ارزیابی مجدد اختلال متابولیک در تخریب عصبی: تمرکز بر عملکرد میتوکندری و سیگنال دهی کلسیم قسمت 2

کنترل، تجمع پروتئین، اختلال عملکرد سلولی پیشرونده، و تخریب عصبی. تعدادی از دهیدروژنازهای میتوکندریایی که در بالا ذکر شد (PDH، -KGDH، و ICDH) شناخته شده‌اند که توسط غلظت Ca{1}} در ماتریکس میتوکندری تنظیم می‌شوند [63-65].

پروتئین یکی از مهم ترین مواد مغذی برای بدن انسان است و ارتباط نزدیکی با عملکرد شناختی و حافظه مغز ما دارد. پروتئین یک ماکرومولکول است که از چندین اسید آمینه تشکیل شده است. نقش های مهم زیادی در بدن ایفا می کند، مانند تشکیل واحد اصلی ترکیب سلولی، شرکت در متابولیسم، حمل اکسیژن و حفظ عملکرد سیستم ایمنی. در فرآیند شناخت و حافظه، فرآیندهای مهمی مانند سنتز انتقال دهنده های عصبی و انتقال دهنده های عصبی و همچنین تنظیم بیان ژن نیازمند مشارکت پروتئین است.

علاوه بر این، تحقیقات علمی نیز نشان داده است که بین تجمع پروتئین و حافظه ارتباط جدایی ناپذیری وجود دارد. یک مطالعه مهم نشان داد که یک پروتئین عصبی به نام tau در مغز به طور غیر طبیعی در مغز بیماران مبتلا به بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر و بیماری آلزایمر تجمع می‌یابد که این نیز یکی از تظاهرات اصلی این بیماری‌ها است. این نشان می دهد که از نظر حفظ حافظه و سلامت مغز، تا شدن صحیح و ساختار پایدار پروتئین برای عملکرد طبیعی سلول ها و عملکرد مغز بسیار مهم است.

چگونه اطمینان حاصل کنیم که پروتئین کافی برای حفظ بدن و سطح فکری سالم مصرف می کنیم؟ بسیار ساده است. ما فقط باید پروتئین کافی در رژیم غذایی روزانه خود مصرف کنیم. غذاهای غنی از پروتئین مانند مرغ، ماهی، لوبیا و محصولات لبنی می توانند منبع اصلی رژیم غذایی روزانه ما باشند. ساختار معقول رژیم غذایی و مصرف متعادل مواد مغذی نه تنها می تواند سلامت و عملکرد بدن ما را تضمین کند، بلکه نقش خاصی در حفظ سلامت مغز و تقویت حافظه دارد.

به طور خلاصه، پروتئین یک ماده مغذی مهم است که برای سلامتی و رشد فکری انسان ضروری است. مصرف صحیح و ساختار علمی رژیم غذایی می تواند تضمین کند که بدن انسان پروتئین کافی را جذب کرده و رشد و عملکرد طبیعی مغز و بدن را تضمین می کند. ما باید به مصرف پروتئین و تاثیر آن بر سلامت مغز توجه مثبت داشته باشیم. مشاهده می شود که باید حافظه را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را که برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند، تنظیم کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را بهبود بخشد، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز تغذیه و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای تقویت حافظه روی مکمل‌های شناختی کلیک کنید

واکنش‌هایی که توسط دهیدروژنازهای میتوکندری تنظیم‌شده Ca کاتالیز می‌شوند، مراحل محدودکننده سرعت در چرخه TCA هستند، و بنابراین محتوای کلسیم آزاد در ماتریکس میتوکندری تنظیم‌کننده اصلی برون‌داد متابولیک است.

فعالیت PDH با دفسفوریلاسیون زیرواحد E1 افزایش می‌یابد، که با واسطه فسفاتاز حساس به Ca{1} (PDP1) [64]. در نورون‌ها، هجوم Ca{4}} از طریق کانال‌های Ca{6}} وابسته به ولتاژ برای ادغام وزیکول‌های سیناپسی با غشای پلاسما و آزاد شدن انتقال‌دهنده‌های عصبی در شکاف سیناپسی مورد نیاز است [66، 67].

