ارزیابی مجدد اختلال متابولیک در تخریب عصبی: تمرکز بر عملکرد میتوکندری و سیگنال دهی کلسیم قسمت 5

استرس اکسیداتیو

متابولیسم مختل در NDD ها با تولید RNS و ROS مرتبط است. نشانه های متعدد NDD از جمله اختلال عملکرد میتوکندری، پروتئین های نادرست تاخوردگی و التهاب، عواقب شناخته شده تولید RNS/ROS بالا هستند [274].

متابولیسم یک فرآیند شیمیایی در بدن انسان است که تعادل بسیاری از عملکردهای زندگی را کنترل می کند. هنگامی که متابولیسم دچار اختلال شود، ممکن است بر سلامت و عملکرد فیزیکی فرد تأثیر بگذارد. با این حال، وقتی نوبت به حافظه می رسد، متابولیسم مختل تنها در موارد شدید می تواند به آن آسیب برساند.

در بیشتر موارد، تأثیر متابولیسم مختل بر حافظه آشکار نیست. ما تنها زمانی می توانیم این رابطه را ببینیم که تغییر قابل توجهی در متابولیسم ایجاد شود. به عنوان مثال، اختلالات متابولیک اغلب منجر به آسیب عصبی می شود که ممکن است بر حافظه و توانایی شناختی فرد تأثیر بگذارد.

با این حال، ما نمی خواهیم به این موضوع منفی فکر کنیم. در مقایسه با اختلال متابولیسم و ​​حافظه، باید بیشتر در مورد چگونگی بهبود متابولیسم و ​​حافظه فکر کنیم. در اینجا چند پیشنهاد موثر وجود دارد:

ابتدا به انتخاب غذاهای سالم در رژیم غذایی خود توجه کنید، مانند مصرف بیشتر سبزیجات، میوه ها و غلات. این می تواند به بدن کمک کند تا مواد مغذی بیشتری جذب کند و عملکرد طبیعی متابولیسم را تقویت کند.

دوم اینکه به اندازه کافی بخوابید. کمبود خواب ممکن است متابولیسم را تحت تاثیر قرار دهد و همچنین حافظه و توانایی شناختی را کاهش دهد.

سوم، ورزش مناسب انجام دهید. ورزش متوسط ​​می تواند سرعت متابولیسم را افزایش دهد، سلامت قلبی ریوی را بهبود بخشد و همچنین عملکرد فیزیکی و مغزی را بهبود بخشد.

در نهایت، حافظه یک توانایی پلاستیکی است. از طریق یادگیری و آموزش مداوم، می توانیم حافظه و توانایی شناختی خود را بهبود بخشیم. اگرچه متابولیسم مختل ممکن است به ما آسیب برساند، اما تا زمانی که آن را به روشی درست بهبود بخشیم، هنوز هم می‌توانیم زندگی سالم، شاد و پرباری داشته باشیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را که برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند، تنظیم کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را بهبود بخشد، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز تغذیه و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

اکنون برای بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

رابطه بین اختلال عملکرد میتوکندری، سیگنال دهی ناهنجار ROS و تخریب عصبی در جاهای دیگر مورد بررسی قرار گرفته است [275]. تصور می شود که افزایش تولید RNS در NDD ها در نتیجه افزایش غلظت ICa{1}} رخ می دهد، که تولید اکسید نیتریک (NO) توسط نیتریک اکسیدازهای عصبی را افزایش می دهد. (nNOS) و نیتریک اکسید سنتاز اندوتلیال (eNOS).

NO بیش از حد به نوبه خود باعث اختلال عملکرد میتوکندری می شود که می تواند باعث تشدید خطر بیوانرژیک و تسریع تخریب عصبی شود [276].

این ممکن است از طریق S-nitrosylation برگشت پذیر پروتئین های باقیمانده سیستئین که برای هموستازی میتوکندریایی مهم هستند مانند پارکین و Drp1 و همچنین پروتئین هایی مانند پروتئین دی سولفید ایزومراز (PDI) که به اطمینان از تاخوردگی مناسب پروتئین کمک می کند رخ دهد.

اکسید نیتریک همچنین با سوپراکسید واکنش می دهد تا پراکسی نیتریت را تشکیل دهد، که به طور برگشت ناپذیری باقیمانده تیروزین را از طریق نیتراسیون تیروزین تغییر می دهد [277]. اکسید نیتریک پروتئین های متعددی را که در متابولیسم دخیل هستند، مهار می کند و یک پیوند مکانیکی بین افزایش سطح متابولیسم ICa{1} در NDter ایجاد می کند.

NO گلیکولیز و اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق S-nitrosylation مهاری آنزیم های کلیدی در این مسیرها مانند GAPDH [274، 276] کاهش می دهد. چنین اثراتی با محدود کردن ورودی کربن به چرخه TCA باعث اختلال در متابولیسم می شود.

