پیروپتوز در بیماری کلیه

تماس: emily.li@wecistanche.com

یوجیا وانگ، یین شوانگ لی و یانفانگ ژو1

خلاصه

در چند دهه اخیر، تداخل آپوپتوز از نظر بالینی در زمینه آسیب کلیوی نامربوط در نظر گرفته شده است. کشف اخیر مرگ سلولی نکروزه برنامه ریزی شده، از جمله نکروپتوز، فروپتوز، و پیروپتوز، درک ما را از نقش مرگ سلولی درکلیهمرض. پیروپتوز با یک نوع پیش التهابی لیتیک مرگ سلولی ناشی از نفوذپذیری غشاء ناشی از گادرمین از طریق فعال شدن کاسپازهای التهابی و التهابی مشخص می شود. الگوهای مولکولی مرتبط با خطر (DAMPs)، آلارمین ها و سیتوکین های پیش التهابی به صورت کنترل نشده ای از سلول های پیروپتوز آزاد می شوند که باعث التهاب و در نتیجه آسیب های ثانویه اندام یا بافت می شود. کاسپازها و پروتئین‌های مرتبط با فعال‌سازی التهاب و پروتئین‌های مؤثر منافذی که به نام‌های GSDMD و GSDME شناخته می‌شوند در انواع حاد و مزمن میکروبی و غیرمیکروبی نقش دارند.کلیهبیماری ها. در اینجا، پیشرفت‌های اخیر در مکانیسم‌های پاتولوژیک پیروپتوز را مرور می‌کنیمکلیهمرضو راهبردهای درمانی بالقوه در آینده را برجسته کنید.

برای آشنایی بیشتر با راه های درمان بیماری کلیوی اینجا را کلیک کنید

مقدمه

مرگ برنامه ریزی شده سلولی (PCD) هم در رشد ارگانیسم های چند سلولی و هم در نگهداری بافت های بالغ نقش مهمی ایفا می کند. برخلاف مرگ تصادفی سلولی (مثلاً نکروز) که آنی، فاجعه‌بار و غیرقابل کنترل است، PCD به شدت تنظیم می‌شود که امکان تعدیل‌های دارویی و ژنتیکی را فراهم می‌کند.1 در چند دهه اخیر، اشکال متمایزی از PCD‌ها از جمله غیر التهابی شناسایی شده‌اند. فرآیندهای (مانند آپوپتوز) و فرآیندهای بسیار التهابی (مانند پیروپتوز و نکروپتوز). علاوه بر وجود یا عدم وجود التهاب، آپوپتوز و پیروپتوز را می توان با مورفولوژی تشخیص داد. تغییرات مورفولوژیکی مشخصه آپوپتوز شامل انقباض سلولی، حباب شدن غشاء، تشکیل بدن آپوپتوز و تکه تکه شدن DNA است، اما هیچالتهابیانتشار محتوا. 2 برعکس، پیروپتوز دارای تورم سلولی، پارگی غشاء، و انتشار کنترل نشده محتویات التهابی است. نکروپتوز خصوصیات مشترکی با پیروپتوز دارد، از جمله التهاب آشکار و از دست دادن یکپارچگی غشاء.

اگرچه پیروپتوز و آپوپتوز هر دو وابسته به کاسپاز هستند، اعضای خاص خانواده کاسپاز درگیر کاملاً متفاوت هستند. کاسپازهای آپوپتوز شامل کاسپازها-8/9/10 به عنوان آغازگر و کاسپازها-3/6/7 به عنوان مجری هستند، در حالی که پیروپتوز به کاسپازها متکی است-1/4/5/11 در gasdermin D ( پیروپتوز با واسطه GSDMD و کاسپازها{13}} در پیروپتوز با واسطه گادرمین E (GSDME). 5،3 نکروپتوز از طریق فعال‌سازی مرحله‌ای پروتئین کیناز تعامل گیرنده{19}} (RIPK3) و دودمان مخلوط انجام می‌شود. پسودوکیناز شبه دامنه کیناز (MLKL) که می تواند توسط کاسپاز مهار شود{22}}. این با GSDM در پیروپتوز متفاوت است، که فعال سازی آن وابسته به کاسپاز است. رابطه بین جنسیت mins و MLKL در شرایط فیزیولوژیکی به موضوع مورد علاقه برای تحقیق تبدیل شده است. فروپتوزیس یک سیستم کنترل شده با پراکسیداسیون است که شامل کاسپازها نمی شود و معمولاً با مقدار زیادی تجمع آهن و پراکسیداسیون لیپیدی همراه است. در مورد تعامل بین فروپتوز و پیروپتوز شناخته شده است.

شواهد تجربی رو به رشد از این فرضیه حمایت می کند که پیروپتوز عامل مهمی در آن استکلیهبیماری ها. در این بررسی، مکانیسم‌های مولکولی پیروپتوز، داده‌های موجود در مورد پیروپتوز را مورد بحث قرار می‌دهیم.کلیهبیماری هاو درمان های بالقوه

مروری بر پیروپتوزیس

مجریان

پیروپتوز به عنوان وابسته به گازدرمین تعریف می شود زیرا مرحله کلیدی آن در تشکیل منافذ در غشای پلاسمایی توسط مغز متفکران اجرا می شود، که آن را کاملاً از انواع دیگر PCD ها متمایز می کند. GSDMD اولین عضوی از خانواده گاسدرمین است که در پیروپتوز نقش دارد. GSDMD تمام قد از طریق اتصال دامنه C ترمینال به دامنه N ترمینال در حالت مهاری خود باقی می ماند. پس از برش، قطعه N ترمینال GSDMD (GSDMD N) می تواند الیگومریزه شود و منافذی (با قطر داخلی 12-14 نانومتر) روی غشای پلاسمایی ایجاد کند که سد نفوذپذیری را مختل می کند و باعث لیز سلولی می شود. برش GSDMD از طریق مسیرهای متعارف یا غیر متعارف شامل کاسپاز-1 یا کاسپازها-4/5/11 به ترتیب واسطه است. با توجه به اینکه کاسپازها /5/11 توسط التهاب های مختلف فعال می شوند. مطالعات اخیر نشان داد که برش GSDMD می‌تواند توسط نوتروفیل الاستاز در نوتروفیل‌های پیر، و توسط کاسپاز{21}} در ماکروفاژها در طول عفونت یرسینیا القا شود.13،14

جهش ژنتیکی GSDME، یکی دیگر از اعضای خانواده gasdermin، ابتدا به عنوان علت کم شنوایی غیر سندرمی اتوزومال غالب در انسان شناسایی شد. مطالعات اخیر نقش GSDME را در پیروپتوز نشان داده است. بافت های طبیعی؛ با این حال، در اکثر سلول های تومور به دلیل هیپرمتیلاسیون پروموتر خاموش می شود و تعدیل بیان آن توسط مهارکننده DNA متیل ترانسفراز حساسیت شیمی درمانی را بهبود می بخشد. }} و مستقل از تشکیل التهابی است. پیروپتوز با واسطه GSDME در پایین دست مسیر آپوپتوز میتوکندری رخ می دهد و بیان بالای GSDME و نفوذپذیری مداوم میتوکندری باعث تغییر نحوه مرگ سلولی از آپوپتوز به پیروپتوز می شود.

