ارزیابی مجدد اختلال متابولیک در تخریب عصبی: تمرکز بر عملکرد میتوکندری و سیگنال دهی کلسیم قسمت 1

چکیده

مکانیسم‌های سلولی و مولکولی که منجر به تخریب عصبی می‌شوند به خوبی تعریف نشده‌اند. شکست‌های کارآزمایی بالینی اخیر، تشخیص‌های دشوار، علت نامشخص و فقدان درمان‌های درمانی ما را بر آن داشت تا دیگر فرضیه‌های پاتوژنز نورودژنراتیو را دوباره بررسی کنیم.

پیشگیری از بیماری های عصبی مانند آلزایمر، پارکینسون و آلزایمر دشوار است. این بیماری ها می توانند به طور جدی حافظه و کیفیت زندگی بیماران را تحت تاثیر قرار دهند.

اگرچه نمی‌توان از این بیماری‌ها پیشگیری کرد، اما می‌توانیم برای کاهش سرعت پیشرفت و تأثیر آن‌ها گام برداریم. برخی از مطالعات نشان داده‌اند که حفظ سلامت بدن و مغز می‌تواند به ما در مبارزه بهتر با این بیماری‌ها و محافظت از حافظه کمک کند.

تکنیک‌های تمدد اعصاب که بر تمرکز و تفکر عمیق تأکید دارند، مانند مدیتیشن و یوگا، ممکن است به بهبود حافظه و بهبود سلامت مغز کمک کنند. علاوه بر این، معاشرت، شرکت در فعالیت های گروهی، مطالعه و یادگیری دانش جدید نیز می تواند به ما کمک کند مغزمان را فعال و قوی نگه داریم.

حفظ عادات سبک زندگی سالم، مانند رژیم غذایی متعادل، خواب کافی، ورزش مناسب و پرهیز از مواد مخدر و الکل نیز می تواند به ما در حفظ سلامت بدن کمک کند. یک بدن سالم مغز را بهتر پرفیوژن می کند و در نتیجه به طور موثری با بیماری های تخریب کننده عصبی مبارزه می کند.

اگرچه این اقدامات نمی تواند تضمین کند که ما در برابر بیماری های عصبی مصون هستیم، اما می توانند به ما در بهبود حافظه کمک کنند، از سلامت مغز محافظت کنند و هنگام مواجهه با این چالش ها به ما اعتماد به نفس و شجاعت بیشتری بدهند. در هر صورت، ما باید نگرش مثبت داشته باشیم و تمام تلاش خود را برای حفظ سبک زندگی سالم و محافظت از مغز خود انجام دهیم.

مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت مغز محافظت کند. سیستم عصبی علاوه بر این، سیستانچ همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

گزارش‌های اخیر نشان می‌دهد که اختلال در تنظیم میتوکندری و کلسیم در بسیاری از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی (NDDs)، از جمله بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، بیماری هانتینگتون و غیره، در ابتدا رخ می‌دهد. با این حال، شواهد مولکولی علّی از مشارکت میتوکندریایی و متابولیکی در پاتوژنز ناکافی است.

در اینجا ما داده‌هایی را خلاصه می‌کنیم که از این فرضیه حمایت می‌کنند که اختلال عملکرد میتوکندری و متابولیک ناشی از علل مختلف آسیب‌شناسی عصبی است.

ما یک بررسی فعلی و جامع از ادبیات ارائه می‌کنیم و تفسیر می‌کنیم که متابولیسم میتوکندری معیوب در بالادست و اولیه تجمع پروتئین و سایر فرضیه‌های جزمی NDDs است.

در نهایت، ما شکاف‌های دانش را شناسایی کرده و مدولاسیون درمانی تبادل mCa2+ و عملکرد میتوکندری را برای کاهش اختلالات متابولیک و درمان NDDs پیشنهاد می‌کنیم.

کلمات کلیدی: میتوکندری، متابولیسم، کلسیم، تخریب عصبی، بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، بیماری هانتینگتون.

مقدمه

مغز 20 درصد از ATP بدن را در حالت استراحت مصرف می کند، اگرچه تنها 2 درصد از توده بدن را تشکیل می دهد [1]. انرژی مورد نیاز مغز از انتقال عصبی، شلیک پتانسیل عمل، توسعه سیناپس، حفظ سلول های مغز، انعطاف پذیری عصبی و فعالیت های سلولی مورد نیاز برای یادگیری و حافظه پشتیبانی می کند [2،3]. در نورون ها، بیشتر انرژی برای انتقال سیناپسی مصرف می شود.