علاوه بر این، S-نیتروزیلاسیون چرخه TCA آنزیم سیترات سنتاز، آکونیتاز، ایزوسیترات دهیدروژناز، آلفا-کتوگلوتارات دهیدروژناز، سوکسینیل-CoA سنتتاز، سوکسینات دهیدروژناز و مالات دهیدروژناز اغلب مشاهده شده است [278، 279، 279] و .

به طور خاص، ایزوسیترات دهیدروژناز مرحله محدودکننده آرات در چرخه TCA [282] است و S-nitrosylation مهاری این آنزیم می تواند شار چرخه TCA و متابولیسم کلی میتوکندری را محدود کند. در پایین دست چرخه TCA، S-nitrosylation می تواند ETCcomplexes I [283-285]، IV [286] و V (ATP سنتاز) را مهار کند [287]. نیتراسیون تیروزین همچنین تمام کمپلکس های ETC را مهار می کند [288، 289].

بنابراین، تولید بیش از حد RNS در NDD ها می تواند متابولیسم میتوکندری را با عمل مستقیم بر روی اهداف و مسیرهای متعدد مختل کند. در مورد نقش خاص استرس RNS میتوکندری در پیشرفت NDDs هنوز چیزهای زیادی باید تعیین شود.

برخی از مطالعات اخیر از ارتباط بین افزایش تولید NO و تغییر فعالیت میتوکندری حمایت می کنند. سلول های بنیادی پرتوان القایی که جهش A53T را در -سینوکلئین بیان می کنند، که باعث PD خانوادگی می شود، کاهش تنفس میتوکندری را نشان می دهند که به S-nitrosylation نابجا عامل رونویسی MEF2C نسبت داده می شود که منجر به اختلال در بیان PGC1 می شود [290].

یک اثر مشابه MEF2 S-nitrosylation غیرطبیعی با تخریب عصبی در AD [291] همراه است. هر گونه اختلال اولیه در فعالیت تنفسی میتوکندری می تواند باعث تولید بیش از حد ROS و RNS شود که منجر به استرس اکسیداتیو یا نیتروزاتیو بیشتر می شود [112، 292، 293] که باعث اختلال در متابولیسم میتوکندری می شود.

مطابق با این مفهوم، افزایش تولید ROS توسط theETC در واقع در تخریب عصبی مشاهده می شود [274، 294]. در حالی که افزایش تولید ROS در NDD ها ممکن است پیامد مستقیم افزایش غلظت mCa{2}} باشد، وسوسه انگیز است که حدس بزنیم که تولید NO سلولی افزایش یافته است. همچنین ممکن است با شروع اختلال عملکرد ETC به این اثر کمک کند.

در نهایت، شایان ذکر است که داده هایی نیز وجود دارد که از نقش محافظت کننده عصبی برای اکسید نیتریک در برخی از NDD ها پشتیبانی می کند.

طبق بررسی های Calabrese و همکاران، در زمینه فیزیولوژی طبیعی، NO می تواند اثرات محافظت کننده عصبی از طریق مکانیسم های مختلفی از جمله تحریک مسیرهای سیگنالینگ pro-survivalAkt و پروتئین پاسخگو به عنصر چرخه ای-AMP (CREB)، S-nitrosylation گیرنده NMDA اعمال کند. برای محدود کردن جذب کلسیم سلولی و سمیت تحریکی، S-nitrosylation مهاری کاسپازها، و تنظیم مثبت هم اکسیژناز 1 برای تحریک تولید آنتی اکسیدان سلولی [295].

مقررات رونویسی

چندین مشاهدات نشان می دهد که تغییرات در برنامه های رونویسی به تغییر متابولیسم در NDD ها کمک می کند. بیان ژن‌های انرژی و متابولیسم کلیدی، مانند اجزای ETC، در هر دو سطح mRNA و پروتئین در مغزهای AD کالبدشکافی شده کاهش می‌یابد [262].

علاوه بر این، سرکوب رونویسی PGC{0}}، یک فعال کننده رونویسی با نقش مرکزی در بیوژنز میتوکندری، در مدل های موش HD مشاهده می شود [270]. این مثال‌ها یک پدیده کلی را نشان می‌دهد که در NDD‌ها مشترک است، کاهش رونویسی ژن‌های دخیل در متابولیسم میتوکندری و اکسیداتیو [296].

کار زیادی برای تعیین مکانیسم‌های مسئول باقی مانده است، اما برخی شواهد از این ایده حمایت می‌کنند که بازیابی رونویسی برای NDDs مفید است. به طور خاص، فعال‌سازی فاکتورهای رونویسی از جمله CREB، NF-kB و NRF2 مدل‌های inmurine محافظ این بیماری‌ها هستند (بازبینی در [174، 297]).