سایر اعضای خانواده گاسدرمین، از جمله GSDMA، GSDMB، و GSDMC، دامنه های بسیار حفاظت شده gasdermin-N و gasdermin-C را با GSDMD و GSDME به اشتراک می گذارند. 19 GSDMB می تواند توسط گرانزیم A از لنفوسیت های سیتوتوکسیک جدا و فعال شود. 20 مطالعه اخیر نشان داد. که لیگاند مرگ 1 را برنامه ریزی کرد فاکتور نکروز تومور (TNF) را به پیروپتوز در سلول های سرطانی تغییر داد و این امر با افزایش رونویسی ژن GSDMC انجام شد. فعال‌سازی GMC به دنبال درمان TNF-a، تحت شرایط هیپوکسی، توسط کاسپاز-8 القا شد.

مسیرهای سیگنالینگ

پیروپتوز با واسطه GSDMD. پیروپتوز با واسطه GSDMD با شناسایی الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) و مولکول‌های الگوی مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) با فعال‌سازی متعاقب التهابی آغاز می‌شود.22 اولین و گسترده‌ترین شکل مطالعه شده از راهپیروپتوزیس پاتوژن با واسطه GSD، راه‌پیروپتوزیس با واسطه GSD می‌باشد. ، همچنین به عنوان مسیر وابسته به کاسپاز-1 نیز شناخته می شود. کاسپاز{6}} مدت‌هاست در مرگ سلولی نقش دارد، که قبلاً با آپوپتوز23،24 و نکروپتوز اشتباه گرفته می‌شد. در سال 2001، شکل PCD شامل کاسپاز{11}} با پاسخ التهابی آن از آپوپتوز و نکروپتوز متمایز شد. و مورفولوژی مشخصه از جمله از دست دادن یکپارچگی غشاء اولیه. 26،27

در پاسخ به تهاجم پاتوژن یا چالش ایمونولوژیک میزبان، گیرنده‌های تشخیص الگو (PRRs) هر دو PAMP و/یا DAMPs را درک می‌کنند. در مسیر پیروپتوتیک متعارف، چندین PRR از جمله در گیرنده‌های شبیه ملانوم 2 (AIM2) (ALRs)، گیرنده‌های شبه الیگومریزاسیون متصل به نوکلئوتید (NOD) یا پروتئین‌های پیرین، و آداپتورهای پل مانند گیرنده‌های مرتبط با آپوپتوز وجود ندارند. پروتئین‌های لکه‌مانند (ASC)، یک پلتفرم چند پروتئینی (یعنی التهاب‌زا) را جمع‌آوری می‌کنند که پروکاسپاز را جذب می‌کند-1 و سپس کاسپاز فعال-1 تولید می‌کند.28 به عنوان یک استثنا، NLRC4 می‌تواند به اعضا متصل شود. از خانواده NLR پروتئین‌های مهارکننده آپوپتوز (NAIPs) به جای ASC برای تشکیل التهاب و متعاقبا فعال کردن پروکاسپاز-1.29 کاسپاز فعال{16}} فعالیت پردازش pro-IL{18}}b را دارد. و pro-IL{20}} را به اشکال بالغ تبدیل می کند، که به پیروپتوز عملکردهای پیش التهابی می بخشد و آن را از آپوپتوز متمایز می کند. به موازات فرآیند سیتوکین های التهابی، کاسپاز فعال شده{22}} GSDMD را برای تشکیل منافذ غشایی 22،31،32 می شکافد (شکل 1). تشکیل منافذ غشایی منجر به اختلال در یکپارچگی غشای سلولی، آزاد شدن محتویات التهابی درون سلولی و در نهایت لیز سلولی می شود. NLRP3 به طور گسترده مشخصه التهابی است. 33 NLRP3 به انواع مختلفی از استرس، از جمله پاتوژن های داخل سلولی و محرک های التهابی خارج سیتوپلاسمی پاسخ می دهد. موضوع فعال سازی NLRP3 توجه زیادی را به خود جلب کرده است و محققان مکانیسم های مختلفی از جمله اکسید شده را پیشنهاد کرده اند. DNA میتوکندری، تولید گونه‌های اکسیژن فعال میتوکندری (ROS)، خروج پتاسیم از سلول، و انتشار کاتپسین پس از بی‌ثبات‌سازی لیزوزومی. جالب است که NLRP3 می تواند با سیگنال دهی نکروپتوز تحریک شود، 36-38 که نشان دهنده تداخل احتمالی بین نکروپتوز و پیروپتوز است. التهاب AIM2 رفتار متفاوتی با التهاب NLR دارد زیرا می تواند dsDNA سیتوزولی را که می تواند در طول عفونت پاتوژن آزاد شود یا در سلول های تومور ایجاد شود، تشخیص داده و متصل کند.

در مسیر پیروپتوتیک غیر متعارف، کاسپاز-11 (در موش) و کاسپاز-4/5 (در انسان) مسئول برش GSDMD هستند (شکل 1). در سال 2011، کایاگاکی و همکاران 43 گزارش کردند که از دست دادن کاسپاز-11 اما نه کاسپاز-1 می‌تواند بلوغ و ترشح IL{9}}b ناشی از باکتری‌های گرم منفی را مسدود کند و در نتیجه از موش‌ها در برابر آندوتوکسیک محافظت کند. شوکه شدن. مطالعات بیشتر نشان داد که لیپوپلی ساکارید (LPS)، سم اصلی باکتری های گرم منفی، محرک التهاب غیر متعارف است. 44،45 مستقل از PRR ها، خود کاسپاز{14}} می تواند مستقیماً LPS را با اتصال به لیپید تشخیص دهد. یکی از اجزای LPS.46 کاسپاز فعال-11 نهایتاً GSDMD را برای القای پیروپتوز، مشابه مسیر متعارف، شکافت. اخیراً نشان داده شده است که کاسپازهای انسانی-4/5 عملکرد مشابهی با کاسپاز موش دارند-11. Poelzl و همکاران 47 گزارش کردند که تیروزین کیناز 2، یک کیناز مرتبط با گیرنده سیتوکین، می تواند به عنوان یک تنظیم کننده حیاتی بالادست کاسپاز عمل کند و فعال شدن التهاب غیر متعارف را در طول اندوتوکسمی مجاز می کند.

