از آن در سال 2001، این PCD پیروپتوز یا "سقوط آتشین" برای توصیف انتشار سیگنال های پیش التهابی توسط سلول های در حال مرگ ابداع شد. سلول های پیروپتوز دارای چندین ویژگی با سلول های آپوپتوز هستند، مانند تراکم کروماتین و تکه تکه شدن DNA، اما با هسته سالم، تشکیل منافذ، تورم سلولی و لیز اسمزی قابل تشخیص هستند (جدول 1) [14]. به طور کلی، پارگی سلول پیروپتوتیک از طریق فعال سازی پروتئین های GSDM منفذ ساز با واسطه کاسپاز به دنبال اتصال DAMPs یا الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) حاصل می شود [15]. همین کاسپازها ممکن است به طور مستقیم یا غیرمستقیم به بلوغ سیتوکین های پیش التهابی کمک کنند که در کنار DAMP ها، پس از آزاد شدن، یک پاسخ التهابی را شروع یا تداوم می بخشند. اگرچه پیروپتوز نقش محافظتی مهمی در حل پاتوژن دارد، اما پیروپتوز به عنوان یک عامل پیچیده در چندین بیماری انسانی، مانند بیماری قلبی عروقی [16]، بیماری عصبی [17] و HIV/AIDS [18] نقش دارد. اختلالات متابولیک مانند دیابت نیز ممکن است توسط پیروپتوز از طریق التهاب مزمن و تولید سیتوکین های مداخله گر انسولین ایجاد شود [19]. در سرطان، نقش پیروپتوز دو طرفه به نظر می رسد. از یک طرف، پیروپتوز می تواند به سرعت منجر به پسرفت تومور شود و از سوی دیگر، می تواند توسعه ریزمحیط تومور را تسهیل کند. از این رو، سلول های سرطانی ممکن است بسته به زمینه، پیروپتوز را سرکوب یا تحریک کنند تا از پیشرفت آنها حمایت کنند.

فواید سیستانچ توبولوزا-تقویت سیستم ایمنی بدن

مکانیسم های مولکولی پیروپتوز

به احتمال زیاد در آینده افزایش می یابد، در حال حاضر دو مسیر اصلی و چندین مسیر جایگزین وجود دارد که تا به امروز توضیح داده شده است (شکل 1). در مسیرهای اصلی، پیروپتوز توسط GSDMD القا می‌شود و شامل کاسپاز التهابی-1 (مسیر متعارف) یا کاسپاز-4/5 (یا کاسپاز موش-11) (مسیر غیر متعارف) می‌شود. از مسیرهای جایگزین، که به طور گسترده مورد توجه قرار می گیرد، پیروپتوز ناشی از GSDME از طریق کاسپاز است-3 [5]، اگرچه مسیرهای متفاوتی شامل سایر اعضای خانواده GSDM و کاسپازها یا گرانزیم ها نیز گزارش شده است. از نظر ساختاری، GSDMA، GSDMB، GSDMC، GSDM D و GSDME همگی از یک حوزه منافذ تشکیل دهنده ترمینال N و یک دامنه تنظیمی ترمینال C تشکیل شده اند که توسط یک ناحیه پیوند دهنده به هم متصل می شوند [20]. در شرایط عادی، ناحیه پیوند دهنده به دامنه C ترمینال اجازه می دهد تا بالای دامنه N ترمینال جمع شود و از نظر عملکردی فعالیت کشنده آن را مهار کند. با این حال، شکاف در محل پیوند دهنده توسط کاسپازها یا گرانزیم‌ها، این ساختار مهاری خودکار را رها می‌کند و منجر به انتقال قطعه دامنه N ترمینال به غشای پلاسما و میتوکندری می‌شود. پس از اتصال، دامنه N ترمینال الیگومریزه می شود و منافذ گذرنده بشکه ای را تشکیل می دهد که ترشح محتویات پیش التهابی مانند اینترلوکین (IL){20}} و IL{21}} را تسهیل می کند و باعث لیز سلولی از طریق سد اسمزی می شود. اختلال [21]. در بخش‌های بعدی، خلاصه‌ای از مراحل درگیر در هر یک از مسیرهای منتهی به پیروپتوز ارائه می‌شود.

مسیر التهابی متعارف

در مسیر التهابی متعارف به پیروپتوز، شناسایی DAMP ها (به عنوان مثال، فیبرینوژن، پروتئین های شوک حرارتی، DNA) و/یا PAMP ها (مانند فلاژلین، گلیکان ها، لیپوپلی ساکاریدها (LPSs)) توسط گیرنده های تشخیص الگو (PRRs) منجر به فعال شدن می شود. کمپلکس های سیگنال دهی سیتوزولی مربوطه به نام inflammasomes نامیده می شوند که معمولاً از یک پروتئین حسگر، آداپتور و کاسپاز مؤثر تشکیل شده اند [22]. اگرچه انواع PRRها مانند گیرنده‌های NOD مانند (NLR) و گیرنده‌های شبه تلفات (TLRs) در این فرآیند دخیل هستند، تنها زیر مجموعه‌ای از آنها می‌توانند مستقیماً التهاب‌ها را جمع‌آوری کرده و سیستئین پروتئاز کاسپاز را فعال کنند. {3}} [23]. به طور خاص، حسگرهای PRRs/Inflammasome در این زیر مجموعه عبارتند از NLR خانواده حاوی دامنه پیرین (NLRP) 1، NLRP3، NLRP4، وجود ندارد در ملانوم 2 (AIM2)، و Pyrin. پس از فعال‌سازی، اکثر این حسگرها با پروتئین آداپتور آپوپتوز مرتبط با پروتئین لکه‌مانند حاوی CARD (ASC)، که کاسپاز{13}} را از طریق جذب پروکاسپاز و برش فعال می‌کند، تعامل دارند. کاسپاز{17}} علاوه بر آزادسازی و فعال کردن دامنه N-ترمینال کشنده GSDMD (GSDMD-N)، pro-IL{19}} و pro-IL{21}} را به IL{22 بالغ می‌کند. }} و IL{23}}، که از طریق منافذ غشای نکروزه تشکیل شده توسط GSDM DN [24] آزاد می شوند.

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد تومور

مسیر التهابی غیر متعارف

بر خلاف مسیر التهابی متعارف، مسیر التهابی غیر متعارف مستقل از کاسپاز است-1 و در عوض به کاسپاز-4 و -5 در انسان و کاسپاز-11 در موش وابسته است. [25]. فعال شدن این کاسپازها از طریق اتصال مستقیم LPS به پروکاسپازهای مربوطه انجام می شود و نیاز به حسگرهای التهابی را دور می زند. تحویل سیتوپلاسمی LPS ممکن است از طریق عفونت یا وزیکول‌های غشایی که از باکتری‌های گرم منفی منشأ می‌گیرد. اگرچه این کاسپازها IL-1 و IL-18 را مستقیماً فعال نمی‌کنند، اما تحریک آنها به پیروپتوز از طریق شکاف GSDMD منجر به جریان یون‌های پتاسیم می‌شود که التهاب NLRP3 را فعال می‌کند و عملکرد کاسپاز را تنظیم می‌کند{11} } [26].

شکل 1 شماتیک مسیرهای سیگنالینگ پیروپتوز. مسیر التهابی متعارف به پیروپتوز توسط محرک‌های مختلف القا می‌شود و منجر به فعال‌سازی کاسپاز می‌شود، در حالی که مسیر غیر متعارف توسط LPS القا می‌شود و منجر به فعال‌سازی کاسپاز-4/5 می‌شود. هم کاسپاز فعال شده-1 و هم کاسپاز-4/5 GSDMD خود مهار شده را در ناحیه پیوند دهنده خود می‌شکافند تا دامنه N ترمینال GSDMD (GSDMD-N) را از دامنه C ترمینال سرکوبگر آن (GSDMD-C) آزاد کند. . سپس GSDMD-N به غشای پلاسما منتقل می شود و تحت الیگومریزاسیون و تشکیل منافذ قرار می گیرد که باعث افزایش فشار اسمزی و در نهایت لیز سلولی می شود. تشکیل منافذ همچنین آزادسازی محتوای داخل سلولی و سایتوکاین‌های التهابی IL-18 و IL-1 را به دنبال فعال شدن آنها توسط کاسپاز{15}} تسهیل می‌کند. از طریق مسیرهای جایگزین، GSDMD نیز ممکن است توسط کاسپاز-8، مشابه GSDME، که به‌علاوه می‌تواند توسط کاسپاز-3 و گرانزیم B شکافته شود. علاوه بر این، GSDMD-N و GSDMB-N نیز می‌توانند به ترتیب فعال شوند. NLRP3 یا کاسپاز{21}}. در مسیرهای جایگزین دیگر، GSDMB توسط کاسپاز-1 یا گرانزیم A بریده می‌شود، در حالی که GSDMC توسط کاسپاز-8 بریده می‌شود و به صورت رونویسی تحت هیپوکسی از طریق تعامل pSTAT3 با لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 تنظیم می‌شود. مکانیسم‌های GSDMA پیروپتوز با واسطه هنوز مشخص نشده است. AIM2، در ملانوم 2 وجود ندارد. DAMP ها، الگوهای مولکولی مرتبط با خطر؛ FADD، پروتئین دامنه مرگ مرتبط با Fas. GSDMA/B/C/D/E، گاسترین A/B/C/D/E؛ IL، اینترلوکین؛ LPS، لیپوپلی ساکاریدها؛ NLRP1/3/4، دامنه پیرین خانواده NLR حاوی 1/3/4؛ PAMPs، الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن؛ RIPK1، سرین/ترئونین-پروتئین کیناز 1 برهم کنش گیرنده؛ pSTAT3، مبدل فسفو سیگنال و فعال کننده رونویسی 3. TAK1 (همچنین شناخته شده MAP 3 K7)، تبدیل کننده فاکتور رشد بتا فعال کیناز 1