جالب است بدانید که ورزش و فعالیت هوازی می تواند برخی از این فاکتورهای رونویسی محافظ عصبی را فعال کند [174]. بنابراین، یک سوال جالب این است که آیا اختلال در حرکت و کاهش فعالیت بدنی در برخی از NDD ها، فعال شدن برنامه های رونویسی مفید را کاهش می دهد و بنابراین باعث ایجاد نقص های رونویسی و متابولیک بیشتر می شود.

یک مثال از اینکه چگونه رونویسی ژن متابولیک ممکن است در NDD ها مختل شود، به دلیل اختلال در گیرنده فعال کننده پراکسی زوم (PPAR) - هم فعال کننده 1 (PGC{4}}) است.

همانطور که در جاهای دیگر بررسی شد [298]، PGC{1}} توسط AMPK در زمان استرس متابولیک فعال می‌شود، و در هماهنگی با فاکتور رونویسی NRF{2}}بیان ژن‌های هسته‌ای درگیر در بیوژنز میتوکندریایی را افزایش می‌دهد [299، 300] .

PGC{0}} همچنین ژن‌های میتوفاژیک را تنظیم می‌کند [301، 302] و بنابراین می‌تواند بر کنترل کیفیت میتوکندری، گردش مالی و محتوای خالص میتوکندری تأثیر بگذارد. NDD ها عموماً با کاهش بیان PGC مرتبط هستند، که احتمالاً مکانیسم رایجی برای اختلال متابولیک در این بیماری ها است.

کاهش بیان PGC{0}} در بیماران آلزایمر و مدل موش TG2576 AD (بیان تراریخته جهش APP سوئدی) مشاهده شد[303].

اشکال جهش یافته پرسنیلین مرتبط با AD خانوادگی با کاهش بیان PGC-1[304] همراه است، در حالی که ترمیم آزمایشگاهی PGC-1 در سلول های AD عملکرد کلی را بهبود می بخشد [303، 305].

این نشان می‌دهد که کاهش عملکرد PGC-1 و احتمالاً اختلال میتوکندری متعاقب آن، به پاتوژنز AD کمک می‌کند. شواهد مشابهی برای کاهش فعالیت PGC-1 در بیماری پارکینسون گزارش شده است.

بیماران PD بیان کاهش یافته ژن های هدف PGC-1، مانند اجزای ETC [306] را نشان می دهند. در مدل‌های سلولی و حیوانی، از دست دادن PGC{2}} حساسیت به PD را افزایش می‌دهد [307,308]، در حالی که بیان بیش از حد PGC{5}} از مرگ عصبی محافظت می‌کند [306، 309]. کار اخیر نشان می دهد که پروتئین PARIS (ژن ZFN746)، که به طور معمول توسط پارکین یوبیکوئیتین می شود، می تواند بیان PGC{9}} را سرکوب کند [310].

بنابراین، از دست دادن پارکین در PD ممکن است باعث تجمع PARIS و کاهش PGC شود-1. در حمایت از این مفهوم، تزریق استریوتاکتیک PARIS نوترکیب به جسم سیاه موش باعث مرگ نورون ها می شود، اما با تزریق همزمان PGC نوترکیب اگزوژن{1}} [310] از این امر جلوگیری می شود. این داده‌ها روی هم از این ایده حمایت می‌کنند که کاهش PGC{3}} جهش‌های ثانویه ژن NDD سببی است، اما محتوای میتوکندری را کاهش می‌دهد و کنترل کیفیت را مختل می‌کند، در نتیجه اختلال عملکرد عصبی و پیشرفت بیماری را بیشتر می‌کند.

بیماری هانتینگتون بیشتر از سایر NDD ها با نقص در سیگنال دهی PGC{0}} مرتبط است. حذف PGC-1 در موش باعث تخریب عصبی و بازگویی علائم HD می‌شود [311، 312]، و القای PGC{4}} می‌تواند علائم HD را در موش‌ها نجات دهد[313].

به طور قابل پیش‌بینی، بیماران HD و مدل‌های موش کاهش بیان PGC{0}} و کاهش بیان میتوکندریال‌ها را نشان می‌دهند [314]. این ویژگی ها را می توان با اتصال پروتئین هانتینگتین جهش یافته به پروموتور PGC-1، که رونویسی PGC-1 [270] را سرکوب می کند، توضیح داد.

حذف PGC-1 در مدل‌های موش HD، تخریب عصبی را تشدید می‌کند، در حالی که بیان بیش از حد PGC{1}} برای محافظت در برابر آتروفی عصبی کافی است [270]. به طور کلی، PGC{3}} احتمالاً نقش اصلی را در پیشرفت NDD ها ایفا می کند، و بنابراین یک هدف درمانی جذاب است.