علاوه بر این مسیرهای پیروپتوز متعارف و غیر متعارف، مطالعات اخیر نور جدیدی را بر پیروپتوز با واسطه GSDMD روشن کرده است. کامبارا و همکاران دریافتند که z-YVAD-fmk، یک مهارکننده کاسپاز، در مسدود کردن برش GSDMD ناشی از لیزات نوتروفیل شکست خورده است، و این نشان می‌دهد که برش GSDMD توسط لیزات نوتروفیل ممکن است مستقل از کاسپاز باشد. نوتروفیل ها Orning و همکاران 13 و Sarhan و همکاران 14 کشف بزرگی در مورد شکل جدیدی از برش GSDMD ایجاد شده توسط کاسپاز{9}} در ماکروفاژهای آلوده به یرسینیا انجام دادند. این دو گروه نشان دادند که مهار کیناز مرتبط با فاکتور رشد (TGF)b (TAK1) در طول عفونت یرسینیا باعث تشکیل کمپلکس مرگ سلولی متشکل از RIPK1 و کاسپاز{15}} می‌شود و منجر به برش GSDMD می‌شود. در ماکروفاژها علاوه بر این، Demarco و همکاران 48 جزئیات دخالت کاسپاز{17}} در برش GSDMD را فاش کردند و شواهد قانع‌کننده‌ای ارائه کردند که نشان می‌دهد فعال‌سازی GSDMD وابسته به کاسپاز، مرگ‌ومیر ناشی از TNF-a را مستقل از فعال‌سازی التهابی افزایش می‌دهد.

پیروپتوز با واسطه GSDME. برخلاف سایر اعضای خانواده کاسپازها، کاسپاز-3، برشگر GSDME، مدتهاست که به عنوان مجری اصلی آپوپتوز برای مسیرهای درونی و بیرونی تعریف شده است. پیروپتوز با واسطه GSDME دارای همان عوامل بالادستی با آپوپتوز است که در آن آسیب میتوکندری نقش مهمی ایفا می کند (شکل 1). بیان بیش از حد GSDME در سلول های تومور، آپوپتوز ناشی از شیمی درمانی را به پیروپتوز تغییر می دهد. در مقابل، زمانی که بیان ژن GSDME لغو می شود، ماکروفاژها در فاز آپوپتوز باقی می مانند که با حباب غشایی و تشکیل بدن آپوپتوز مشخص می شود، به جای ورود به فاز پیروپتوز مشخص می شود. با تورم غشاء و بالون کردن. 16 علاوه بر تأثیر بیان GSDME، Xu و همکاران 18 دریافتند که انتقال نفوذپذیری میتوکندریایی مداوم می‌تواند باعث تشکیل یک پیروپتوزوم Apaf-1-کاسپاز{8}}/11 شود که GSDME- را تحریک می‌کند. پیروپتوز وابسته، در حالی که نفوذپذیری غشای خارجی میتوکندری باعث تشکیل آپوپتوزوم برای القای آپوپتوز می شود. به طور بحث برانگیزی، سایر محققان گزارش کردند که نفوذپذیری غشای خارجی میتوکندری ناشی از فعال سازی BAX/BAK49 یا مونتاژ Tom20/BAX50 نیز باعث ایجاد پیروپتوز وابسته به GSDME در سلول های تومور می شود. علاوه بر این، GSDME-N می‌تواند میتوکندری را نفوذ کند، سیتوکروم c را از میتوکندری آزاد کند، و فعال‌سازی کاسپاز{16}} را تقویت کند و یک حلقه پیش‌خور مثبت خود تقویت‌کننده را تشکیل دهد.

پیروپتوز در بیماری کلیه

در سال‌های اخیر، کشف مسیرهای سیگنالینگ پیروپتوتیک، درک ما را از پاتوژنز بیماری‌های کلیوی فراتر از آپوپتوز گسترش داده است. پیروپتوز که به عنوان یک مکانیسم مؤثر در پاسخ‌های ایمنی ذاتی ظاهر شد، ابتدا در ماکروفاژها و سایر فاگوسیت‌ها مشاهده شد. تلاش‌های زیادی برای تعیین توزیع و بیان مغز متفکران، به‌ویژه GSDMD و GSDME، در بافت‌ها و انواع سلول‌ها انجام شد. نشان داد که پیروپتوز به فاگوسیت ها محدود نمی شودکلیهبیماری هاالقا شده توسط محرک های میکروبی و غیر میکروبی معمولا با مرگ سلول های کلیوی و پاسخ های ایمنی فعال مشخص می شود. برخی از آزمایش‌ها نشان داد که پیروپتوز در سلول‌های کلیوی ساکن رخ می‌دهد و سهم زیادی در ایجاد بیماری‌های کلیوی مختلف دارد. مطالعات بیشتر نشان داده‌اند که پیروپتوز در سلول‌های ایمنی نفوذی مشتق از مغز استخوان، که با مرگ سلول‌های کلیه ایجاد شده است، می‌تواند باعث تشدید و حفظ این بیماری شود.صدمهازکلیه. تحقیقات اخیر نقش پیروپتوز و همچنین مسیرهای سیگنالینگ التهابی مرتبط را در چندین نوع بیماری مشخص کرده است.کلیهبیماری هااز جمله حادکلیهصدمهبیماری کلیوی دیابتی، ناشی از کریستالکلیهمرضو آسیب آلوگرافت در پیوند کلیه. (جدول 1) (شکل 2)

آسیب حاد کلیه (AKI)

مرگ سلولی رویداد پاتولوژیک محوری در طول توسعه AKI است. آپوپتوز قبلاً مسئول پاتوژنز AKI در نظر گرفته می شد. با این حال، مهار دارویی مسیرهای سیگنال دهی آپوپتوز نتوانست به طور موثر از AKI جلوگیری کند یا آن را کاهش دهد. پیشرفت های اخیر نقش پیروپتوز را در AKI آشکار کرده است. در سال 2018، ژانگ و همکاران 54 گزارش کردند که کاسپازها-4/5/11 برای مرگ سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای ناشی از کنتراست مورد نیاز هستند. آنها همچنین نشان دادند که این کاسپازهای التهابی مسئول شکاف GSDMD و IL{7}}b در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای آسیب‌دیده هستند که نقش ضروری پیروپتوز اپیتلیال را در AKI ناشی از کنتراست نشان می‌دهد. Miao و همکاران 55 یک قطعه بریده شده از GSDMD را با تجزیه و تحلیل وسترن بلات از لیزات کل کلیه در هر دو مدل AKI ناشی از سیس پلاتین و ایسکمی ناشی از پرفیوژن مجدد شناسایی کردند. و حذف کاسپاز{12}} یا GSDMD به طور قابل توجهی از موش ها در برابر AKI ناشی از سیس پلاتین محافظت کرد، اما این تجزیه و تحلیل در مدل ایسکمی-پرفیوژن مجدد (I/R) انجام نشد. نویسندگان همچنین انتقال GSDMD-N را بر روی غشای پلاسمایی که توسط کاسپاز ترویج می‌شود، مشاهده کردند. یک نظر سازنده در مورد این کار که توسط Tonnus و همکاران 56 انجام شد، نشان داد که هدف احتمالی GSDMD-N بر روی غشاهای درون سلولی و کار بیشتر بر روی توزیع درون سلولی قطعه شکافته شده GSDMD برای درک تشکیل بالقوه مهم منافذ در داخل سلولی مورد نیاز است. اندامک ها مطالعات اضافی از سهم پیروپتوز با واسطه GSDMD در AKI ناشی از سیس پلاتین حمایت کردند.57 مطالعه قبلی ما نشان داد که پیروپتوز با واسطه GSDMD با نکروپتوز با واسطه RIPK3/MLKL برای تقویت سیگنال‌دهی التهابی و افزایش آسیب بافتی در فرآیند سپسیس همکاری می‌کند. پس از حذف ترکیبی Gsdmd و Ripk3 (یا Mlkl)، محافظت تجمعی در برابر سپسیس ناشی از بستن سکوم و سوراخ کردن در موش‌ها یافت شد. این دو شکل نکروز برای کمک به آسیب بافت حاد از جمله کلیه، ریه، کبد و روده و انعقاد سیستمیک در مدل حیوانی سپسیس همکاری کردند. مطالعات ما روی پیوند مغز استخوان نشان داد که نکروپتوز و پیروپتوز در سلول‌های میلوئیدی و غیر میلوئیدی به میزان زیادی در پیشرفت سپسیس کمک می‌کند. علاقه فزاینده ای به اثرات ترکیبی مسیرهای مختلف مرگ سلولی در یک وضعیت پاتولوژیک واحد وجود دارد.59-61 مطالعه دیگری در مورد آبشارهای انعقادی در سپسیس نیز بر نقش مرکزی کاسپاز{29}}/ پیروپتوز با واسطه GSDMD برای شروع تأکید کرد. انعقاد داخل عروقی منتشر شده (DIC)، که شواهد پشتیبان قوی برای یافته های ما ارائه می کند. اثرات بر AKI و آسیب حاد کبدی ناشی از سپسیس، که این مسیر پیروپتوتیک را از دیدگاه تنظیمی مشخص می کند.

