ارزیابی مجدد اختلال متابولیک در تخریب عصبی: تمرکز بر عملکرد میتوکندری و سیگنال دهی کلسیم قسمت 6

AMPK

پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK) یک حسگر اصلی انرژی سلولی است و نقش مهمی در حفظ هموستاز متابولیک دارد.

ارتباط بین سلول ها و حافظه همواره مورد توجه و تحقیقات دانشمندان بوده است. در گذشته، مردم بر این باور بودند که حافظه فقط کار یک منطقه خاص از مغز است، اما مطالعات بیشتر و بیشتر نشان می دهد که سلول ها نیز نقش مهمی در حافظه دارند.

در بدن انسان، نورون ها سلول های اصلی مسئول انتقال اطلاعات و کنترل رفتار هستند. از طریق تعامل و انتقال اطلاعات نورون ها می توانیم جهان را درک کنیم و فکر و عمل کنیم. با این حال، مطالعات نشان داده‌اند که حافظه نورون‌ها محدود است و حافظه طولانی‌مدت نیاز به حمایت انواع دیگر سلول‌ها دارد.

به طور خاص، سلول های ایمنی و سلول های گلیال نقش مهمی در شکل گیری حافظه بلند مدت دارند. وظیفه اصلی سلول‌های ایمنی شناسایی و حذف عوامل بیماری‌زا است، اما ممکن است ناهنجاری‌ها را در بافت مغز شناسایی کرده و با انتشار پیام‌رسان‌های شیمیایی، شکل‌گیری حافظه را تقویت کنند. سلول های گلیال نیز با کاهش تداخل بین نورون ها و در نتیجه تقویت انتقال سیگنال بین نورون ها، نقش مهمی در شکل گیری و حفظ حافظه دارند.

علاوه بر این، با تغییر ترکیب غشای سلولی و حفظ تعداد و پایداری سلول ها، سلول ها می توانند بر تحریک پذیری و مهار طولانی مدت نورون ها نیز تأثیر بگذارند و در نتیجه بر شکل گیری و بهبود حافظه تأثیر بگذارند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

به طور خلاصه، رابطه بین سلول ها و حافظه بسیار نزدیک است و برای تقویت حافظه خوب باید سلول های سالم را حفظ کنیم. رژیم غذایی سالم، ورزش مناسب، تعامل اجتماعی و یادگیری بیشتر و کاهش استرس برای سلامت سلول ها و شکل گیری حافظه بلند مدت بسیار مهم هستند. ما باید به طور فعال به سلامت جسمانی خود توجه کنیم و به نگهداری سلول ها در زندگی روزمره توجه بیشتری داشته باشیم تا به یادگیری بهتر و کارایی زندگی دست یابیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک داروی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانچ از ترکیبات فعال مختلفی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند به طرق مختلف سلامت مغز را ارتقا دهند.

AMPK در پاسخ به تغییرات نشان‌دهنده استرس انرژی (مانند افزایش نسبت AMP/ATP، هیپوکسی، کاهش pH سلولی، افزایش غلظت ICa{0}} و غیره) و از طریق فسفوریلاسیون توسط کینازهای LKB1، CaMKK و TAK فعال می‌شود. }} (بررسی شده در [346، 347]).

AMPK اثرات متعددی را برای تحریک تولید ATP اعمال می کند، مانند تحریک جذب گلوکز، گلیکولیز، و اکسیداسیون گلوکز و اسیدهای چرب، در حالی که در عین حال مصرف ATP سلولی را با مهار تولید اسید چرب و کلسترول محدود می کند [298، 347].

AMPK همچنین با فسفریله کردن PGC{1}} و فاکتور رونویسی جعبه سر چنگال O (FOXO) برای تحریک بیوژنز میتوکندریایی افزایش درازمدت تولید انرژی میتوکندریایی را افزایش می‌دهد [299، 300، 309، 348-351].

AMPK توسط ROS فعال می شود، که همانطور که قبلاً به تفصیل بیان شد در بسیاری از NDD ها افزایش یافته است [352، 353]. از آنجایی که فعال سازی AMPK می تواند تولید ROS را تشدید کند، این ممکن است یک حلقه بازخورد مثبت ایجاد کند که منجر به استرس اکسیداتیو بیشتر و اختلال متابولیک شود [354]. بنابراین، AMPK پتانسیل اعمال اثرات مثبت و مضر بر NDD ها را دارد.