مسیرهای جایگزین

مشخص شد که در زمینه‌های خاصی، مانند شیمی‌درمانی یا درمان هدفمند سرطان، مسیری از آپوپتوز به پیروپتوز می‌تواند از طریق کاسپاز- 3 [5] القا شود. اگرچه اساساً با اجرای آپوپتوز و تغییرات مورفولوژیکی مرتبط است، کاسپازها{2}} می‌توانند پیروپتوز را از طریق برش GSDME، که به طور مشابه منجر به تشکیل منافذ GSDME-N و نفوذپذیری غشاء می‌شود، میانجیگری کنند. هنگامی که سطوح GSDME بالا باشد، پیروپتوز به‌سرعت به دنبال فعال‌سازی کاسپاز تحریک می‌شود، اما زمانی که سطوح GSDME پایین است، آپوپتوز به جای آن درخواست می‌شود [5]. با توجه به اینکه اکثر پروتئازهای درگیر در پیروپتوز همچنین می توانند زمانی که پروتئین GSDM مربوطه آنها وجود ندارد واسطه آپوپتوز شوند [27، 28]، پیشنهاد می شود که تعادل بین پیروپتوز و آپوپتوز تا حد زیادی به سطح پروتئین GSDM بستگی دارد. با این حال، این تصور به شواهد بیشتری نیاز دارد، زیرا با مطالعاتی که نقش GSDME در پیروپتوز را به چالش می کشد، مخالف است [29، 30]. چندین مسیر جایگزین دیگر پیروپتوز نیز گزارش شده است و به طور خلاصه شامل برش GSDMD توسط کاسپاز{10}} [31]، برش GSDME توسط کاسپاز-8 [32] یا گرانزیم B (GzmB) [33]، برش GSDMB توسط کاسپاز-1 [34] یا گرانزیم A (GzmA) [35]، برش GSDMC توسط کاسپاز- 8 و تنظیم رونویسی توسط لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده با هیپوکسی فعال 1 (PD-L1) و pSTAT3 [36] و تشکیل منافذ GSDMA از طریق یک مکانیسم ناشناخته [37].

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد تومور

پیروپتوز و ترکیبات آن در سرطان

نقش مبهم پیروپتوز در سرطان به نظر می رسد زمینه ای و وابسته به نوع سلول، ژنتیک و مدت القای پیروپتوز باشد. به دنبال بیان ناهنجار و فعالیت طولانی مدت، GSDM ها، التهابات، و/یا سایتوکاین های پیش التهابی می توانند با القای سلول های سرکوب کننده سیستم ایمنی، ترویج انتقال اپیتلیال به مزانشیمی، و/یا تنظیم مثبت متالوپروتئینازهای ماتریکس برای بازسازی ماتریکس خارج سلولی، به آسیب شناسی تومور کمک کنند. اخیراً مشخص شده است که پیروپتوز می‌تواند با افزایش بیان آنتی ژن هسته‌ای سلولی در حال تکثیر از طریق انتشار پروتئین جعبه ۱ (HMGB1) به پیشرفت تومور در سرطان روده بزرگ (CRC) کمک کند [39]. در نواحی هیپوکسیک بیگانه‌گرافت‌های MDA-MB-231 در موش‌های برهنه، آپوپتوز به پیروپتوز با واسطه PD-L نیز گزارش شده است که نکروز مزمن تومور را تسهیل می‌کند [36]، که می‌تواند باعث رشد تومور شود. و مانع از ایمنی ضد تومور می شود [40]. با این حال، در کنار هم قرار دادن این اثرات، پیروپتوز می‌تواند سرکوب و اجرای تومور را نیز آغاز کند [5، 33، 41-43]. به عنوان مثال، در سلول‌های سرطان کبد (HCC)، القای پیروپتوز از طریق فعال‌سازی التهابی NLRP3 به طور قابل‌توجهی مانع از پتانسیل متاستاتیک در شرایط آزمایشگاهی و رشد تومور در داخل بدن در مدل زنوگرافت موش شد [44]. این ایده که سرکوب پیروپتوز مزیت انتخابی را در سلول‌های HCC به ارمغان می‌آورد، با مشاهده اینکه سطوح mRNA و پروتئین کاسپاز به طور فعال در بافت‌ها و رده‌های سلولی HCC انسان کاهش می‌یابد حمایت می‌شود [45].

با توجه به نقش دوگانه پیروپتوز، اجزای مولکولی آن، همانطور که انتظار می رود، به طور غیر طبیعی و متفاوت در سرطان های مختلف بیان می شوند (جدول 2). به عنوان مثال، GSDMها در سرطان‌های سینه، معده، دهانه رحم و ریه از جمله دیگر تنظیم می‌شوند و نشان داده شده است که تکثیر، متاستاز، مقاومت درمانی و ایمنی ضد تومور را کنترل می‌کنند در حالی که به عنوان انکوژن یا سرکوب‌کننده تومور عمل می‌کنند [65، 66] . در سرطان معده (GC)، بیان GSDMD به طور قابل توجهی کاهش یافت و منجر به افزایش تکثیر تومور هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن، احتمالاً با تسریع انتقال سلول S/G2 شد [57]. برعکس، سطح پروتئین GSDMD در سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) به طور قابل ملاحظه‌ای در مقایسه با گروه کنترل مجاور افزایش یافت و با اندازه تومور بیشتر، مراحل متاستاز گره تومور پیشرفته‌تر، و در آدنوکارسینوم ریه (LUAD)، پیش آگهی ضعیف‌تر همراه بود [27]. ]. علاوه بر این، نابودی GSDMD در سلول‌های NSCLC تکثیر آنها را از طریق القای آپوپتوز و مهار سیگنال‌دهی EGFR/Akt کاهش داد. مشابه GSDMD، بیان GSDME نیز در GC، و همچنین در سرطان سینه و CRC کاهش یافت [47، 59، 67]. به ویژه در CRC، شکست GSDME تهاجم سلولی و تعداد کلنی ها را افزایش داد، در حالی که بیان بیش از حد GSDME رشد سلول و تشکیل کلنی را کاهش داد [51]. هنگام بررسی نمونه‌های جراحی GC اولیه، بیان GSDMC تنها در موارد خاص دیده می‌شود، اگرچه در CRC به طور متضاد تنظیم می‌شود، جایی که سرطان‌زایی و تکثیر در شرایط آزمایشگاهی و رشد تومور را در داخل بدن ارتقا می‌دهد [50]. سطوح بالاتر GSDMB همچنین با نرخ بالاتر متاستاز و نرخ بقای کمتر در بیماران مبتلا به سرطان پستان مرتبط است [46]. در میان سایر ترکیبات پیروپتوز، بیان AIM2 در اکثر تومورهای CRC مشاهده شده به طور قابل توجهی کاهش یافته یا وجود ندارد و به نتایج ضعیف بیمار مرتبط است [52]. سطوح پایین AIM2 همچنین با پیشرفت تومور پیشرفته تر در HCC مرتبط است، در حالی که بیان بیش از حد AIM2 تکثیر و تهاجم سلولی را کاهش می دهد [61]. سطوح NLRP1 به طور مشابه در بافت‌های تومور CRC کاهش یافت و با افزایش متاستاز و بقای ضعیف مرتبط بود [54]. با این وجود، NLRP1 در حمایت از تومور نیز نقش دارد. به عنوان مثال، در ملانوما، NLRP1 به مقاومت دارویی اکتسابی کمک می کند [62]، و در سرطان پستان، در بافت های اولیه بیش از حد بیان شد و با متاستاز به غدد لنفاوی مرتبط بود [49]. در موش‌ها، NLRP1 همچنین باعث تکثیر، تهاجم، متاستاز و تومورزایی سرطان سینه شد [49]. در ادامه، سطوح mRNA کاسپاز{26}} به طور قابل توجهی در بافت های سرطان سینه بیماران کاهش یافت [48]، و از دست دادن کاسپاز{28}} با تومورزایی پروستات [64] و CRC [53] مرتبط بود. با وجود نقش آشکار سرکوب کننده تومور در این سرطان ها، بیان کاسپاز به طور قابل توجهی در بافت های گلیوم انسانی افزایش یافت و پیشنهاد شد که نقش کلیدی در تکثیر و مهاجرت سلول های گلیوم از طریق کنترل پیروپتوز و کمک بعدی به تومور محلی ایفا کند. ریزمحیط [60].

نیازی به گفتن نیست که روشن کردن رابطه بین پیروپتوز و سرطان همچنان به تحقیقات گسترده نیاز دارد. با توجه به فقدان اجماع در بین مطالعات، یک چالش قابل توجه تشخیص و کنار هم قرار دادن نقش‌های خاص تومور و تنظیم هر جزء مولکولی پیروپتوتیک خواهد بود. با وجود مسیرهای متعددی که منجر به پیروپتوز می شوند و ترکیبات متعددی با هم تداخل دارند، پیشنهاد می شود که مشخص کردن اثر کلی تومور خاص هر مسیر، به جای اثرات فردی هر جزء، شاید یک استراتژی موثرتر برای درک و/یا پیش بینی مدولاسیون پیروپتوز تومور باشد. با این وجود، از آنجایی که مسیرهای پیروپتوز جدید هنوز در حال کشف هستند، شکاف‌های دانش ما ممکن است مانع از درک هر موضوع تعدیلی بزرگ‌تری شود تا زمانی که همه مسیرهای سیگنالینگ مربوطه روشن شوند و بر این اساس در طرحواره فعلی یا طرح جدید سازمان‌دهی شوند.