یک مطالعه اخیر از گروه تحقیقاتی ما نشان داد که چگونه پیروپتوز با واسطه GSDME باعث افزایش آسیب توبول کلیوی ناشی از انسداد حالب و متعاقب آن فیبروز کلیوی می شود.64 ما ابتدا بیان و فعال شدن Casp3 و GSDME را در کلیه انسداد شده حالب یک طرفه یافتیم. مدل انسداد (UUO)، نشان دهنده دخالت پیروپتوز با واسطه GSDME در این نوع آسیب کلیه است. بعداً تأیید کردیم که پیروپتوز با واسطه GSDME واقعاً مسئول AKI پس از UUO و نفروپاتی بعدی با استفاده از موش‌های Gsdme / و Casp3-/- است. مطالعات پیوند مغز استخوان نشان داد که پیروپتوز ناشی از GSDME در سلول‌های ایمنی نفوذی مشتق از مغز استخوان مسئول پاتوژنز نفروپاتی انسدادی نیست. موش‌های کاسپاز اختصاصی سلول‌های لوله‌ای کلیوی (RTCs) و سلول‌های خونساز اختصاصی{11}}تولید شدند تا تأیید کنند که پیروپتوز با واسطه GSDME در RTCها رخ می‌دهد، اما نه در سلول‌های ایمنی نفوذی، که عمدتاً به پیشرفت آسیب کلیه کمک می‌کند. و فیبروز ناشی از انسداد حالب. برای بررسی مکانیسم‌های مولکولی التهابی در این فرآیند، ما نفوذ سلول‌های التهابی و تولید سیتوکین‌های پیش التهابی را در کلیه نظارت کردیم. نتایج نشان داد که پیروپتوز سلولی لوله‌ای می‌تواند ترشح HMGB1 و جذب ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها را پس از UUO افزایش دهد. قابل توجه است، مطالعات دیگر نشان داد که پیروپتوز با واسطه GSDME ممکن است به سمیت کلیوی ناشی از داروهای شیمی درمانی کمک کند.65-66

شایان ذکر است که سایر مرگ‌های سلول لیتیک علاوه بر پیروپتوز نیز به AKI کمک می‌کنند. علاوه بر اثرات مشترک پیروپتوز و نکروپتوز در AKI ناشی از سپسیس که در بالا ذکر شد، شواهد رو به رشدی از نقش محوری نکروپتوز در AKI ناشی از محرک‌های خاص حمایت می‌کنند. لینکرمن و همکاران 67 نقش مهم نکروپتوز را در AKI ناشی از ایسکمی خونرسانی مجدد و AKI ناشی از سیس پلاتین به عنوان موشهای RIPK شناسایی کردند و استفاده از مهارکننده کیناز RIPK1 نکروزاتین (Nec){6} می تواند هر دو را تحت تأثیر قرار دهد. آسیب کلیه گروه تحقیقاتی ما نشان داده است که نکروپتوز مکانیسم اصلی مرگ سلولی پروگزیمال توبولی در AKI نفروتوکسیک ناشی از سیس پلاتین است. ناک اوت یا یک مهارکننده شیمیایی، می تواند آسیب لوله پروگزیمال ناشی از سیس پلاتین را در موش کاهش دهد. در مقابل، بیان بیش از حد RIPK1 یا RIPK3 نکروپتوز ناشی از سیس پلاتین را در شرایط آزمایشگاهی افزایش داد. ما همچنین اثرات اساسی نکروپتوز را در پاتوفیزیولوژی آسیب IR و پیشرفت متعاقب آن به بیماری مزمن کلیوی (CKD) شناسایی کردیم، که طی آن فعال‌سازی التهابی NLRP3 باعث شد. هنوز مشخص نیست علاوه بر این، چندین مطالعه RIPK1 را به عنوان یک محرک مهم برای فعال سازی NF-jB، یک محرک موثر برای NLRP3 نشان دادند. در ماکروفاژهای آلوده به یرسینیا، RIPK1 کنترل مثبتی را برای برش GSDMD ناشی از کاسپاز اعمال کرد، که طی آن نکروپتوز با واسطه RIPK3/MLKL مهار شد. در سلول های کلیوی کشف نشده است. گزارش شده است که فروپتوز در اشکال خاصی از AKI از جمله آسیب کلیوی ناشی از سیس پلاتین70 و رابدومیولیز غالب است. 71-72 Tonnus و همکاران.73 دریافتند که اختلال در عملکرد سیستم های نظارتی کلیدی فروپتوز موش ها را نسبت به نکروز لوله ای در طول AKI حساس می کند. Martin-Sanchez، D. et al.74 زمان‌بندی مسیرهای مرگ سلولی را در طول توسعه AKI مطالعه کردند و دریافتند که فروپتوز و نکروپتوز به ترتیب واسطه‌ی امواج اول و دوم مرگ سلولی در AKI ناشی از اسید فولیک (FA) هستند. نشان داده شد که فروپتوز مسئول شروع AKI ناشی از FA بود و نکروپتوز به AKI اجازه ماندگاری داد. ROS که در میتوکندری در طی فسفوریلاسیون اکسیداتیو یا بر اثر استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) تولید می‌شود، پراکسیداسیون لیپیدی - فرآیند اصلی فروپتوز - را هدایت می‌کند و با سیستم گلوتاتیون (GSH) - گلوتاتیون پراکسیداز 4 (GPX4) تعامل می‌کند، که به‌طور قدرتمندی از ایجاد بیماری جلوگیری می‌کند. اگرچه شواهد محکمی برای ارتباط دقیق بین فروپتوز و سایر PCD ها وجود ندارد، آسیب میتوکندری و تولید ROS در فروپتوز سرنخ های بالقوه ای برای تداخل آن با نکروپتوز و پیروپتوز ارائه می دهد (شکل 3).