داده‌هایی که از جنبه‌های مثبت و منفی فعال‌سازی AMPK پشتیبانی می‌کنند، در اکثر NDD‌ها وجود دارد، و نتایج مثبت خالص در مقابل مضر فعال‌سازی AMPK احتمالاً بین اختلالات مختلف متفاوت است. فعالیت AMPK بالا در مغز مدل‌های APPswe/PS1dE9 و APPswe، در واقع AD موش گزارش شده است. [355، 356]. مکانیسم های متعددی برای توضیح چگونگی این اتفاق پیشنهاد شده است.

اول، هر گونه اختلال عملکرد میتوکندری موجود به دلیل تجمع A [201، 357، 358]، یا کاهش بیوژنز میتوکندری و افزایش تکه تکه شدن [359]، می تواند باعث فعال شدن AMPK و استرس شود.

دوم، A ​​به دلیل فعال شدن گیرنده NMDA، که می تواند AMPK-kinase، CaMKK را فعال کند، بیش از حد ICa2+ فوکس می کند [355,360]. سوم، افزایش تولید ROS [201] و افزایش Ica{5}} [361] در پایین دست اختلال عملکرد میتوکندری می تواند فعالیت AMPK را در AD افزایش دهد. در نهایت، افزایش فعالیت NADPH اکسیداز در مغزهای AD مشاهده می شود و برای فعال کردن AMPK پیشنهاد می شود [362].

اگرچه فعال‌سازی AMPK در ابتدا ممکن است یک پاسخ تطبیقی ​​برای کاهش استرس انرژی در AD باشد، اکثر داده‌ها نشان می‌دهند که فعال‌سازی غیرعادی AMPK در نهایت مضر است.

به عنوان مثال، AMPK می تواند بیان A را افزایش دهد و A می تواند AMPK را بیشتر فعال کند، که می تواند تقویت طولانی مدت را سرکوب کند و حافظه را مختل کند[298]. به طور مشابه، فعال سازی AMPK فسفوریلاسیون تاو [363] را افزایش می دهد و اتصال تومیکروتوبول های تاو را کاهش می دهد [360، 363] که به طور بالقوه باعث تسریع تائوپاتی می شود.

این اثرات به توضیح اینکه چرا مهار دارویی AMPK با ترکیب C یا فرسایش ژنتیکی زیرواحدهای AMPK 2 در مدل موش APPswe/PS1dE9 AD مفید است کمک می‌کند [364].

اطلاعات بیشتر در حمایت از نقش مضر AMPK در AD از مطالعاتی بدست می آید که نشان می دهد درمان موش های AD با متفورمین فعال کننده AMPK منجر به تنظیم دخیل در رونویسی -سکرتاز می شود که منجر به افزایش تشکیل A و بدتر شدن حافظه می شود [365، 366].

این مطالعات نشان می دهد که فعالیت AMPK با کمک به محیط بیماری زا یا انتشار آن، اختلال متابولیک و پیشرفت AD را افزایش می دهد. شایان ذکر است که برخی از اثرات مفید فعال سازی AMPK در مدل های AD نیز مشاهده شده است.

در مگس سرکه، A سیگنالینگ AMPK [367] را سرکوب می کند، که نشان می دهد فعالیت AMPK ناکافی و نه بیش از حد ممکن است به پیشرفت AD کمک کند. مطابق با این مفهوم، فعال‌سازی AMPKby AICAR در نورون‌های قشر موش، محتوای A را کاهش می‌دهد و حذف زیرواحد AMPK 2 تولید A را افزایش می‌دهد [368].

فعال سازی AMPK در پاسخ به سیگنال دهی لپتین، فسفوریلاسیون تاو [369، 370] و ترکیباتی که AMPK را فعال می کنند، مانند رسوراترول و متفورمین، تحریک متابولیسم A، کاهش اختلال عملکرد میتوکندری، و بهبود آسیب شناسی AD را کاهش می دهد [371-373].