سیگنال دهی پتانسیل عمل دومین نیاز متابولیکی بزرگ را نشان می دهد، و تخمین زده می شود که 400-800 میلیون مولکول ATP برای ایجاد مجدد گرادیان الکتروشیمیایی (Na+ خارج، K+ در، در غشای پلاسما) پس از تولید پتانسیل تک واکنشی استفاده می شود [4].

تقاضای انرژی نورون ها منجر به وابستگی قابل توجهی به میتوکندری برای تولید ATP از طریق فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OxPhos) می شود [4]. هر گونه اختلال در میتوکندری ظرفیت انرژی OxPhos را از بین می برد و ممکن است باعث تغییر متابولیک از OxPhos به گلیکولیز (اثر Warburglike) به عنوان تلاشی جبرانی برای حفظ ATP سلولی در زمینه استرس عصبی شود [5،6].

با این حال، تغییر طولانی مدت OxPhos به گلیکولیز می تواند منجر به یک بحران انرژی زیستی شود و نورون ها را در برابر استرس اکسیداتیو و مرگ سلول های عصبی آسیب پذیرتر کند [7،8].

بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی (NDDs) با ویژگی‌های سلولی متعددی از جمله از دست دادن نورون‌ها، اختلال عملکرد عصبی در نواحی خاص مغز، تجمع پروتئین(های مختلف)، اختلال در پاکسازی پروتئین، اختلال عملکرد میتوکندری، استرس اکسیداتیو، التهاب عصبی، مرگ سلول‌های آکسونی، و .

تعداد بی شماری از آسیب شناسی های سلولی نشان می دهد که مکانیسم های مولکولی مشترک / مرکزی وجود دارد که NDD ها را هدایت می کند [9، 10]. علاوه بر تولید ATP، تمیتوکندریون مرکز بسیاری از مسیرهای متابولیک و عملکردهای مهم سلولی است، از جمله تنظیم دقیق سیگنال دهی کلسیم داخل سلولی (iCa{3}})، تنظیم مرگ سلولی، سنتز چربی، سیگنال دهی ROS و کیفیت سلولی. کنترل [11].

به نظر می رسد اختلال در عملکرد و متابولیسم میتوکندری در زمینه چندین NDD مانند بیماری آلزایمر (AD)، بیماری پارکینسون (PD)، بیماری هانتینگتون (HD) و دیگران باشد [12، 13].

در حال حاضر، بیشتر درمان‌ها برای NDDs تنها تسکین علامتی را ارائه می‌دهند و داروهایی برای مهار تخریب عصبی باقی می‌مانند [14-16]. تصور می شود که تغییرات میتوکندریایی/اختلال انرژی مغز در مرحله بدون علامت بیماری قبل از شروع علائم بالینی وجود دارد [14، 17، 18]. این از این ایده حمایت می کند که نقص متابولیک میتوکندری ممکن است محرک یا حتی آغازگر فرآیند تخریب عصبی باشد.

علاوه بر این، چندین روش درمانی که عملکرد میتوکندری را بهبود می بخشد، در مدل های NDD موثر گزارش شده است [19-21].

کلسیم میتوکندری (mCa2+) یک تنظیم کننده حیاتی عملکرد میتوکندری است. در ماتریس، mCa2+ به شدت فعالیت چرخه TCA را تنظیم می کند و برون ده متابولیک را افزایش می دهد. با این حال، بیش از حد mCa{2}} می‌تواند تنفس میتوکندریایی را مختل کند، تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) را افزایش دهد و مرگ سلولی را فعال کند [22].

در اینجا، فرض می‌کنیم که اختلال در mCa2+ یک رویداد سلولی شایع اولیه است که متابولیسم میتوکندری را مختل می‌کند و آسیب‌شناسی عصبی را تحریک و تشدید می‌کند.

تعریف پایه مولکولی عملکرد و متابولیسم میتوکندری در NDD ها به تعریف رویدادها و مسیرهای سلولی جدید و وقوع موقت آنها در پیشرفت NDD برای شناسایی اهداف درمانی جدید برای شرایط مختلف عصبی کمک می کند.

در اینجا، پیشرفت های اخیر در درک ما از نقش اساسی متابولیسم میتوکندری را مشاهده کنید و در مورد اینکه چگونه سیگنالینگ mCa{0}} مختل ممکن است علت و مرکزی در تخریب عصبی باشد بحث کنید.

شواهدی برای اختلال در متابولیسم میتوکندری NDDs

استراتژی‌های مبارزه با NDDs عموماً ناموفق بوده و بر کاهش علائم و اصلاح بیماری متمرکز شده‌اند. هر دو مطالعات بالینی و تجربی نشان می‌دهند که متابولیسم انرژی مختل با نقایص عصبی مختلف مرتبط است، که فرصت‌های درمانی جدید را برجسته می‌کند [14]. در اینجا ما نقص‌های متابولیک مختلف میتوکندری را که به شدت با پیشرفت تخریب عصبی مرتبط هستند، بیان می‌کنیم.