بیماری کلیوی دیابتی (DKD) DKD یک فرآیند پاتوژنتیکی مبتنی بر گلوکز است که در کلیه بیماران دیابتی رخ می دهد. عوامل کلیدی تنظیم کننده DKD، از جمله شار بیش از حد گلوکز، محصولات نهایی گلیکوزیلاسیون پیشرفته (AGEs) و ROS، نقش مهمی در فرآیند پیروپتوز یا به عنوان القاء کننده التهاب یا تنظیم کننده مسیر سیگنالینگ دارند. می تواند پیروپتوز را القا کند، NLRP3 تحت شدیدترین تحقیقات در DKD بوده است. گیرنده های شبه Toll (TLR)2 و TLR4، PRRهای بالادست فعال سازی NLRP3، می توانند توسط گلوکز بالا تنظیم شوند و بیماران دیابتی با نارسایی کلیوی افزایش قابل توجهی در بیان mRNA TLR2 و TLR4 در خون محیطی نشان می دهند.76 تحریک TLR2 و TLR4 است. برای فعال سازی NLRP3 ضروری است. 77-78 پروتئین متقابل تیوردوکسین (TXNIP) متعلق به سیستم تیوردوکسین است و می تواند به تیوردوکسین (TRX) متصل شود و اثرات بازدارنده TRX بر استرس اکسیداتیو را کاهش دهد. و پاسخ های مخرب سلولی به DAMP های مختلف از جمله پیروپتوز. 80-82 کلیه های دیابتی بیان بالا TXNIP را نشان می دهند و مهار TXNIP آسیب کلیه ناشی از گلوکز بالا را تضعیف می کند و TXNIP را به عنوان یک هدف بالقوه برای درمان DKD قرار می دهد. ROS83،84 پیشنهاد شده است. یک سیگنال مشترک برای فعال‌سازی NLRP3 است و می‌تواند NLRP3 را از طریق مسیرهای مختلف فعال کند، که در میان آنها مسیر NF-jB گسترده‌ترین مورد مطالعه است.85 NLRP3 التهاب می تواند به طور موثری از طریق مسیر سیگنالینگ NF-jB تحریک شده با ROS به شکل فعال خود الیگومریزه شود.{27}}–88 در DKD، به نظر می رسد سرکوب مسیر ROS/NF-jB/NLRP3 پاسخ های التهابی را کاهش داده و توسعه کلیه پیشرونده را کنترل می کند. آسیب 89،90 استرس ER به عنوان یکی دیگر از محرک های التهاب NLRP3 شناسایی شده است. 91،92 هیپرگلیسمی می تواند استرس ER را در سلول های پادوسیت، سلول های اپیتلیال لوله ای و سلول های مزانژیال القاء کند. کاسپاز-1، IL-1b، و IL-18، که به پیشرفت DKD کمک می‌کنند. تحقیقات اخیر شواهدی ارائه کرده است که مهار پیروپتوز با واسطه NLRP3/کاسپاز، تغییرات پاتولوژیک در کلیه دیابتی را کاهش می‌دهد و پتانسیل درمانی آن را در DKD.96-98 پیشنهاد می‌کند.

پیروپتوز در سلول های مختلف مقیم کلیه به توسعه DKD کمک می کند. اختلال اندوتلیوم گلومرولی نفوذپذیری گلومرولی را تغییر می دهد و در مراحل اولیه DKD رخ می دهد. کولوکالیزاسیون نسبی NLRP3 یا کاسپاز بریده شده با سلول‌های اندوتلیال گلومرولی در بخش‌های بافت‌شناسی کلیه‌های انسان دیابتی یا موش توسط میکروسکوپ کانفوکال مشاهده شده است. 99 پودوسیت ها به عنوان "ضعیف ترین حلقه" در توسعه DKD در نظر گرفته شده اند، 100، و تعداد سلول های آنها با آلبومینوری در بیماران دیابتی ارتباط زیادی دارد. یکی از مهم ترین مکانیسم های از دست دادن سلول های بدن است. حذف ژنتیکی TXNIP یا مهار اکسیداز NADPH برای کاهش ROS، که هر دو به طور منفی فعال سازی NLRP3 را کنترل می کنند، به طور قابل توجهی آسیب پودوسیت ناشی از گلوکز بالا را کاهش می دهد و سرنخی برای نقش پیروپتوز در از دست دادن سلول های پودوسیت دیابتی ارائه می دهد. افزایش فعالیت کاسپاز-1 و افزایش سطح IL-1b و IL-18 در پودوسیت‌های در معرض گلوکز بالا یافت شد و Li و همکاران 104 شکاف GSDMD-N را در سلول‌های پودوسیت آسیب دیده با گلوکز بالا شناسایی کردند. ارائه شواهد مطمئن تر برای پیروپتوز در پودوسیت دیابتی. شایان ذکر است که مسیر پیروپتوتیک غیر متعارف نیز به آسیب سلولی در DKD با کاسپاز-11/4 درگیر در این فرآیند کمک می‌کند.105 اگرچه زمانی تصور می‌شد که اختلال عملکرد لوله‌ای در مرحله بعدی DKD رخ داده و ایجاد شده است. در نتیجه آسیب گلومرولی، تحقیقات بیشتر و بیشتری برای به چالش کشیدن این فرضیه به نظر می رسد، که کشف کرد که آسیب توبول را می توان در مراحل اولیه DKD مشاهده کرد و حتی نقش محرک را ایفا کرد. سلول‌های -2 در معرض شرایط گلوکز بالا، ROS/TXNIP/NLRP3/IL{27}}محور b به‌طور قابل‌توجهی تنظیم شده است و مسدود کردن این محور آسیب لوله‌ای را کاهش می‌دهد.108 وانگ و همکاران که بیان‌های TLR4/NF-jB و GSDMD-N در سلول‌های HK{33}} تحت محیط گلوکز بالا و مهار سیگنال‌دهی TLR4/NF-jB باعث کاهش کاسپاز-1/پیروپتوز سلول‌های لوله‌ای با واسطه GSDMD شد، نشان می دهد که پیروپتوز ناشی از TLR4 / NF-jB در t شرکت کرد او آسیب لوله ای دیابتی قابل توجه است که پیروپتوز ممکن است تنها مسیر مهم مرگ سلولی در DKD نباشد. فروپتوز، 110 نکروپتوز111، و آپوپتوز112 در موارد بسیاری مورد بررسی قرار گرفته اند. با این حال، تمایز واضح و/یا ارتباط بین مسیرهای مختلف مرگ سلولی در توسعه DKD به طور کامل مشخص نشده است.