جدول 2 بیان اجزای منتخب پیروپتوتیک در سرطان ها و پیامدهای مرتبط با آنها

جدول 2 بیان اجزای منتخب پیروپتوتیک در سرطان ها و پیامد(های) مرتبط با آنها (ادامه)

ارتباط بین پیروپتوز و ایمنی ضد سرطانی

توانایی مرگ سلول برای برانگیختن پاسخ ایمنی تطبیقی ​​به عنوان مرگ سلولی ایمنی (ICD) شناخته می شود. به ویژه، پتانسیل ایمنی یک سلول سرطانی در حال مرگ با ویژگی های آنتی ژنی و کمکی آن، مانند حضور آنتی ژن های مرتبط با تومور و آزادسازی DAMP های درون زا، به ترتیب تعریف می شود [68، 69]. برخلاف آپوپتوز که اساساً یک فرآیند مقاوم به ایمنی است، پیروپتوز دارای ماشین آلات مولکولی برای برانگیختن یک پاسخ التهابی قوی است و در برخی موارد پیشنهاد می‌شود که شکلی از ICD باشد [33]. در حالی که ارتباط بین پیروپتوز و ایمنی ضد سرطانی هنوز مشخص نیست، تعداد فزاینده‌ای از مطالعات نشان می‌دهند که پاکسازی تومور با واسطه پیروپتوز از طریق تقویت فعال‌سازی و عملکرد ایمنی حاصل می‌شود. علاوه بر این، پیروپتوز سلول تومور علاوه بر اینکه به طور خود به خود از طریق عوامل استرس زا و سوئیچ های آپوپتوز به پیروپتوز ایجاد می شود، می تواند مستقیماً توسط سلول های ایمنی خاص القا شود، که نشان می دهد پیروپتوز ممکن است در یک حلقه بازخورد مثبت در ایمنی ضد توموری شرکت کند. در بخش‌های بعدی، جدیدترین تحقیقات مرتبط با پیروپتوز در ایمنی ضد سرطانی با توجه به پروتئین GSDM درگیر برجسته شده‌اند.

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

GSDMA

بورات (Phe-BF3) در ترکیب با تحویل نانوذرات طلا (NP)، وانگ و همکاران. گزارش شده است که با موفقیت یک ایزوفرم موش از GSDMA، Gsdma3 را به صورت انتخابی به سلول‌های سرطانی HeLa انسانی (سرویکس)، EMT6 موش (پستانی)، و موش 4 T1 (پستانی) تحویل می‌دهد که منجر به پیروپتوز در 20 تا 40 درصد سلول‌ها بسته به سلول می‌شود. خط [70]. هنگامی که این سیستم تحویل به موش‌های BALB/c که پس از دو هفته رشد به صورت زیر جلدی با 4 سلول T1 یا EMT6 کاشته شده بودند، اعمال شد، سه دور درمان با NP-Gsdma3 و Phe-BF3، چه از طریق تزریق داخل وریدی یا داخل تومور، منجر به کوچک شدن قابل توجه تومور شد. ; و پس از 25 روز، بار تومور ناچیز بود. در مقایسه، هنگامی که NP-Gsdma3 یا Phe-BF3 به تنهایی تزریق شدند، یا زمانی که NP-Gsdma3 و Phe-BF3 جهش‌دهنده غیر منافذی با هم تزریق شدند، هیچ انقباض توموری مشاهده نشد، که نشان می‌دهد عملکرد Gsdma3 برای اثر ضد توموری مشاهده‌شده ضروری است. . جالب توجه است، در موش‌های BALB/c تحت درمان با NP-Gsdma3 و Phe-BF3، مشخص شد که پیروپتوز در کمتر از 15 درصد از 4 سلول تومور T1 برای از بین بردن کل پیوند تومور پستانی کافی است. این اثر پس‌رفت تومور در موش‌های Nu/Nu فاقد سلول‌های T بالغ وجود نداشت، با این حال، به شدت نشان می‌دهد که اثر حذف تومور{31}پیروپتوز با واسطه Gsdma، حداقل تا حدی، به سیستم ایمنی وابسته است. بر این اساس، افزایش نفوذ سلول‌های CD{32}} و همچنین کاهش سلول‌های تنظیم‌کننده CD{33}} FOXP3+ T در موش‌های BALB/c، تنها در 4 تومور T1 مشاهده شد. تحت درمان با NP-Gsdma3 و Phe-BF3. علاوه بر این، کاهش جمعیت سلول‌های CD{40}} و CD{41} در این مدل درمانی از پسرفت تومور جلوگیری کرد، به این معنی که هم سلول‌های CTL و هم سلول‌های کمکی CD{42}} در طی پیروپتوز ناشی از پیروپتوز نقش مهمی ایفا می‌کنند. پاکسازی تومور در مقایسه با کنترل PBS 4 تومور T1، تجزیه و تحلیل بیشتر همچنین نشان داد که در حالی که CD{46}}، CD{47}}، جمعیت سلول های ماکروفاژ طبیعی (NK) و M1 در NP-Gsdma3 و Phe-BF3 تیمار شده افزایش یافته است. تومورها، جمعیت مونوسیت ها، نوتروفیل ها، سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید و ماکروفاژهای M2 کاهش یافت. علاوه بر افزایش سطح سرمی و تومور IL{54}}، IL-18، و HMGB1، ژن‌های موثر تحریک‌کننده ایمنی و ضد تومور متعددی (مانند Cd69، Gzma، Gzmb) تنظیم مثبت و سرکوب‌کننده‌های ایمنی و پروتومورهای مختلف پیدا شد. ژن‌ها (مانند Csf1، Vegfa، Cd274) در 4 تومور T1 تحت درمان با NP-Gsdma3 و Phe-BF3 در موش‌های BALB/c کاهش یافتند [70].

GSDMD

Xi و همکارانش با تمرکز بر لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک (CTL)، بیان ژن‌های GSDM CTL را در رابطه با نشانگرهای سلول T CD{0}} در LUAD، سرطان سلول سنگفرشی ریه (LUSC) و نمونه‌های تومور ملانوما با استفاده از داده‌ها بررسی کردند. از اطلس ژنوم سرطان (TCGA) [71]. از پنج عضو ژن GSDM، تنها بیان GSDMD یک همبستگی مثبت با ژن‌های نشانگر سلول CD{2}} (مانند CD8A، CD8B، PRF1، GZMA، GZMB، و IFNG) در CTLها در هر سه گروه تومور نشان داد. همبستگی مثبت بین بیان GSDMD و CD8A، GZMB، و IFNG در CTLها در بسیاری از انواع تومورهای دیگر و در 30 نمونه تومور اولیه از بیماران مبتلا به NSCLC مشاهده شد، که بیشتر ارتباط مشاهده شده از TCGA را تایید می کند. مطالعه بیشتر نشان داد که بیان GSDMD در CTLهای فعال شده از موش‌های OT در مقایسه با لنفوسیت‌های T ساده به طور قابل‌توجهی افزایش یافته است. به طور مشابه، سلول‌های T CD{9}} انسان به دنبال فعال‌سازی GSDMD را تنظیم مثبت کردند و در نمونه‌های بافت LUAD و LUSC، سطوح بالایی از پروتئین GSDMD در لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور (TILs) مشاهده شد. هم در سلول‌های OT{11}} و هم در سلول‌های CD{13}} فعال شده توسط انسان، فعال‌سازی کاسپاز-11 یا کاسپاز-4 به ترتیب افزایش یافت و آنها را با RNA سنجاق سر کوتاه GSDMD ضعیف‌شده هدف قرار داد. رخ. هنگامی که سلول‌های T فعال شده OT با سلول‌های سرطان ریه لوئیس (3LL-OVA) بیان‌کننده اووالبومین کشت داده شدند، محل‌سازی مشترک GSDMD و GzmB در CTL‌ها در نزدیکی سیناپس‌های ایمنی مشاهده شد. علاوه بر این، سمیت سلولی CTL نسبت به سلول های 3LL-OVA به دنبال حذف GSDMD کاهش یافت. نتایج مشابهی با استفاده از CTLهای انسانی و رده سلولی NSCLC H1299 ثبت شد [71]. با توجه به اینکه یکی از راه‌های حیاتی که CTLها سلول‌های تومور را از بین می‌برند، آزادسازی مولکول‌های سیتوتوکسیک در سیناپس ایمنی است که آنها تشکیل می‌دهند، حدس زده شد که انتقال GSDMD و GzmB به سلول‌های سرطانی مؤثر ممکن است مکانیسم زیربنایی سمیت سلولی CTL باشد که در این مطالعه [71].