سیگنال دهی انسولین

مطالعات متعدد از ارتباط بین سیگنال دهی آلتردینسولین و NDD ها حمایت می کنند. متابولیسم تغییر یافته گلوکز در هر دو بیماری AD و PD شایع است [174، 315]، و هر دوی این بیماری ها با دیابت نوع 2 مرتبط هستند [316-318].

در واقع، بسیاری از عوامل خطر یکسان برای ابتلا به چاقی یا دیابت (فقدان فعالیت بدنی، مصرف بیش از حد کالری، و غیره) مستعد ایجاد NDDs، به ویژه AD و PD [319] هستند.

انواع ژن‌های مسیر سیگنال‌دهنده انسولین، مانند AKT [320] و GSK3 [321]، خطر ابتلا به PD را افزایش می‌دهند. بنابراین، کاهش پاسخگویی به انسولین و اختلال در استفاده از گلوکز ممکن است به اختلال در متابولیسم عصبی در برخی از بیماران NDD کمک کند. این نشان دهنده شواهد دیگری است که نشان می دهد کاهش در سلامت متابولیک ممکن است شروع به توسعه NDD باشد.

ناقل گلوکز GLUT1 (غیر حساس به انسولین) و GLUT3 (حساس به انسولین) در مغزهای AD کاهش می یابد [322، 323]. این تغییرات ممکن است جذب گلوکز مغز را محدود کند و به اختلالات شناختی در AD کمک کند [324].

گزارشی که بیان GLUT1 را در مدل‌های ADموس کاهش می‌دهد و بار آمیلوئید، تخریب عصبی، و عملکرد شناختی را بدتر می‌کند [325] از این ایده پشتیبانی می‌کند. علاوه بر این، کمبود انسولین به نفع فسفوریلاسیون تاو و توسعه آسیب‌شناسی نوروفیبریلاری است[326]، و این تصور را تقویت می‌کند که سیگنال‌دهی را مختل می‌کند. پیشرفت AD را ترویج می کند.

در توافق، اختلال در متابولیسم گلوکز یک ویژگی کاملاً مستند در مغزهای PD است [174]، و سطوح پایین‌تری از اکسیداسیون پیرووات در فیبروبلاست‌های PD مشاهده می‌شود [111]. این اثرات در مدل های حیوانی PD [327-329] خلاصه می شود و ممکن است منعکس کننده اختلال در سیگنال دهی انسولین باشد.

فعال سازی AKT، یک هدف کلاسیک پایین دست سیگنال دهی انسولین، در جسم سیاه مغز PD و در مدل های سلولی آزمایشگاهی PD کاهش می یابد [330-333].

جهش‌های ژنتیکی در پروتئین‌های مرتبط با PD، از جمله DJ{0}} و PINK1 نیز با کاهش سیگنال‌دهی AKT [334] مرتبط هستند و شواهد بیشتری برای پاسخ‌دهی به انسولین در این بیماری ارائه می‌دهند. تا جایی که تغییر سیگنال انسولین/AKT متابولیسم کربن (یعنی گلوکز) را در نورون ها محدود می کند، باعث محدود شدن ورودی به چرخه TCA و کاهش تولید ATP میتوکندری می شود [335].

انرژی محدود میتوکندری ممکن است تنها یکی از پیامدهای کاهش جذب گلوکز یا استفاده در PD باشد. نورون‌های دوپامینرژیک گرسنگی گلوکز را تحمل نمی‌کنند [336]، و محرومیت از گلوکز در شرایط آزمایشگاهی برای ایجاد تجمع سینوکلئین و مرگ نورون‌های دوپامینرژیک کافی است [337].

این داده‌ها از این ایده حمایت می‌کنند که اختلال در استفاده از گلوکز یک محرک اولیه پاتولوژی PD است و ممکن است نه تنها منجر به اختلال در متابولیسم میتوکندری شود، بلکه منجر به آمیلوئیدوز و مرگ عصبی نیز می‌شود.

تغییر متابولیسم گلوکز یکی از ویژگی های اولیه HD است، حتی اگر بیان ناقل گلوکز در مراحل اولیه بیماری طبیعی باشد [153، 338، 339].

این نقص با کاهش محلی سازی ناقل گلوکز در غشای پلاسمایی عصبی توضیح داده می شود [340]. جالب توجه است که نقص در متابولیسم قبل از آتروفی جسم مخطط مشاهده می شود و کاهش متابولیسم گلوکز به شدت با پیشرفت HD ارتباط دارد [341-343].

بودجه ای که بیان GLUT3 یا آنزیم های دخیل در متابولیسم گلوکز را افزایش می دهد، می تواند از پیشرفت HD محافظت کند [344، 345] این دیدگاه را تقویت می کند.

For more information:1950477648nn@gmail.com