داده های متناقض در مورد نقش های مفید و مضر AMPK در AD ممکن است منعکس کننده اختلاف بین مدل های مختلف و انواع سلول های مورد مطالعه در مورد بیان متفاوت ایزوفرم های زیر واحد AMPK و تنظیم آنها، فعالیت نسبی و اهداف سلولی خاص باشد، یا ممکن است به دلیل تفاوت های زمانی در بیماری باشد. پیشرفت

بسته به مرحله مدل‌ساز بیماری، AMPK احتمالاً اثرات متفاوتی بر انرژی و تخریب عصبی در PD دارد [374].

AMPK در موش‌های تیمار شده با MPP+، یک مدل معمول در داخل بدن برای PD، و همچنین در سلول‌های SH-SY5Y (خط سلولی نوروبلاستوما انسانی) تحت درمان با MPP+ در شرایط آزمایشگاهی فعال می‌شود [375]. داده‌های موجود نشان می‌دهد که فعال‌سازی AMPK مفید است و بقای سلول‌ها را افزایش می‌دهد [375، 376].

به عنوان مثال، مهار دارویی AMPK مرگ سلول های عصبی را در پاسخ به درمان MPP+ افزایش می دهد، در حالی که بیان بیش از حد AMPK باعث بقای سلول می شود [375].

مطابق با این یافته‌ها، AMPK با پارکین برای حفظ کنترل کیفیت میتوکندری و ارتقای بقای عصبی [374] همکاری می‌کند. با این حال، احتمال اثرات مضر فعال‌سازی AMPK بر انرژی‌های سلولی و بقا در PD را نمی‌توان به طور کامل رد کرد. به عنوان مثال، فعال سازی AMPK در پاسخ به کاهش ATP سلولی در تخریب نورون های دوپامینرژیک نقش دارد [377].

بنابراین، برای روشن کردن نقش دقیق فعال‌سازی AMPK در PD و روشن شدن اینکه آیا عملکرد متابولیک و زنده ماندن کلی سلولی را مختل می‌کند یا خیر، به کار بیشتری نیاز است.

هم اختلال عملکرد میتوکندری و هم استرس اکسیداتیو در HD [380] گزارش شده است، و این نقایص ممکن است هر دو در فعال شدن AMPK نقش داشته باشند یا برعکس، پیامدهای فعالیت بیش از حد AMPK باشند. پروتئین mHtt احتمالاً استرس متابولیک را آغاز می کند که منجر به فعال سازی پایین دستی AMPK می شود.

mHtt می تواند روی غشاهای میتوکندری جمع شود و mCa{0}} را مختل کند و باعث ایجاد استرس اکسیداتیو وابسته Ca2+- شود [381، 382]. دانه های mHtt همچنین فعالیت Complex II و Complex III را کاهش می دهد [170، 383، 384] و قاچاق میتوکندری را مختل می کند [385]. همه این اثرات می توانند تعادل انرژی سلولی را مختل کنند و باعث فعال شدن AMPK شوند.

ادبیات موجود نشان می دهد که فعال سازی AMPK در HD مضر است و در نورونالاپوپتوز به اوج خود می رسد [354، 379]. این اثر ممکن است مربوط به سرکوب ژن بقای Bcl{2}} [379] باشد. اینکه آیا فعالیت بیش از حد AMPK نیز به دلیل اختلالات متابولیکی سمی است، هنوز مشخص نیست.

التهاب عصبی

مطالعات قبلی نشان داده‌اند که عملکرد بهینه مغز نیاز به سیگنال‌دهی هماهنگ بین نورون‌ها و سلول‌های گلیال دارد و اختلال در ارتباطات پاراسلولی می‌تواند به توسعه NDD کمک کند.

علاوه بر این، فرضیه التهابی نشان می دهد که فعال شدن میکروگلیا یک نیروی محرکه برای التهاب عصبی و اختلال عملکرد میتوکندری در NDDs است. به نوبه خود، اختلال عملکرد میتوکندری می تواند التهاب را افزایش دهد (در [386، 387] بررسی شده است).

میکروگلیا ماکروفاژهای تخصصی مغز با عملکرد اولیه در دفاع میزبان از جمله حذف بقایای سلولی، ضایعات متابولیک، پاتوژن ها و نوروتوکسین ها هستند [388].

میکروگلیا سلول‌های پویایی هستند که می‌توانند شکل خود را تغییر دهند و در پاسخ به عفونت یا آسیب، تغییر شکل (فعال‌سازی) فنوتیپی را تجربه کنند. در حالت هموستاتیک در حال استراحت، میکروگلیا ساختاری منشعب با فرآیندهای انشعاب برای نظارت بر محیط محلی را نشان می دهد [389].