GSDMB

مدت کوتاهی پس از گزارش Xi و همکارانش، مکانیسم پیروپتوز سلول تومور ناشی از NK و CTL از طریق انتشار گرانزیم توسط چندین مطالعه تقویت شد [33، 35، 72]. با این حال، برخلاف Xi و همکاران، برای مثال، ژو و همکاران، دخالت GzmA و GSDMB را به جای GzmB و GSDMD در رده های سلولی مورد بررسی قرار دادند و از این تصور حمایت کردند که پاسخ سلول به گرانزیم ها و GSDM ها زمینه ای و وابسته به نوع سلول است [35، 71]. به طور خاص، مشخص شد که بیان اجباری GSDMB اما هیچ عضو GSDM دیگر در سلول‌های T کلیه جنینی انسان (HEK){7}} فاقد بیان درون‌زای GSDMs باعث کشتن پیروپتوتیک 293 سلول T توسط NK انسانی هم‌کشت شده است. }}سلول های MI [35]. جالب توجه است، به نظر می رسد کشتن با واسطه GSDMB توسط سلول های NK مستقل از کاسپاز باشد، زیرا درمان با یک مهار کننده پان کاسپاز هیچ تاثیری نداشت. با این حال، مهار گرانزیم‌ها یا دگرانولاسیون سلول‌های NK و پرفورین، نه تنها پیروپتوز ناشی از سلول‌های NK را مسدود می‌کند، بلکه برش GSDMB را در 293 سلول T نیز مسدود می‌کند. از پنج گرانزیم انسانی موجود در سلول‌های HEK{17}F، مشخص شد که تنها GzmA به سرعت GSDMB را در الگویی مشابه آنچه در سنجش‌های کشتن سلول‌های NK دیده می‌شود، شکافت. هنگامی که GzmA به سلول‌های T 293 بازسازی‌شده توسط GSDMB تبدیل شد، شکاف گسترده GSDMB و کشتن pyroptotic منجر شد. اما زمانی که یک جهش GzmA S212A با کمبود پروتئاز به الکتروپو امتیاز داده شد یا یک جهش ناپذیر GSDMB K244A یا جهش دوگانه K229A/K244A بیان شد، القای پیروپتوز به طور قابل توجهی کاهش یافت. به طور مشابه، برش GSDMB با واسطه GzmA تحت شرایط فیزیولوژیکی برای کشتن pyroptotic سلول های NK 293 سلول T مورد نیاز بود، و هر گونه اختلال در شکاف، مانند بیان جهش یافته GSDMB، سلول های T 293 را به سمت مقاومت پیروپتوز هدایت کرد. در رده های سلولی سرطانی انسانی که به طور درون زا GSDMB، به ویژه OE19 (سرطان مری)، SW837 (CRC) و SKCO1 (CRC) را بیان می کنند، نشان داده شد که تحویل GzmA از طریق الکتروپوراسیون یا پرفورین برای القای پیروپتوز با واسطه GSDMB کافی است [35].

شایان ذکر است، سایر رده‌های سلولی سرطانی با سطوح GSDMB غیرقابل درک، مانند OE33 (سلول‌های سرطان مری) و HCC1954 (سلول‌های سرطان پستان)، می‌توانند از طریق رونویسی برای افزایش بیان GSDMB از طریق قرار گرفتن در معرض سیتوکین‌هایی که معمولاً توسط لنفوسیت‌های سیتوتوکسیک فعال شده مانند اینترفرون آزاد می‌شوند، القا شوند. (IFN-) و فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-) [35]. به نوبه خود، پرایم IFN به طور قابل توجهی مرگ سلولی پیروپتوتیک را در تعدادی از این خطوط سلولی افزایش داد، اگرچه این اثر در نهایت به GzmA وابسته بود. 293 سلول T که CD19 و GSDMB را بیان می‌کنند، مشابه انکوباسیون با سلول‌های NK{8}} در پاسخ به انکوباسیون با سلول‌های T -T آنتی ژن کایمریک ضد CD19 (CAR) تحت شکاف GSDMB و پیروپتوز قرار گرفتند. این برش و القای پیروپتوز، با این حال، زمانی که یک نسخه غیرقابل شکافت از GSDMB در 293 سلول T بیان شد یا زمانی که GZMA در سلول‌های CAR-T شکسته شد، رخ نداد. با حرکت رو به جلو، گروه نشان داد که اگرچه GSDMB هیچ ارتولوگ در موش‌ها ندارد، CTLهای تولید شده از موش‌های تراریخته OT{17}} می‌توانند از GzmA موش (mGzmA) برای جدا کردن GSDMB انسانی و القای پیروپتوز در سلول‌های CRC MC38 موش که GSDMB انسانی را بیان می‌کنند، استفاده کنند. با استفاده از این دانش در یک مدل in vivo، این گروه هیچ تفاوت قابل‌توجهی در رشد سلول‌های CT26 CRC موش پیوندی در موش‌های BALB/c پیدا نکردند، خواه GSDMB انسانی در سلول‌ها بازسازی شده باشد یا نه. متعاقباً بیان شد که تشخیص سلول‌های تومور CT26 توسط CTLها در مدل ممکن است توسط پروتئین مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD{22}}) - برهم‌کنش لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-L1) مختل شده باشد، بنابراین، جلوگیری از تحویل CTL mGzmA به سلول های هدف CT26 و القای پیروپتوز سلول CT26. قابل توجه است که با مسدود کردن اتصال PD{29}}PD-L1 در مدل از طریق تزریق آنتی بادی PD{32}}، این گروه توانست رشد تومورهای کنترل CT26 را اندکی کاهش دهد و تقریباً به طور کامل رشد GSDMB- انسانی را سرکوب کند. بیان کننده تومورهای CT26 مهار نسبی رشد تومور نیز در تومورهای CT26 مشاهده شد که فرم جهش یافته دوگانه مقاوم به GzmA GSDMB را تحت شرایط آنتی‌بادی PD{38}} بیان می‌کنند، اما فقط تا حدی نزدیک به تومورهای کنترل. این گروه همچنین یافته‌های مشابهی را با استفاده از مدل تومور ملانوم B{39}F10 تهاجمی‌تر در موش‌های C57BL/6 گزارش کردند [35]. در مجموع، این یافته‌ها نه تنها نشان داد که پیروپتوز با واسطه GSDMB در پایین دست GzmA عمل می‌کند، بلکه لنفوسیت‌های سیتوتوکسیک ممکن است GzmA را به سلول‌های سرطانی بیان‌کننده GSDMB برای تسهیل ایمنی ضد توموری برسانند.

GSDME

ژانگ و همکاران همچنین همین مکانیسم القای پیروپتوز توسط لنفوسیت های سیتوتوکسیک را گزارش کرد اما به دخالت GSDME و GzmB اشاره کرد [33]. منتهی به این یافته‌ها، نشان داده شد که بیان نابجا GSDME موش (mGSDME) در سلول‌های سرطان سینه 4T1E موش پیوند زده شده به موش‌های BALB/c دارای قابلیت ایمنی، رشد تومور 4T1E را به طور قابل‌توجهی مهار کرد و منجر به افزایش نفوذ سلول‌های NK و ماکروف‌های مرتبط با تومور شد. (TAMs) [33]. علاوه بر این، بیان GzmB و پرفورین در سلول‌های NK و CD{7}} TIL در این تومورها افزایش یافت، همچنین تولید CD{8}} TIL IFN- و TNF هنگام تحریک توسط فوربول 12- myristate { {11}}استات و یونومایسین. برعکس، بیان نسخه‌های غیرعملکردی یا غیرقابل شکافت mGSDME در سلول‌های 4T1E به طور قابل توجهی این اثرات را کاهش داد، در حالی که حذف mGSDME در تومورهای EMT6 اثرات معکوس داشت. هنگامی که سلول‌های تومور 4T1E که پروتئین فلورسنت سبز (eGFP) تقویت‌شده را بیان می‌کنند در این موش‌ها کاشته شد، تعداد CD{20}} TIL‌های eGFP مثبت به‌طور قابل‌توجهی بیشتر بود، زمانی که سلول‌های 4T1E نیز mGSDME را بیش از حد بیان کردند. TIL های مثبت eGFP در تومورهای بیان کننده بیش از حد mGSDME همچنین بیان پرفورین و تولید سیتوکین ثانویه به رنگ آمیزی GFP را داشتند. و دوبرابر شدن TAMهای eGFP مثبت در این تومورها در مقایسه با گروه شاهد به شدت نشان دهنده فاگوسیتوز سلولی تومور بیشتر است که ممکن است به ارتقای ایمنی تطبیقی ​​ضد تومور کمک کرده باشد. برای بررسی ارتباط بین سرکوب تومور با واسطه GSDME و پاسخ ایمنی، موش‌های NSG فاقد لنفوسیت بالغ و موش‌های BALB/c دارای کمبود پرفورین به طور جداگانه توسط گروه مورد استفاده قرار گرفتند تا نشان دهند که اثر ضد توموری GSDME هم لنفوسیتی و هم پرفورین است. وابسته به درگیری سلول های T NK و CD{30}}. از طریق تحقیقات بیشتر، نشان داده شد که رده سلولی NK انسانی YT می تواند پیروپتوز را در سلول های HeLa بیان کننده GSDME فعال کند و از آزمایشات با استفاده از رده سلولی نوروبلاستوما انسانی SH-SY5Y حدس زد که این القاء از طریق GzmB به دست آمده است، که نه تنها GSDME را در آن می شکافد. همان سایت کاسپاز-3 اما غیرمستقیم کاسپاز-3 را فعال می‌کند. آزمایش‌های واکسن/چالش نیز قویاً نشان داد که پیروپتوز یک شکل از ICD است که با افزایش نفوذ و افزایش عملکرد سلول‌های ایمنی مشاهده شده در آزمایش‌های قبلی با سلول‌های دارای بیان بیش از حد mGSDME مطابقت دارد [33].