بیماری آلزایمر (AD)AD شایع ترین نوع زوال عقل است و با از دست دادن غیرقابل برگشت حافظه به دلیل اختلال عملکرد عصبی، قطع ارتباط و مرگ سلولی مشخص می شود.

FamilialAD (FAD) توسط جهش های بیماری زا در پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) یا پرسنیلین (PS1 و PS2) ایجاد می شود که منجر به تولید بیش از حد، برش نامناسب و تجمع آمیلوئید بتا (A) می شود.

فنوتیپ های بیماری پیش آگهی با تشکیل پلاک های A، گره های عصبی فیبریلاری (NFT ها، متشکل از پروتئین میکروتوبول تاو)، نارسایی سیناپسی، کاهش سنتز انتقال دهنده عصبی استیل کولین، و التهاب مزمن مرتبط هستند [9].

بیشتر استراتژی‌های درمانی بر روی متابولیسم و ​​پاکسازی A متمرکز شده‌اند که دلیل آن داده‌های بالینی و بالینی گسترده در حمایت از نقش سببی در پیشرفت AD است [23، 24].

بر اساس "فرضیه آبشار آمیلوئید"، یک تجمع می تواند مجموعه ای از رویدادها را آغاز کند، از جمله آسیب شناسی تاو، استرس اکسیداتیو، التهاب، اختلال در تنظیم کلسیم عصبی (Ca2+) و تغییرات متابولیک، که به از دست دادن سلول های عصبی و پاتوژنز AD منجر می شود. [25]. با این حال، این فرضیه به طور کامل علت اشکال پراکنده AD (SAD) را که 90 تا 95 درصد از زوال عقل مرتبط با AD را تشکیل می دهد، توضیح نمی دهد.

یک فرضیه جایگزین این است که پروتئین تاو مرتبط با میکروتوبول هیپرفسفریله می شود و منجر به نقص انتقال آکسونی اندامک ها (از جمله میتوکندری)، اختلال عملکرد سیناپسی و مرگ سلولی می شود [26]. گزارش شده است که در بافت مغزی قشر مغز بیماران مبتلا به AD و مدل های موش، تاو برهم کنش دارد. با ناقل‌ها و کمپلکس‌های میتوکندری، که منجر به اختلال عملکرد میتوکندری و آسیب‌شناسی AD می‌شود [27، 28].

با این حال، به نظر می رسد یک ارتباط محدود بین شدت زوال شناختی و تشکیل پلاک آمیلوئید یا تاو [29، 30]، نشان می دهد که متابولیسم و ​​پردازش A/tau ممکن است علت یا حداقل علت منفرد بیماری نباشد. مطابق با مطالعات قبلی، داده‌های توالی‌یابی RNA از بیماران مبتلا به AD نیز نشان می‌دهند که A و انباشتگی ممکن است واسطه‌های بیماری نباشند [31،32].

همچنین، کارآزمایی‌های بالینی درمان‌هایی که تولید A/tau، متابولیسم و ​​پاکسازی را هدف قرار می‌دهند، به طور کلی اثربخشی کمی را نشان داده‌اند و این احتمال وجود دارد که مکانیسم‌های نزدیکی دیگر پاتوژنز AD وجود داشته باشد. انحطاط، و تشکیل NFT.

در حمایت از این مفهوم، سلول‌های هیبرید سیتوپلاسمی (سایبرید) تولید شده از میتوکندری پلاکتی بیماران SAD گزارش شده‌اند که دارای کمبود در کمپلکس I و پیچیده زنجیره انتقال الکترون (ETC)، کاهش پتانسیل غشای میتوکندری (Δψm)، تغییر مورفولوژی میتوکندری، افزایش یافته‌اند. یک نسل و الیگومریزاسیون tau (مرور در [35]).

میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM) میتوکندری‌های کوچک‌تر با ساختار کریستای تغییر یافته و کاهش محتوای میتوکندری را در موش‌های AD و بیماران نشان داد [36-38].

علاوه بر این، فیبروبلاست‌های مشتق‌شده از بیماران SAD نیز پویایی میتوکندری، بیوانرژیک و اختلال در تنظیم Ca{0}} را مختل نشان دادند [17، 39]. این تغییر در مورفولوژی میتوکندری در AD ممکن است به دلیل تغییر در تعادل شکافت / همجوشی میتوکندری و کاهش این بیوژنز باشد [40]. مهمتر از همه، شواهد تجربی نشان می دهد که تغییرات بیوانرژیک در AD قبل از تشکیل پلاک های A است [41].