پس از فعال‌سازی، میکروگلیا بسیار متحرک می‌شود، با فرض شکل آمیبوئیدی با فرآیندهای کوتاه ضخیم، و بقایای سلولی فاگوسیتوز، واسطه‌های التهابی ترشح می‌کنند، مانند سیتوکین‌ها، و تولید ROS برای تقویت التهاب حاد [389].

در حالی که تصور می شود در طول التهاب حاد نقش محافظتی ایفا می کند، فعال شدن مداوم میکروگلیا به التهاب عصبی مزمن و عدم تعادل ردوکس مرتبط با NDD ها کمک می کند و منجر به اختلال عملکرد میتوکندری می شود[390، 391].

این یک حلقه بازخورد مثبت ایجاد می کند که در آن سوپراکسید تولید شده توسط میتوکندری، فعال سازی میکروگلیال را تقویت می کند و تولید ROS بیشتر را آغاز می کند. ROS که قبلاً مورد بحث قرار گرفت می‌تواند اصلاحات پس از ترجمه آنزیم‌های چرخه TCA را ترویج کند و جهش‌های mtDNA را القا کند، که به نوبه خود می‌تواند انرژی را به خطر بیندازد و باعث اختلال عملکرد میتوکندری شود [392].

تصور می‌شود که منابع سوخت در NDDs تغییر می‌کنند، که منجر به تغییرات متابولیکی خاص سلول برای حفظ تولید ATP می‌شود [393]. حداقل داده های تجربی موجود نشان می دهد که تغییر مسیر متابولیک مشابه در طول فعال سازی میکروگلیال اتفاق می افتد.

مطالعات ترانسکریپتومیک نشان می دهد که میکروگلیا تمام ژن های مورد نیاز برای OxPhos و گلیکولیز را بیان می کند [394]. داده‌های محدود نشان می‌دهد که میکروگلیا در طول فعال‌سازی برای بهبود گلیکولیز نسبت به OxPhos تحت برنامه‌ریزی مجدد قرار می‌گیرد [395-397].

فعال سازی لیپوپلی ساکارید (LPS) سلول های میکروگلیال تبدیل شده موش (BV{0}}) باعث کاهش OxPhos و کاهش تولید ATP با افزایش همزمان در تولید لاکتات شد [397].

این مشاهدات با تأمین بودجه افزایش تولید لاکتات و جذب گلوکز (بیان بالای GLUT1 و GLUT4) میکروگلیاهای غیرفعال شده تقویت می شوند، که گلیکولیز هوازی و افزایش شار مسیر پنتوز فسفات را مورد حمایت قرار می دهد [396].

واسطه‌های التهابی متعدد ناشی از التهاب عصبی مزمن می‌توانند بر متابولیسم انرژی میتوکندری و پویایی میتوکندری تأثیر بگذارند و در نتیجه به NDDs کمک کنند (در [387] بررسی شده است).

با این حال، مکانیسم‌های مولکولی مستقیم هنوز در سلول‌های عصبی و گلیال دقیق نیستند که توسط این عوامل التهابی بر متابولیسم میتوکندری تأثیر می‌گذارند.

گزارش‌های کمی در سلول‌های غیر عصبی نشان می‌دهد که واسطه‌های التهابی، TNFand IL{0}}، فعالیت آنزیم‌های چرخه TCA شامل PDH و -KGDH را با کاهش همزمان فعالیت کمپلکس I و II کاهش می‌دهند [398].

گزارش شده است که فعالیت KGDH توسط یک اکسیدان مشتق از التهاب، میلوپراکسیداز، که در میکروگلیا در بافت مغز AD تنظیم می شود، کاهش می یابد [399]. این نشان می دهد که عوامل التهابی می توانند بر متابولیسم میتوکندری سلول های اینگلیال در AD تأثیر بگذارند.

علاوه بر این، گزارش شده است که TNF بیان PGC{0}} را در سلول‌های غیر عصبی کاهش می‌دهد[400]. با این حال، تأثیر متقابل مستقیم بین التهاب عصبی و متابولیسم میتوکندری در NDD های مختلف به خوبی درک نشده است و بنابراین نیاز به بررسی بیشتر دارد.

For more information:1950477648nn@gmail.com