این یافته‌ها مطابق با یافته‌های لیو و همکاران است که نشان می‌دهد سلول‌های CAR-T می‌توانند پیروپتوز سلول تومور با واسطه GSDME را در سلول‌های لوکمیک B و تومور جامد از طریق انتشار پرفورین و GzmB القا کنند [72]. به همین ترتیب GzmB به سرعت GSDMB را می شکافد و کاسپاز{3}} را در سلول های Luc-Raji و NALM- 6 فعال می کند، اگرچه انتشار و پتانسیل آن برای القای پیروپتوز سلول ملانوم B16 موش به CAR-T پیشنهاد شد. به ترتیب میل آنتی ژن تومور سلولی و دامنه های هم سیگنال یا کمیت آن هنگام آزاد شدن. درمان ماکروفاژهای مشتق از انسان با مایع رویی از سلول‌های CD و سلول‌های سرطانی CAR-T هم‌کشت (NALM{13}}، راجی یا سلول‌های لوسمیک اولیه B) باعث فعال‌سازی ماکروفاژی کاسپاز شد{14} }، برش GSDMD، و انتشار IL-6 و IL-1 . با این حال، این مشاهدات مشاهده نشدند اگر سلول‌های سرطانی هم‌کشت در GSDME یا ماکروفاژها در کاسپاز{17}}، GSDMD یا NLRP3 کمبود داشته باشند. همچنین مشخص شد که ATP و HMGB1 در سوپرناتانت‌های پیروپتوتیک هم‌فرشته‌شده به ترتیب برای ترویج ترشح IL{21}} ماکروفاژ و تنظیم دخل و خرج IL{22}} کافی بودند. به طور کلی، این یافته‌ها پیش‌بینی‌کننده‌هایی بود که در مدل موش سندرم آزادسازی سیتوکین ناشی از سلول‌های CAR-T (CRS) (با استفاده از سلول‌های راجی یا NALM{25}} در موش‌های بژ با نقص ایمنی ترکیبی شدید)، که نشان داد CAR-T سلول درمانی CRS را از طریق پیروپتوز تسهیل شده توسط GSDME ایجاد کرد. زمانی که سلول‌های لوسمی B اولیه از بیماران قبل از درمان با سلول‌های CD{28}CAR T مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و نشان داد که سطوح GSDME افزایش یافته با CRS شدیدتر مرتبط است، بیشتر مورد حمایت قرار گرفت [72].

علاوه بر این، شایان ذکر است که در یک مطالعه جداگانه، پیروپتوز ناشی از درمان در سلول‌های ملانوما از طریق GSDME و کاسپاز{1}} بر این اساس باعث انتشار HMGB1 شد و مستقیماً با نفوذ سلول‌های T مرتبط با تومور و سلول‌های دندریتیک فعال مرتبط بود. [73]. بنابراین، توسط این گروه پیشنهاد شد که DAMP ها مانند HMGB1 ممکن است سلول های دندریتیک را فعال کنند که به نوبه خود تکثیر و بلوغ سلول های T را ایجاد می کند و به پاسخ های ایمنی ضد تومور کمک می کند [73].

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

چشم انداز پیروپتوز در درمان ضد سرطان

در سال‌های اخیر، تعداد فزاینده‌ای از مطالعات امکان‌سنجی و پتانسیل درمانی مهار پیروپتوز برای ایجاد ایمنی ضد توموری را از طریق روش‌های مختلف هدف‌گیری و تحویل نشان داده‌اند (شکل 2). با استفاده از میکروذرات مشتق از سلول تومور (TMP)، به عنوان مثال، Gao و همکاران. متوترکسات را به سلول‌های کلانژیوکارسینوما (CCA) رسانده‌اند تا پیروپتوز با واسطه GSDME را القاء کنند، که منجر به فعال شدن ماکروفاژهای مشتق از بیمار و جذب نوتروفیل‌ها به محل تومور برای تخریب تومور مبتنی بر دارو می‌شود [74]. علاوه بر این، هنگامی که این سیستم تحویل متوترکسات-TMP به لومن مجرای صفراوی بیماران CCA خارج کبدی تزریق شد، فعال شدن نوتروفیل ها و رفع انسداد صفراوی در 25 درصد بیماران مشاهده شد [74]. همچنین مشخص شده است که پیروپتوز با واسطه GSDME در ملانوم از طریق ترکیبی از مهارکننده‌های BRAF و MEK ایجاد می‌شود و باعث نفوذ/فعال‌سازی سلول‌های ایمنی و رگرسیون ملانوم می‌شود [73]. در استراتژی دیگر، متفورمین، رایج‌ترین دارویی که برای درمان دیابت نوع 2 استفاده می‌شود، برای مهار تکثیر سلول‌های سرطانی با فعال کردن غیرمستقیم پیروپتوز از طریق کاسپاز استفاده شد [75]. به طور خاص، متفورمین به اختلال عملکرد میتوکندری کمک کرد و مسیر AMPK/SIRT1/NF-kB را فعال کرد، تجمع Bax و آزادسازی سیتوکروم c را افزایش داد، که به نوبه خود منجر به فعال شدن کاسپاز و برش GSDME شد [75]. طیف وسیعی از مهارکننده‌های مولکول کوچک که سرطان‌های ریه KRAS-، EGFR- یا جهش‌یافته ALK را هدف قرار می‌دهند، برای القای مرگ پیروپتوتیک از طریق برش GSDME به واسطه کاسپاز{21}} به دنبال فعال‌سازی مسیر آپوپتوز ذاتی میتوکندریایی [43] کشف شد. یافته‌های این گروه نشان می‌دهد که این دو مسیر PCD یکدیگر را تنظیم می‌کنند و ممکن است پیروپتوز برای افزایش اثربخشی درمان‌های ضد سرطانی مورد استفاده قرار گیرد، اگرچه این اثر زمانی که عملکرد آپوپتوز دست نخورده باشد کاهش می‌یابد [43]. در سلول‌های سرطان پستان، درمان با آگونیست RIG{25}} مسیر آپوپتوز بیرونی و پیروپتوز را تحریک می‌کند، STAT1 و NF-kB را فعال می‌کند و کموکاین‌های جذب‌کننده لنفوسیت را تنظیم می‌کند [76]. بر این اساس، کاهش متاستاز سرطان سینه و رشد تومور با افزایش لنفوسیت‌های تومور به دنبال فعال‌سازی RIG{30}} در موش همراه بود [76]. اگرچه تغییر از آپوپتوز به پیروپتوز هنوز به طور کامل مشخص نشده است، یک مهارکننده NF-kB اخیراً سنتز شده، 13d، برای متوقف کردن سلول‌های سرطانی در فاز G2/M و ارتقای این سوئیچ یافت شد [77]. درمان با 13d همچنین یک اثر ضد توموری قوی در داخل بدن ایجاد کرد در حالی که سمیت کم را نشان داد [77]، مشابه L61H10، ترکیب دیگری که گزارش شده است باعث ایجاد یک سوئیچ آپوپتوز به پیروپتوز می شود، همچنین احتمالاً از طریق مهار NF-kB [78].

یکی از موانع قابل توجه در توسعه استراتژی های ضد سرطانی مبتنی بر پیروپتوز این واقعیت است که بسیاری از سرطان ها به طور قابل توجهی بیان پروتئین های GSDM خود را کاهش می دهند یا اشکال جهش یافته و غیرعملکردی آنها را بیان می کنند [33]. خوشبختانه، این معضل مورد توجه بسیاری از محققین قرار گرفته است که شروع به توسعه راه حل های هوشمندانه کرده اند، مانند فن و همکاران، که از طریق هدف گیری اپی ژنتیک به مشکل نزدیک شدند [79]. با استفاده از دسیتابین برای دمیله کردن GSDME در ترکیب با نانولیپو سام ها که حامل داروهای شیمی درمانی هستند که کاسپاز را فعال می کنند{4}}، این گروه به طور موثر خاموش کردن GSDME را در سلول های تومور معکوس کردند و پیروپتوز را القا کردند. این رژیم علاوه بر سرکوب رشد تومور، متاستاز و عود، پاسخ های ایمنی را از طریق انتشار سیتوکین ناشی از پیروپتوز تحریک می کند [79]. با توجه به اینکه 91 درصد از جهش‌های GSDME مرتبط با سرطان توسط ژانگ و همکاران ارزیابی شده‌اند. مشاهده شد که باعث از دست دادن عملکرد می شود [33]، با این حال، نشان می دهد که هدف گیری اپی ژنتیک ممکن است روش موثری برای القای پیروپتوز در بیماران خاص نباشد. تحویل هدفمند پروتئین های عملکردی GSDM به طور مستقیم به سلول های سرطانی از طریق فناوری نانو [70]، ممکن است راهی مطمئن و موثر برای دور زدن این معضل ارائه دهد. یکی دیگر از موانع عمده ای که تقریباً همه راهبردهای ایمنی درمانی ضد سرطان با آن روبرو هستند، اختلال در تنظیم ناشی از ریزمحیط تومور سرکوب کننده سیستم ایمنی است، مانند گیرنده های مهاری مانند PD{11}}. برای پرداختن به این موضوع، لو و همکاران. سلول‌های NK92 مهندسی شده حاوی گیرنده تبدیل همزمان تحریک‌کننده کایمریک (CAR) که سیگنال مهاری PD{13}} را به سیگنال فعال‌کننده تبدیل می‌کند و به طور موثر فعالیت ضد توموری سلول‌ها را در برابر سلول‌های سرطان ریه H1299 افزایش می‌دهد [80]. در شرایط آزمایشگاهی، سلول‌های CR NK92 به سرعت سلول‌های H1299 را از طریق پیروپتوز با واسطه GSDME کشتند و در داخل بدن، رشد تومور را به‌طور قابل‌توجهی مهار کردند [80]. در کنار مشاهدات لیو و همکارانش از پیروپتوز ناشی از سلول های CAR-T [72]، به نظر می رسد که کاوش در آینده در درمان های مبتنی بر CAR، اگرچه چالش برانگیز است، به ویژه ارزشمند خواهد بود. علاوه بر این، تعداد مهیج و فزاینده گزارش‌هایی مبنی بر اینکه القای پیروپتوز با مهارکننده‌های PD{24} همکاری می‌کند تا تومورهای سرد را «گرم» کند، نشان می‌دهد که ما تازه شروع به درک پتانسیل ترکیبی پیروپتوز کرده‌ایم (شکل 2) [35] ، 70].