بیماری کلیوی ناشی از کریستال

کریستال ها بسته به محل و پویایی رسوب کریستال می توانند آسیب های کلیوی را از خفیف/گذرا تا شدید/غیرقابل جبران ایجاد کنند. مکانیسم‌های مولکولی بیماری‌های کلیوی ناشی از کریستال علیرغم تلاش‌های تحقیقاتی قابل‌توجه تا حد زیادی ناشناخته باقی می‌مانند. یک مطالعه پیشرفت‌کننده نشان داد که کریستال‌ها می‌توانند فعال‌سازی NLRP3 را تحریک کنند و نقش محوری التهاب‌زا را در اختلال عملکرد یا بیماری‌های ناشی از کریستال نشان داد. به عنوان علت اصلی ایجاد نفروپاتی اگزالات 114 و نفروپاتی اگزالات کلسیم 115، تغییر نقطه کانونی در تحقیق بیماری کلیوی ناشی از کریستال از رسوبات کریستالی به پاسخ های التهابی. کریستال‌هایی که در شریان‌ها و لوله‌های کلیوی رسوب می‌کنند می‌توانند هم التهاب NLRP3 را فعال کنند و هم التهاب وابسته به IL{11}}ب را تحریک کنند. کریستال کلسترول رایج‌ترین عامل آسیب عروقی در کریستالوپاتی‌های رنواسکولار است. Dowell و همکاران 116 کشف کردند که کریستال های کلسترول می توانند التهاب NLRP3 را فعال کرده و تولید IL{15}}b را در ماکروفاژها، که در پاتوژنز آترواسکلروز ناشی از کریستال نقش اساسی دارد، افزایش دهند. کریستالوپاتی های لوله ای، که از رسوب کریستال ها در داخل مجرای لوله ای ناشی می شوند، می توانند هم ضایعات AKI و هم ضایعات مزمن کلیه را ایجاد کنند. لیو و همکاران 118 بیان افزایش یافته GSDMD و IL{20}} را در سلول‌های لوله‌ای که در معرض کریستال‌های اگزالات کلسیم قرار داشتند، از طریق آنالیزهای کمی پروتئومیک برچسب‌گذاری برچسب جرم پشت سر هم مبتنی بر طیف‌سنجی جرمی و شناسایی رفتار التهابی التهابی بیولوژیکی شناسایی کردند. هستی شناسی ژن و کیوتو دایره المعارف ژن ها و تجزیه و تحلیل های غنی سازی ژنوم. نتایج بیشتر فعال‌سازی NLRP3 و پیروپتوز وابسته به GSDMD را در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای در مدل‌های القا شده با کریستال اگزالات کلسیم تأیید کرد. دینگ و همکاران 119 همچنین افزایش سطح پروتئین NLRP3 را در هموژنه‌های کلیوی موش‌های مبتلا به نفرولیتیازیس ناشی از گلیوکسیلات و در سلول‌های HK{30}} که در معرض کریستال‌های مونوهیدرات اگزالات کلسیم قرار داشتند، شناسایی کردند. به طور همزمان افزایش سطح بیان پروتئین IL{31}}b و GSDMD در سلول های اپیتلیال لوله ای جدا شده از کلیه موش های تحت درمان با گلیوکسیلات مشاهده شد، که از این تصور حمایت می کند که سلول های لوله ای در معرض کریستال تحت پیروپتوز وابسته به GSDMD قرار می گیرند. تعداد زیادی از آزمایش‌ها شواهدی مبنی بر فعال‌سازی NLRP3 توسط کریستال‌ها در سلول‌های ایمنی از جمله سلول‌های ماکروفاژ و دندریتیک به روش‌های مختلف ارائه کردند، که در نفروپاتی ناشی از کریستال تأیید شد. پیشرفت CKD کناف و همکاران 114 نشان دادند که محور NLRP{41}}IL{42}}b در موش‌های مبتلا به نفروپاتی اگزالاتی تنظیم مثبت شد در حالی که موش‌های NLRP{43}}/- کاملاً از نارسایی پیشرونده کلیه ناشی از تغذیه محافظت می‌شدند. با رژیم غذایی سرشار از اگزالات محلول. مطالعه پیشگامانه دیگری که توسط Mulay و همکاران 115 انجام شد صحنه عمیق تری را به تصویر کشید که در آن نارسایی کلیوی ناشی از نفروپاتی اگزالاتی به شدت به محور NLRP3/ASC/caspase-1/IL-1b وابسته بود. با این حال هیچ تشخیص مستقیمی از برش GSDMD در فرآیند فیبروز کلیوی مرتبط با کریستال وجود ندارد. شایان ذکر است، اشکال دیگر PCD از جمله مسیر نکروپتوز RIPK{50}MLKL123،124 و فروپتوز125 گزارش شده است که به آسیب کلیوی ناشی از کریستال ها کمک می کند. اینکه آیا این مرگ‌های سلولی مختلف مشارکتی یا مستقل هستند، هنوز در دست بررسی است. تأثیر نوع کریستال و پویایی آن بر سرنوشت سلولی سلول های کلیوی نیز بسیار مورد توجه است.

آسیب آلوگرافت در پیوند کلیه

پیوند کلیه همچنان گزینه بهینه برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) است. با توجه به جمعیت رو به رشدی که در دهه‌های اخیر نیاز به پیوند کلیه دارند، توجه فزاینده‌ای به آسیب آلوگرافت در اهداکنندگان و دریافت‌کنندگان شده است. HMGB1 می‌تواند از سلول‌های تحت پیروپتوز آزاد شود. کروگر و همکاران 126 دریافتند که توبول‌های کلیه‌های اهداکننده مرده، اما نه زنده، برای HMGB1 رنگ‌آمیزی مثبت دارند. آنها همچنین نشان دادند که HMGB1 می تواند پاسخ های پیش التهابی را از طریق TLR4 تحریک کند، که به التهاب پیوند و آسیب استریل پس از نگهداری و پیوند در سرما کمک می کند. تیری و همکاران 127 افزایش HMGB1 ادراری را بلافاصله 30 دقیقه پس از خونرسانی مجدد پس از پیوند کلیه انسان شناسایی کردند و به نقش احتمالی آن به عنوان واسطه های ایمنی ذاتی در چنین آسیبی پرداختند. سیتوکین های التهابی IL-1b در اهداکنندگان عضو مرگ مغزی افزایش یافته است، که احتمالاً نشان دهنده دخالت پیروپتوز در روند آسیب اندام است. تلاش‌های فشرده‌ای توسط محققان به منظور بررسی فعال‌سازی التهابی در اختلال عملکرد آلوگرافت انجام شده است. Design و همکاران 130 دریافتند که انواع ژنتیکی در ژن NLRP3 بر خطر رد حاد پس از پیوند کلیه تأثیر می گذارد. وو و همکاران 131 نشان دادند که موش‌هایی که کمبود پروتئین آداپتور TLR MyD88 داشتند از رد آلوگرافت حاد و مزمن محافظت می‌شدند و بقای خود را پس از پیوند در مقایسه با گروه کنترل وحشی افزایش می‌دادند. مطالعه دیگری گزارش داد که کمبود اهداکننده MyD88 بیان سیتوکین التهابی و استرس ER را مهار می‌کند و با بهبود عملکرد پیوند و بقای طولانی‌مدت آلوگرافت مرتبط است. مدل پیوند کاهش فعال‌سازی کاسپاز{26}} و سطوح GSDMD-N پس از درمان Mcc950 مشاهده شد.