داده های حمایت کننده از نقص متابولیک در AD برای اولین بار در اوایل دهه 1980 از مطالعات توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) 2-[18F] fuoro2-دئوکسی-D-گلوکز (FDG) منتشر شد، که نشان دهنده کاهش متابولیسم گلوکز در قشر جداری، گیجگاهی و فرونتال بیماران AD [42-44].

بافت مغز پس از مرگ جدا شده از بیماران مبتلا به AD کاهش فعالیت متابولیک آنزیم میتوکندری را برای پیروات دهیدروژناز (PDH) [45،46]، آلفا کتوگلوتارات دهیدروژناز (-KGDH) [46]، ایسوسیترات دهیدروژناز (ICDH) [47] و کمپلکس IVor-ctochho را نشان می دهد. اکسیداز (COX) [48-50]. علاوه بر این، فعالیت سوکسینات دهیدروژناز (SDH) و مالات دهیدروژناز (MDH) در مغز بیمار AD افزایش می‌یابد[51].

داده‌های ریزآرایه [52] و تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک از مجموعه داده‌های رونوشت [53] نشان می‌دهد که کاهش قابل توجهی در ژن‌های OxPhos رمزگذاری‌شده با هسته‌ای در هیپوکامپ بیماران AD وجود دارد.

داده‌های جدیدتر فعالیت ATP سنتاز را به دلیل از دست دادن زیرواحد پروتئین اعطاکننده حساس به الیگومایسین در مغز بیماران FAD و SAD تأیید می‌کند [54]. کاهش عملکرد PDH، همانطور که در AD ذکر شد، انتقال پیرووات به چرخه TCA را محدود می‌کند و باعث تجمع پیرووات می‌شود. و به متابولیسم بی هوازی کمک می کند.

متابولیسم بی هوازی منجر به تولید اسید لاکتیک و کاهش بیشتر در دسترس بودن استیل-CoA می شود که متعاقباً OxPhos را کاهش می دهد. این مشاهدات حاکی از تغییر متابولیک از OxPhos به گلیکولیزیسم است که ممکن است با پیشرفت AD رخ دهد.

این تغییر شاید یک پاسخ جبرانی برای افزایش تولید انرژی از طریق گلیکولیز باشد، که در زمینه اختلال عملکرد میتوکندری قابل توجه است [5، 6]. جالب توجه است که فعالیت PDH، -KGDH و ICDH همگی تحت کنترل کلسیم گزارش شده‌اند که نشان‌دهنده ارتباط واضحی بین سطوح mCa{4}}و پاتوژنز AD است که در بخش آینده مورد بحث قرار خواهد گرفت.

یک مطالعه اخیر همچنین نشان می‌دهد که کاهش جذب پیروات میتوکندریایی در سلول‌های بیان‌کننده FAD-PS{1}} ممکن است باعث ایجاد اختلال در بیوانرژتیک‌ها و سنتز ATP میتوکندری شود [13].

مکانیسم معیوب پیروات میتوکندری با فعال شدن بیش از حد گلیکوژن-سینتاز-کیناز (GSK3) مرتبط است که ارتباط هگزوکیناز 1 را با میتوکندری کاهش می دهد و کمپلکس های حامل میتوکندری پیروات را بی ثبات می کند [13].

به طور مشابه، -KGD به استرس اکسیداتیو حساس است و فعالیت کاهش یافته آن در فیبروبلاست های جهش یافته PS1 (M146L) مکانیسم احتمالی برای کمبودهای متابولیک وابسته به ROS را نشان می دهد [18، 55]. همانطور که در مغزهای AD [56] دیده می شود، استرس اکسیداتیو برای افزایش بیان SDHA (یکی از چهار زیرواحد رمزگذاری شده هسته ای کمپلکس II، SDH) [57،58] و فعالیت MDH [59] گزارش شده است.

در مجموع، تغییرات در آنزیم‌های متابولیک کلیدی ممکن است توانایی نورون‌ها را برای تولید ATP از طریق OxPhos به خطر بیاندازد و محرک اولیه استرس سلولی در AD باشد.

فراتر از مصالحه انرژی، کاهش استیل-کو تامین ناشی از کاهش متابولیسم گلوکز یا کاهش فعالیت PDH، سنتز انتقال دهنده عصبی استیل کولین (ACh) را مختل می کند.

AChis از کولین و استیل کوآ توسط کولین استیل ترانسفراز تولید می شود. پس از سنتز، ACh از طریق یک فرآیند مصرف کننده ATP منتقل می شود و در وزیکول های سیناپسی ذخیره می شود [60].

از دست دادن سنتز ACh در AD منجر به انتقال عصبی کولینرژیک معیوب می شود [61، 62]. این ارتباط ملموس دیگری بین سازش انرژی و اختلال عملکرد عصبی در AD فراهم می کند.

For more information:1950477648nn@gmail.com