شکل 2 پیروپتوز ایمنی ضد سرطانی را گرم می کند. تومور سرد: سلول‌های تومور یک ریزمحیط مقاوم در برابر ایمنی ایجاد می‌کنند و با به‌کارگیری سلول‌های سرکوب‌کننده ایمنی، افزایش پروتئین‌های ایست بازرسی ایمنی، ممانعت از ارائه آنتی‌ژن و آزادسازی عوامل بازدارنده ایمنی، از شناسایی و کشتن ایمنی جلوگیری می‌کنند. "گرم کردن تومور": استراتژی های مختلفی برای القای پیروپتوز سلول های تومور و "گرمایش" تومورها از حالت های ایمنی-سکوت استفاده می شود. تومور گرم: سلول‌های تومور پیروپتوتیک، سیتوکین‌های پیش‌التهابی و مواد ایمنی‌زا را آزاد می‌کنند که باعث فعال‌سازی و به‌کارگیری سلول‌های ایمنی می‌شوند. تومور داغ: سلول‌های ایمنی نفوذ یافته سلول‌های تومور را شناسایی کرده و می‌کشند، و این کشتن ممکن است در یک حلقه بازخورد مثبت که ایمنی خاص تومور را تقویت می‌کند، شرکت کند. حذف تومور ممکن است بیشتر از طریق استراتژی های درمانی ترکیبی افزایش یابد. CAR-T، سلول T گیرنده آنتی ژن کایمریک. CR-NK، سلول قاتل طبیعی گیرنده تبدیل کننده کایمریک. DC، سلول دندریتیک؛ GSDM ها، پروتئین های گاسترین؛ HMGB1، پروتئین جعبه گروه با تحرک بالا 1; IFN-، اینترفرون گاما؛ IL، اینترلوکین؛ MDSC ها، سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید. MHC، مجتمع اصلی سازگاری بافتی. NK، سلول کشنده طبیعی؛ NP، نانوذرات؛ PD-L1، لیگاند مرگ برنامه ریزی شده 1. PD{17}}، پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده 1; TNF- فاکتور نکروز تومور آلفا. Tregs، سلول های T تنظیمی

نتیجه گیری و چشم اندازهای آینده

به عنوان یک حالت مرگ سلولی التهابی، پیروپتوز نقش مهمی در سرکوب تومور با گالوانیزه کردن پاسخ های ایمنی ضد تومور ایفا می کند. در برخی موارد، پیشنهاد می‌شود که القای پیروپتوز به تنهایی ممکن است برای جلوگیری از رشد تومور کافی باشد، اگرچه تنوع در اثربخشی و اثرات جانبی مرتبط (مثلاً CRS در درمان با سلول‌های CAR-T) نشان می‌دهد که استفاده بالینی آن احتمالاً زمانی مؤثرتر خواهد بود. در ترکیب با سایر روش های ضد سرطان و متناسب با بیماران و سرطان ها استفاده می شود. به نظر می رسد یکی از بزرگترین چالش های پیش روی استفاده درمانی پیروپتوز، بی نظمی در بیان و عملکرد اجزای مرتبط با پیروپتوز است، نه تنها در سرطان های مختلف، بلکه در داخل آنها. با این وجود، پیشرفت‌ها در سیستم‌های هدف‌گیری/تحویل مولکولی، ژنتیکی و اپی ژنتیکی، در کنار پزشکی دقیق و شخصی‌سازی‌شده، این امیدواری را ایجاد می‌کند که به زودی ابزارها و دانش مورد نیاز برای مهار این مکانیسم‌های قدرتمند به‌عنوان سلاحی در برابر سرطان را در اختیار خواهیم داشت.

منابع

1. Wong RS. آپوپتوز در سرطان: از پاتوژنز تا درمان J Exp Clin Cancer Res. 2011؛ ​​30 (1): 1-14.

2. Fang Y، Tian S، Pan Y، Li W، Wang Q، Tang Y، و همکاران. پیروپتوز: مرز جدیدی در سرطان Biomed Pharmacother. 2020؛ 121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biopha.2019.109595.

3. de Vasconcelos NM، Lamkanfi M. بینش های اخیر در مورد التهاب، منافذ گاسترین، و پیروپتوز. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020؛ 12 (5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.

4. گونگ یی، فن زی، لو جی، یانگ سی، هوانگ کیو، فن کی، و همکاران. نقش نکروپتوز در بیولوژی و درمان سرطان مول سرطان. 2019؛ 18 (1): 1-17.

5. Wang Y، Gao W، Shi X، Ding J، Liu W، He H، و همکاران. داروهای شیمی درمانی از طریق شکاف کاسپاز-3 مغز متفکر، پیروپتوز را القا می کنند. طبیعت. 2017; 547 (7661): 99-103. https://doi.org/10.1038/nature22393.

6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis در زیست شناسی سلول سرطانی. سرطان ها 2020؛ 12 (1): 164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.

7. Mou Y، Wang J، Wu J، He D، Zhang C، Duan C، و همکاران. فروپتوز، شکل جدیدی از مرگ سلولی: فرصت ها و چالش ها در سرطان جی هماتول اونکول. 2019؛ 12 (1): 1-16.

8. Inoue H، Tani K. مرگ سلول های سرطانی ایمونوژنیک چندوجهی به عنوان یک نتیجه از درمان های سیتوتوکسیک ضد سرطان. مرگ سلولی متفاوت است. 2014; 21 (1): 39-49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.

9. Amarante-Mendes GP، Adjemian S، Branco LM، Zanetti LC، Weinlich R، Bortoluci KR. گیرنده های تشخیص الگو و ماشین آلات مولکولی مرگ سلول میزبان جلو ایمونول. 2018؛ 9:2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.

10. Tang R، Xu J، Zhang B، Liu J، Liang C، Hua J، و همکاران. فروپتوز، نکروپتوز و پیروپتوز در ایمنی ضد سرطانی. جی هماتول اونکول. 2020؛ 13 (1): 1-18.

11. Monack DM، Raupach B، Hromockyj AE، Falkow S. Salmonella typhimurium تهاجم باعث القای آپوپتوز در ماکروفاژهای آلوده می شود. Proc Natl Acad Sci. 1996؛ 93 (18): 9833-8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.

12. Zychlinsky A، Prevost MC، Sansonetti PJ. شیگلا فلکسنری آپوپتوز را در ماکروفاژهای آلوده القا می کند. طبیعت. 1992؛ 358 (6382): 167-9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.

13. Hilbi H، Moss JE، Hersh D، Chen Y، Arondel J، Banerjee S، و همکاران. آپوپتوز ناشی از شیگلا به کاسپاز{2}} وابسته است که به IpaB متصل می شود. جی بیول شیمی. 1998؛ 273 (49): 32895-900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. Fink SL، Cookson BT. تشکیل منافذ وابسته{14}کاسپاز در طی پیروپتوز منجر به لیز اسمزی ماکروفاژهای میزبان آلوده می‌شود. میکروبیول سلولی 2006؛ 8 (11): 1812-25. https://doi.org/10.1111/j.{22}}.2006. 00751.x.

15. Wu C، Lu W، Zhang Y، Zhang G، Shi X، Hisada Y، و همکاران. فعال شدن التهاب باعث لخته شدن خون و مرگ میزبان از طریق پیروپتوز می شود. مصونیت. 2019؛ 50 (6): 1401–11. e1404.

16. Zhaolin Z، Guohua L، Shiyuan W، Zuo W. نقش پیروپتوز در بیماری های قلبی عروقی. سلول پرولیف. 2019؛ 52 (2): e12563. https://doi.org/10.1111/ cpr.12563.

17. Voet S، Srinivasan S، Lamkanfi M، van Loo G. Inflammasomes در بیماری های عصبی التهابی و نورودژنراتیو. EMBO Mol Med. 2019; 11 (6): e10248.

18. Doitsh G، Galloway NL، Geng X، Yang Z، Monroe KM، Zepeda O، و همکاران. مرگ سلولی توسط پیروپتوز باعث کاهش سلول های T CD4 در عفونت HIV می شود. طبیعت. 2014؛ 505 (7484): 509-14. https://doi.org/10.1038/nature12940.

19. Qiu Z، Lei S، Zhao B، Wu Y، Su W، Liu M، و همکاران. پیروپتوز ناشی از فعال شدن التهاب NLRP3 باعث تشدید آسیب ایسکمی/پرفیوژن مجدد میوکارد در موش های صحرایی دیابتی می شود. Oxid Med Cell Longev. 2017؛ 2017.

20. Kuang S، Zheng J، Yang H، Li S، Duan S، Shen Y، و همکاران. بینش ساختار GSDMD اساس مهار خودکار GSDMD را در پیروپتوز سلولی نشان می‌دهد. Proc Natl Acad Sci. 2017؛ 114 (40): 10642-7. https://doi.org/10.1073/pnas.{8}}.