درمان های بالقوه هدف قرار دادن پیروپتوز برای بیماری کلیوی

مهار پیروپتوز با توجه به نقش مهم پیروپتوز در بیماری های داخلی، تعدیل این فرآیند بسیار نگران کننده است. اهداف بالقوه در pyroptotic

مسیر شامل التهاب، کاسپازها، مغز متفکرها و IL{0}}b (شکل 4) است. نکروالتهاب ناشی از پاسخ های ایمنی به نکروز شامل نکروپتوز، فروپتوز و پیروپتوز منجر به آسیب بافت می شود. لینکرمن و همکاران 134135 اهمیت بالینی هدف قرار دادن التهاب نکرو در آسیب کلیه را برجسته کردند. محرک‌های مشخص ممکن است بیش از یک مسیر مرگ سلولی را در سلول‌ها و بافت‌های آسیب‌دیده راه‌اندازی کنند، پتانسیل استراتژی‌های هدفمند ترکیبی در مسیرهای مختلف مرگ سلولی، توجه بیشتری را به خود جلب کرده است.

هدف قرار دادن NLRP3 التهابی. التهاب NLRP3 در بالادست کاسپاز-1/ پیروپتوز با واسطه GSDMD اجرا می‌شود و چندین دارو که NLRP3 را هدف قرار می‌دهند با مکانیسم‌های بازدارنده مختلف ساخته شده‌اند.136 Mcc950 یک مهارکننده مولکولی کوچک قوی و انتخابی برای NLRP3 است که پتانسیل درمانی آن در چندین مورد ارزیابی شده است. سندرم‌های مرتبط با NLRP{9}.137 در مدل نفروپاتی کریستالی ناشی از رژیم‌های غذایی غنی از اگزالات یا آدنین، Mcc950 به طور قابل‌توجهی فعال‌سازی التهابی را در سلول‌های دندریتیک کلیه و متعاقب آن IL{12}}b و IL{13} کاهش داد. } تولید. این مهارکننده NLRP3 همچنین به طور موثر از فیبروز کلیه ناشی از کریستال جلوگیری کرد. 138 BAY 11-7082، که در ابتدا گزارش شد که فسفوریلاسیون IjBa و فعال سازی NF jB را مهار می کند،139 به عنوان یک مهار کننده NLRP3 ATPase شناسایی شده است. جولیانا و همکاران 140 توضیح دادند که BAY فعال‌سازی التهابی NLRP3 را در ماکروفاژهای اولیه با LPS، مستقل از تأثیر آن بر NF-jB مهار کرد و با مهار فعالیت NLRP3 ATPاز، از تشکیل پیروپتوزوم ASC ناشی از NLRP جلوگیری کرد. در موش‌هایی که از رژیم غذایی پرچرب و فروکتوز تغذیه می‌شدند، BAY {29}} افزایش بیان التهابی NLRP3 ناشی از رژیم غذایی را کاهش داد، که منجر به مهار فعال‌سازی کاسپاز{32}} و اینترلوکین (IL) شد{33} تولید }b و IL-18 در کبد و کلیه. تجویز مزمن BAY با بهبود نسبت آلبومین به کراتینین به طور قابل توجهی آسیب کلیوی ناشی از رژیم غذایی را محدود کرد. و سطوح نرمال شده سیتوکین های التهابی از جمله IL{41}}b، حمایت کننده از اثر محافظت مجدد BAY 11-7082 برای DKD.142 b-Hydroxybutyrate (BHB)، تولید شده در طول محرومیت از انرژی یا رژیم کم کربوهیدرات، فعال سازی NLRP3 را مهار می کند. و از فیبروز کلیوی ناشی از نفروکلسینوز جلوگیری کرد.143 با این حال، اثرات محافظتی لزوماً با انتشار IL{47} داخل کلیوی انجام نشد، و اینکه آیا BHB بر پیروپتوز تأثیر می‌گذارد باید مشخص شود. گزارش شده است که سایر مهارکننده‌های NLRP3 از جمله فلوئورو فنیدون144 و tranilast145 نقش‌های محافظت کننده مجدد را در مدل انسداد یک طرفه حالب (UUO) ایفا می‌کنند در حالی که مکانیسم مولکولی زیربنای پیروپتوز هنوز نامشخص است.

هدف قرار دادن کاسپازهای پیروپتوتیک مهارکننده های کاسپازهای پیروپتوتیک تحت بررسی های فشرده قرار گرفته اند. Ac-YVAD-CMK، یک مهارکننده کاسپاز{2}}، می‌تواند اختلال عملکرد کلیه را در موش AKI مدل146 کاهش دهد و پیروپتوز سلول‌های اندوتلیال گلومرولی را در مدل موش نفروپاتی دیابتی کاهش دهد.99 VX-765، کاسپاز دیگری{ 6}} بازدارنده، برای کاهش جمعیت ماکروفاژهای پیش التهابی در مرحله بعدی UUO کافی بود. 147 چو و همکاران 148 نشان دادند که فسفولیپید اکسید شده 1-پالمیتول{10}}آراشیدونیک نویل-sn-گلیسرول{{ 13}}فسفوریل کولین (oxPAPC) می‌تواند مستقیماً به کاسپاز-4 و کاسپاز{15}} متصل شود، با اتصال LPS رقابت کند، و در نتیجه پیروپتوز ناشی از LPS را مهار کند، و شواهد جدیدی برای نقش دقیق oxPAPC در پاسخ التهابی ارائه کند. . oxPAPC و مشتقات آن می توانند بینش جدیدی را برای درمان هایی که پیروپتوز غیر متعارف را هدف قرار می دهند، ارائه دهند. چوی و همکاران 149 گزارش کردند که عضو 1 خانواده سرپین B (SERPINB1) فعالیت کاسپاز-1/4/5/11 را با سرکوب الیگومریزاسیون دامنه جذب کاسپاز (CARD) و فعال‌سازی آنزیمی محدود می‌کند و مکانیسم ایست بازرسی جدید را آشکار می‌کند. برای کاسپازهای التهابی SERPINB1 با پروتئین جعبه فورکهد O1 (FoxO1) برای بهبود استرس اکسیداتیو ناشی از تولید ROS در DKD.150 همکاری کرد. با این حال، پتانسیل درمانی هدف قرار دادن این پروتئین نقطه بازرسی هنوز در دست بررسی است.