21. Guey B، Bodnar M، Manié SN، Tardivel A، Petrilli V. Caspase{1}} اتوپروتئولیز بطور متفاوت برای عملکرد التهابی NLRP1b و NLRP3 مورد نیاز است. Proc Natl Acad Sci. 2014؛ 111 (48): 17254-9. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.

22. Shi J، Zhao Y، Wang Y، Gao W، Ding J، Li P، و همکاران. کاسپازهای التهابی گیرنده های ایمنی ذاتی برای LPS داخل سلولی هستند. طبیعت. 2014؛ 514 (7521): 187– 92. https://doi.org/10.1038/nature13683.

23. Nyström S، Antoine DJ، Lundbäck P، Lock JG، Nita AF، Högstrand K، و همکاران. فعال‌سازی TLR ایزوفرم‌های الگوی مولکولی مرتبط با آسیب را که در طی پیروپتوز آزاد می‌شوند، تنظیم می‌کند. EMBO J. 2013؛ 32 (1): 86–99. https://doi.org/10.1038/ emboj.2012.328.

24. وانگ کی، سان کیو، ژونگ ایکس، زنگ ام، زنگ اچ، شی ایکس، و همکاران. مکانیسم ساختاری برای هدف قرار دادن GSDMD توسط کاسپازهای پردازش خودکار در پیروپتوز سلول. 2020؛ 180 (5): 941-55. e920.

25. Kayagaki N، Warming S، Lamkanfi M، Walle LV، Louie S، Dong J، و همکاران. فعال سازی التهابی غیر متعارف کاسپاز را هدف قرار می دهد-11. طبیعت. 2011; 479 (7371): 117-21. https://doi.org/10.1038/nature10558.

26. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Warming S, et al. کاسپاز{1}} گازدرمین D را برای سیگنال دهی غیر متعارف التهابی جدا می کند. طبیعت. 2015؛ 526 (7575): 666-71. https://doi.org/10.1038/nature{10}}.

27. Gao J، Qiu X، Xi G، Liu H، Zhang F، Lv T، و همکاران. کاهش GSDMD تکثیر تومور را از طریق مسیر آپوپتوز ذاتی میتوکندری و مهار سیگنال دهی EGFR/Akt کاهش می دهد و پیش آگهی خوبی را در سرطان ریه سلول غیر کوچک پیش بینی می کند. Oncol Rep. 2018؛ 40 (4): 1971-84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.

28. Tsuchiya K، Nakajima S، Hosojima S، Nguyen DT، Hattori T، Le TM، و همکاران. کاسپاز-1 در غیاب گاسدرمین D. Nat Commun، آپوپتوز را آغاز می‌کند. 2019؛ 10 (1): 1-19.

29. Lee BL، Mirrashidi KM، Stowe IB، Kummerfeld SK، Watanabe C، Haley B، و همکاران. مسیر آپوپتوز وابسته به ASC و کاسپاز{2}}از التهاب NLRC4 در ماکروفاژها جدا می شود. Sci Rep. 2018؛ 8 (1): 1-12.

30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher A, Farady CJ, et al. آپوپتوز بیرونی و درونی پانکسین{1}} را فعال می‌کند تا مجموعه التهابی NLRP 3 را هدایت کند. EMBO J. 2019;38(10):e101638.

31. Demarco B، Grayczyk JP، Bjanes E، Le Roy D، Tonnus W، Assenmacher CA، و همکاران. برش گاسدرمین D وابسته به کاسپاز-8-8 دفاع ضد میکروبی را تقویت می‌کند اما حساسیت به کشندگی ناشی از TNF را ایجاد می‌کند. Sci Adv. 2020; 6 (47):eabc3465.

32. Aizawa E، Karasawa T، Watanabe S، Komada T، Kimura H، Kamata R، و همکاران. پیروپتوز ناقص وابسته به GSDME اجازه انتشار انتخابی IL-1 تحت مهار کاسپاز-1 را می‌دهد. آی ساینس. 2020؛ 23 (5): 101070.

33. Zhang Z، Zhang Y، Xia S، Kong Q، Li S، Liu X، و همکاران. Gasdermin E رشد تومور را با فعال کردن ایمنی ضد تومور سرکوب می کند. طبیعت. 2020؛ 579 (7799): 415-20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.

34. Li L، Li Y، Bai Y. نقش GSDMB در پیروپتوز و سرطان. Cancer Manag Res. 2020؛ 12:3033-43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.

35. Zhou Z، He H، Wang K، Shi X، Wang Y، Su Y، و همکاران. گرانزیم A از لنفوسیت‌های سیتوتوکسیک GSDMB را می‌شکند تا پیروپتوز را در سلول‌های هدف ایجاد کند. علوم پایه. 2020;368(6494).

36. Hou J، Zhao R، Xia W، Chang CW، You Y، Hsu JM، و همکاران. بیان گاسدرمین C با واسطه PD-L{4}} آپوپتوز را به پیروپتوز در سلول های سرطانی تغییر می دهد و نکروز تومور را تسهیل می کند. Nat Cell Biol. 2020؛ 22 (10): 1264-75. https://doi.org/10.1038/s{12}}z.

37. تانگ ال، لو سی، ژنگ جی، برگرینگ بی ام. بینش های نوظهور در مورد نقش مغز متفکران در عفونت و بیماری های التهابی. کلین ترانس ایمونول. 2020؛ 9 (10): e1186.

38. Wang M، Jiang S، Zhang Y، Li P، Wang K. نقش های چندوجهی مسیرهای مرگ سلولی پیروپتوتیک در سرطان. سرطان ها 2019؛ 11 (9): 1313. https://doi.org/10.3390/cancers11091313.

39. Tan G، Huang C، Chen J، Zhi F. HMGB1 منتشر شده از سلول های اپیتلیال پیروپتوتیک با واسطه GSDME در تومورزایی سرطان کولورکتال مرتبط با کولیت از طریق مسیر ERK1/2 شرکت می کنند. جی هماتول اونکول. 2020؛ 13 (1): 1-11.

40. Vakkila J, Lotze MT. التهاب و نکروز باعث رشد تومور می شود. Nat Rev Immunol. 2004؛ 4 (8): 641-8. https://doi.org/10.1038/nri1415.

41. Wang F، Liu W، Ning J، Wang J، Lang Y، Jin X، و همکاران. سیمواستاتین از طریق پیروپتوز، تکثیر و مهاجرت را در سرطان ریه سلول غیر کوچک سرکوب می کند. Int J Biol Sci. 2018؛ 14 (4): 406-17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.

42. Cc Z، Cg L، Wang Yf، Xu Lh، He Xh، Qz Z، و همکاران. پاکلیتاکسل شیمی درمانی و سیس پلاتین به طور متمایز باعث ایجاد پیروپتوز در سلول های سرطان ریه A549 از طریق فعال سازی کاسپاز-3/GSDME می شوند. آپوپتوز 2019؛ 24 (3): 312-25.

43. Lu H، Zhang S، Wu J، Chen M، Cai MC، Fu Y، و همکاران. درمان‌های هدفمند مولکولی مرگ سلولی تومور پیروپتوتیک وابسته به GSDME و آپوپتوز همزمان را برمی‌انگیزد. Clin Cancer Res. 2018؛ 24 (23): 6066-77. https://doi.org/10.11 58/1078-0432.CCR-18-1478.

44. Zhang Y، Yang H، Sun M، He T، Liu Y، Yang X، و همکاران. آلپینومیزوفلاون رشد سلول های سرطان کبد و متاستاز را از طریق پیروپتوز ناشی از التهاب NLRP3 سرکوب می کند. Pharmacol Rep. 2020؛ 72 (5): 1370-82. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

45. Chu Q، Jiang Y، Zhang W، Xu C، Du W، Tuguzbaeva G، و همکاران. پیروپتوز در پاتوژنز کارسینوم کبدی انسان نقش دارد. انکوتارگت. 2016؛ 7 (51): 84658-65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.

46. ​​Hergueta-Redondo M, Sarrió D, Molina-Crespo Á, Megias D, Mota A, RojoSbastian A, et al. Gasdermin-B باعث تهاجم و متاستاز در سلول های سرطان سینه می شود. PLoS One. 2014; 9 (3): e90099. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0090099.

47. Kim MS، Lebron C، Nagpal JK، Chae YK، Chang X، Huang Y، و همکاران. متیلاسیون DFNA5 خطر متاستاز به غدد لنفاوی را در سرطان سینه انسان افزایش می دهد. Biochem Biophys Res Commun. 2008؛ 370 (1): 38-43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.

48. Sun Y, Guo Y. بیان کاسپاز-1 در بافت های سرطان پستان و اثرات آن بر تکثیر سلولی، آپوپتوز و تهاجم. اونکول لت. 2018؛ 15 (5): 6431-5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.

49. Wei Y، Huang H، Qiu Z، Li H، Tan J، Ren G، و همکاران. بیان بیش از حد NLRP1 با تومورزایی و تکثیر تومورهای سینه انسان در ارتباط است. Biomed Res Int. 2017؛ 2017: 1-9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.

50. Miguchi M، Hinoi T، Shimomura M، Adachi T، Saito Y، Niitsu H، و همکاران. Gasdermin C با غیرفعال کردن گیرنده فاکتور رشد تبدیل کننده نوع II در حضور Apc جهش یافته تنظیم می شود و باعث افزایش تکثیر سرطان کولورکتال می شود. PLoS One. 2016؛ 11 (11): e0166422. https://doi.org/10.13 71/journal.pone.0166422.

51. کیم ام، چانگ ایکس، یاماشیتا کی، ناگپال جی، باک جی، وو جی، و همکاران. متیلاسیون پروموتر نابجا و فعالیت سرکوب کننده تومور ژن DFNA5 در کارسینوم کولورکتال. انکوژن. 2008؛ 27 (25): 3624-34. https://doi.org/10.103 8/sj.onc.1211021. 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J, et al. عدم وجود بیان ملانوم 2 (AIM2) در سلول های تومور ارتباط نزدیکی با بقای ضعیف در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال دارد. Int J سرطان. 2014؛ 135 (10): 2387-96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.

53. Hu B، Elinav E، Huber S، Booth CJ، Strowig T، Jin C، و همکاران. تومورزایی ناشی از التهاب در روده بزرگ توسط کاسپاز-1 و NLRC4 تنظیم می‌شود. Proc Natl Acad Sci. 2010؛ 107 (50): 21635-40. https://doi.org/10.1073/pnas.{11}}.

54. Chen C، Wang B، Sun J، Na H، Chen Z، Zhu Z، و همکاران. DAC می تواند بیان NALP1 را برای سرکوب رشد تومور در سرطان کولون بازیابی کند. سلول مرگ دیس. 2015؛ 6 (1): e1602-2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.

55. Saeki N، Kim D، Usui T، Aoyagi K، Tatsuta T، Aoki K، و همکاران. GASDERMIN که اغلب در سرطان معده سرکوب می شود، هدف LMO1 در سیگنال دهی آپوپتوز وابسته به TGF- - است. انکوژن. 2007؛ 26 (45): 6488-98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.

56. Saeki N، Usui T، Aoyagi K، Kim DH، Sato M، Mabuchi T، و همکاران. بیان و عملکرد متمایز چهار ژن خانواده GSDM (GSDMA-D) در اپیتلیوم فوقانی طبیعی و بدخیم دستگاه گوارش. ژن کروموزوم سرطان. 2009؛ 48 (3): 261-71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.

57. Wang WJ، Chen D، Jiang MZ، Xu B، Li XW، Chu Y، و همکاران. کاهش گاسترین D با تنظیم پروتئین های مرتبط با چرخه سلولی، تکثیر سرطان معده را افزایش می دهد. جی دیگ دیس. 2018؛ 19 (2): 74-83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.

58. Akino K، تویوتا M، سوزوکی H، Imai T، Maruyama R، Kusano M، و همکاران. شناسایی DFNA5 به عنوان هدف غیرفعال سازی اپی ژنتیک در سرطان معده. Cancer Sci. 2007؛ 98 (1): 88-95. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.{10}}.00351.x.

59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, Buys K, Hermans C, Broeckx G, et al. تعیین اثرات بالقوه سرکوب کننده تومور GSDME در یک مدل موش سرطان روده با القای شیمیایی و اصلاح شده ژنتیکی. سرطان ها 2019؛ 11 (8): 1214.

60. Jiang Z، Yao L، Ma H، Xu P، Li Z، Guo M، و همکاران. miRNA{1}} از تکثیر سلولی و مهاجرت در سلول های گلیوما که کاسپاز 1 درگیر در پیروپتوز را هدف قرار می دهند، جلوگیری می کند. Oncol Res. 2017؛ 25 (6): 1009-19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.

61. Ma X، Guo P، Qiu Y، Mu K، Zhu L، Zhao W، و همکاران. از دست دادن بیان AIM2 باعث پیشرفت سرطان کبد از طریق فعال شدن مسیر mTOR-S6K1 می شود. انکوتارگت. 2016؛ 7 (24): 36185-97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.

62. Zhai Z، Samson JM، Yamauchi T، Vaddi PK، Matsumoto Y، Dinarello CA، و همکاران. حسگر التهابی NLRP1 مقاومت دارویی اکتسابی به تموزولوماید در ملانوم انسانی ایجاد می کند. سرطان ها 2020؛ 12 (9): 2518. https://doi. org/10.3390/cancers12092518.

63. Zhai Z، Liu W، Kaur M، Luo Y، Domenico J، Samson JM، و همکاران. NLRP1 با افزایش فعال شدن التهاب و سرکوب آپوپتوز در ملانوم متاستاتیک باعث رشد تومور می شود. انکوژن. 2017؛ 36 (27): 3820-30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.

64. Winter RN، Kramer A، Borkowski A، Kyprianou N. از دست دادن بیان پروتئین کاسپاز-1 و کاسپاز-3 در سرطان پروستات انسان. سرطان Res. 2001; 61 (3): 1227-32.

65. Wang M، Chen X، Zhang Y. عملکردهای بیولوژیکی Gasdermins در سرطان: از مکانیسم‌های مولکولی تا پتانسیل درمانی. Front Cell Dev Biol. 2021؛ 9:189.

66. یو پی، ژانگ ایکس، لیو ان، تانگ ال، پنگ سی، چن ایکس. پیروپتوز: مکانیسم ها و بیماری ها. تار انتقال سیگنال 2021؛ 6 (1): 1-21.

67. Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. داروی سرطان 2019؛ 8 (5): 2133-45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.

68. Tan Y، Chen Q، Li X، Zeng Z، Xiong W، Li G، و همکاران. پیروپتوز: الگوی جدیدی از مرگ سلولی برای مبارزه با سرطان J Exp Clin Cancer Res. 2021؛ 40 (1): 1-15.

69. Fucikova J، Kepp O، Kasikova L، Petroni G، Yamazaki T، Liu P، و همکاران. تشخیص مرگ سلولی ایمنی و ارتباط آن برای درمان سرطان Cell Death Dis 2020؛ 11(11):1-13، 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.

70. وانگ کیو، وانگ ای، دینگ جی، وانگ سی، ژو ایکس، گائو دبلیو، و همکاران. یک سیستم بیورتوگونال عملکرد ایمنی ضد توموری پیروپتوز را نشان می دهد. طبیعت. 2020; 579 (7799): 421-6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.

71. Xi G، Gao J، Wan B، Zhan P، Xu W، Lv T، و همکاران. GSDMD برای پاسخ‌های سلول‌های T مؤثر CD{1}} به سلول‌های سرطان ریه لازم است. INT Immunopharmacol. 2019؛ 74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.

72. Liu Y، Fang Y، Chen X، Wang Z، Liang X، Zhang T، و همکاران. پیروپتوز سلول هدف با واسطه Gasdermin E-E توسط سلول های CAR T باعث ایجاد سندرم آزادسازی سیتوکین می شود. Sci Immunol. 2020؛ 5 (43).

73. Erkes DA، Cai W، Sanchez IM، Purwin TJ، Rogers C، Field CO، و همکاران. مهارکننده های جهش یافته BRAF و MEK ریزمحیط ایمنی تومور را از طریق پیروپتوز تنظیم می کنند. کشف سرطان. 2020؛ 10 (2): 254-69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.

74. Gao Y، Zhang H، Zhou N، Xu P، Wang J، Gao Y، و همکاران. میکرووزیکول های مشتق شده از سلول های توموری بارگذاری شده با متوترکسات می توانند انسداد صفراوی را در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم خارج کبدی تسکین دهند. مهندس Nat Biomed. 2020؛ 4 (7): 743-53. https://doi.org/10.1038/s{11}}.

75. Zheng Z، Bian Y، Zhang Y، Ren G، Li G. متفورمین مسیر AMPK/SIRT1/NF-κB را فعال می‌کند و اختلال عملکرد میتوکندری را برای تحریک پیروپتوز سلول سرطانی با واسطه کاسپاز3/GSDME القا می‌کند. چرخه سلولی. 2020؛ 19 (10): 1089-104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.

76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI, et al. آگونیست فعال درمانی RIG-I باعث از بین رفتن سلول های تومور ایمونوژنیک در سرطان سینه می شود. سرطان Res. 2018؛ 78 (21): 6183-95. https://doi.org/1 0.1158/{10}}.CAN{11}}.

77. Chen L، Li Q، Zheng Z، Xie J، Lin X، Jiang C، و همکاران. طراحی و بهینه سازی NSubstituted EF 24 به عنوان یک مهارکننده موثر و کم سمیت NF-kB برای درمان سرطان ریه از طریق سوئیچ آپوپتوز به پیروپتوز. Chem Biol Drug Des. 2019؛ 94 (1): 1368-77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.

78. Chen L، Weng B، Li H، Wang H، Li Q، Wei X، و همکاران. یک مشتق تیوپیران با سمیت کم موش با پتانسیل درمانی روی سرطان ریه که از طریق یک سوئیچ آپوپتوز به پیروپتوز با واسطه NF-kB عمل می کند. آپوپتوز 2019; 24 (1): 74-82. https://doi.org/10.1007/s{11}}y.

79. Fan JX، Deng RH، Wang H، Liu XH، Wang XN، Qin R، و همکاران. پیروپتوز سلول های تومور مبتنی بر اپی ژنتیک برای تقویت اثر ایمنی نانوحامل های شیمی درمانی. نانو لت. 2019؛ 19 (11): 8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.

80. Lu C، Guo C، Chen H، Zhang H، Zhi L، Lv T، و همکاران. یک گیرنده کایمریک جدید PD1- NKG2D-41BB فعالیت ضد توموری سلول‌های NK92 را در برابر سلول‌های H1299 سرطان ریه انسان با تحریک پیروپتوز افزایش می‌دهد. مول ایمونول. 2020؛ 122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.