هدف قرار دادن مغز متفکر شناسایی مغز متفکران به عنوان مجریان پیروپتوز امید جدیدی را برای درمان هدفمند بیماری های مرتبط با پیروپتوز ایجاد می کند. Hu و همکاران 151 غربالگری بیوشیمیایی با توان بالا را انجام دادند و دی سولفیرام را به عنوان یک بازدارنده موثر تشکیل منافذ GSDMD شناسایی کردند. مطالعه دیگری نشان داد که دی سولفیرام می تواند مرگ و میر ناشی از GSDMD را در سپسیس موش بهبود بخشد.152 علاوه بر این، دی سولفیرام همچنین با اتصال MLKL به طور منفی نکروپتوز را کنترل می کند. بیماری ها امیدوار کننده است یک مهارکننده مشتق از GSDMD، Ac-FLTD-CMK، می‌تواند با اتصال مستقیم به ناحیه کاتالیزوری این کاسپازها، برش GSDMD را توسط کاسپازها مهار کند. .154 یک مطالعه در سال 2020 نشان داد که هجوم کلسیم (Ca)2 به علاوه یک پیش نیاز برای عملکرد GSDMD-N و منیزیم (Mg)2 به علاوه هجوم Ca2 به علاوه مسدود شده با مهار کانال Ca2 به علاوه P2X7 با ATP است و در نتیجه عملکرد را مختل می کند. GSDMD-N و مهار پیروپتوز غیر متعارف ناشی از LPS این نتایج کاربردهای کلینیکی بالقوه مکمل منیزیم را برای درمان سپسیس نشان می دهد.155

IL هدف قرار دادن-1. IL{1}} به یک نقطه داغ تحقیقاتی برای استراتژی‌های تعدیل ایمنی با هدف قرار دادن بیماری‌های مرتبط با التهاب تبدیل شده است. به طور خاص، آنتی بادی مونوکلونال کاناکینوماب IL-1b انسانی تحت بررسی شدید قرار گرفته است. مطالعه CANTOS (مطالعه نتایج ترومبوز ضد التهابی Canakinumab) کارایی کاناکینوماب را در 10061 بیمار مبتلا به انفارکتوس میوکارد قبلی و سطح پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا 2 میلی گرم / L.156 ارزیابی کرد. تجزیه و تحلیل فرعی CANTOS نشان داد. که مهار IL{12}b با کاناکینوماب، نرخ عوارض جانبی عمده قلبی عروقی را در میان بیماران مبتلا به آترواسکلروز پرخطر مبتلا به CKD، به ویژه در میان افرادی که پاسخ ضد التهابی قوی به درمان اولیه داشتند، کاهش داد، که نشان‌دهنده سودمندی توسعه عامل ضد التهابی است. در CKD.157

تنظیم هماهنگ PCD های مختلف

اخیراً توجه بیشتری به تداخل و هماهنگی PCD های مختلف در برخی بیماری ها شده است. اثرات مشترک پیروپتوز با واسطه GSDMD و نکروپتوز با واسطه MLKL در AKI58 و بیماری‌های التهابی روده آشکار شده است. پروتئین اتصال 1 (ZBP1)، فاکتور رشد تبدیل کننده بتا فعال کیناز 1 (TAK1)، FS{11}} حوزه مرگ مرتبط با آنتی ژن سطح سلولی مرتبط (FADD) و کاسپاز{13}} ممکن است با یکدیگر همکاری کنند به عنوان تنظیم کننده اصلی برای PANOPTosis در تنظیم مسیرهای مرگ سلولی متعدد عمل می کند. 159،59-61 Tonnus و همکاران.73 یک مهارکننده مولکول کوچک ترکیبی (Nec{18}}f) تولید کردند که به طور همزمان RIPK1 و فروپتوز را هدف قرار می دهد و اثرات محافظتی خود را در AKI. این یافته ها پایه و اساس رویکردهای درمانی موثر برای هدف قرار دادن مسیرهای مرگ سلولی چند وجهی در بیماری های کلیوی را ایجاد می کند.

نتیجه گیری

مجموعه‌ای از شواهد نقش حیاتی پیروپتوز را در بیماری کلیوی نشان داده‌اند و تعدادی از عوامل دخیل در پیروپتوز مانند NLRP3، کاسپاز{1}}، GSDMDو IL{2}} را نشان داده‌اند که ممکن است از نظر ژنتیکی و/یا تعدیل شوند. از نظر دارویی برای استفاده درمانی ثابت شده است که پیروپتوز متعارف با واسطه GSDMD نقش اصلی را ایفا می کند و دارای پتانسیل به عنوان یک هدف درمانی در بیماری های مختلف کلیوی، از جمله AKI، DKD، بیماری کلیه ناشی از کریستال، و آسیب آلوگرافت در پیوند کلیه است. یافته‌های مربوط به پیروپتوز غیر متعارف با واسطه GSDMD، که توسط LPS تحریک می‌شود، راه جدیدی را برای درمان آسیب اندام ناشی از سپسیس باز کرده است. و کشف اخیر پیروپتوز با واسطه GSDME به عنوان یک تنظیم کننده کلیدی AKI و متعاقب آن پیشرفت AKI-CKD بینش جدیدی در مورد مدیریت AKI و پیشگیری از CKD ارائه می دهد. علاوه بر این، تنظیم هماهنگ مسیرهای مرگ سلولی متعدد ممکن است اثرات مفیدتری بر کلیه ها نشان دهد، زیرا محرک های خاص معمولاً بیش از یک مسیر مرگ را القا می کنند.

با این وجود، درک ما از پیروپتوز در زمینه بیماری کلیوی هنوز محدود است. مطالعات منتشر شده در مورد پیروپتوز در بیماری کلیوی بر اساس تعداد محدودی از آزمایشات حیوانی و سلولی بود. بازتولید داده های فعلی و همچنین ترجمه داده های تجربی به تنظیمات بالینی هنوز مورد نیاز است. مکانیسم‌های بینش مسیرهای پیروپتوتیک مختلف تحت شرایط استرسی مختلف و/یا در انواع متمایز سلول‌های کلیوی، و همچنین تداخل و تعامل بین پیروپتوز و سایر اشکال مرگ سلولی، هنوز تا حد زیادی ناشناخته است. بررسی بیشتر مکانیسم‌های پیروپتوتیک و همچنین هماهنگ‌سازی PCD‌های مختلف در پاتوفیزیولوژی کلیه، که به بهره‌برداری از پتانسیل درمان‌های هدفمند برای حل معضلات بالینی و شکستن گلوگاه بالینی در بیماری‌های کلیوی کمک می‌کند، اهمیت قابل‌توجهی دارد.

از: "پیروپتوز در بیماری کلیه" توسطیوجیا وانگ، یین شوانگ لی و یانفانگ ژو1

---مجله زیست شناسی مولکولی