ارتباط عصبی از طریق انتقال سیناپسی یک فرآیند انرژی خواه است و میتوکندری ها با ارائه ATP (از طریق OxPhos) و بافر کردن Ca{1}}/iCa2+ سیناپسی برای تعدیل انتشار انتقال دهنده عصبی، نقش مهمی در این فرآیند دارند[68] .

تنظیم کارآمد و بافر ICa2+ برای جلوگیری از سمیت عصبی عصبی بسیار مهم است. میتوکندری و شبکه آندوپلاسمی (ER) هر دو تعدیل کننده قابل توجه سیگنال دهی ICa2+ هستند و نقش ER در بافر ICa{2}} عصبی به خوبی شناخته شده است [69، 70].

با این حال، درک ما از بافر mCa2+ در نورون ها محدود و در حال تکامل است. Ca{1}} از طریق کانال تک پورت کلسیم میتوکندری (mtCU) [71، 72] وارد ماتریکس میتوکندری می شود و از طریق مبدل Na+/Ca{5}} میتوکندری (NCLX) [73، 74] اکسترود می شود.

هر گونه اختلال در تبادل mCa2+ یا ظرفیت بافر ماتریکس می‌تواند منجر به اختلال در هموستاز کلسیم میتوکندری شود که منجر به اضافه بار mCa2+، استرس اکسیداتیو، اختلال در عملکرد متابولیک و مرگ سلولی می‌شود که می‌تواند باعث ایجاد یا قبل از AD شود. آسیب شناسی [75-78].

ما و دیگران گزارش کرده‌ایم که اختلال عملکرد میتوکندری و متابولیک عامل اصلی پاتوژنز AD است، که این اختلال قبل از ظهور دانه‌های A و NFT قابل مشاهده است [18، 77، 79، 80].

ما تغییراتی را در بیان ژن های کنترل کننده mCa{0} در نمونه های جدا شده از مغز بیماران SAD پس از مرگ و در مدل موش تراریخته سه گانه AD (3xTg-AD) قبل از آسیب شناسی AD قابل مشاهده یافتیم [77].

مشاهدات ما نشان می دهد که اضافه بار mCa2+ ناشی از بازسازی وابسته به سن دستگاه مبادله mCa{2}} با ارتقاء اختلال عملکرد متابولیک و میتوکندری به پیشرفت AD کمک می کند.

ما همچنین کاهش OxPhoscapacity را در رده‌های سلولی APPswe (جهش K670N، M671L سوئدی) یافتیم که شواهد بیشتری از اختلال در متابولیسم میتوکندریایی در AD ارائه می‌کند [77].

نکته مهم، نجات ژنتیکی ظرفیت خروجی mCa{0}} عصبی با بیان NCLX در موش‌های 3xTg-AD برای بلوک آسیب‌شناسی شبه AD وابسته به سن کافی بود [77].

با استفاده از استراتژی‌های کمی پروتئومیکس مقایسه‌ای در موش‌های AD، سایر گروه‌ها تغییرات قابل‌توجهی را در پروتئوم میتوکندری، از جمله چرخه اسید سیتریک، OxPhos، متابولیسم پیرووات، گلیکولیز، استرس اکسیداتیو، انتقال یون، آپوپتوز، و پروتئین میتوکندری بر روی سنتز p7 گزارش کرده‌اند. -81].

شواهد بیشتر مبنی بر عدم تنظیم mCa{0}} ناشی از متابولومیک در مدل A-transgenic C. elegans (GRU102) است، که در آن نویسندگان کاهش در شار چرخه TCA را قبل از ظهور رسوب قابل توجه A نشان دادند، با بیشترین کاهش مشاهده شده در فعالیت -KGDH .

کاهش -KGDH در کرم‌های کنترل باعث کاهش در تنفس پایه و حداکثر مانند آنچه در مدل کرم AD مشاهده شد، شد [18].

این مشاهدات نشان می دهد که کاهش فعالیت -KGDH به تنهایی برای خلاصه کردن کسری متابولیک مشاهده شده در AD کافی است و با مطالعه Yao و همکارانش مطابقت دارد.[46] که در آن موش‌های {{2} ماهه 3xTg-AD دارای تنفس میتوکندری و فعالیت PDH کاهش یافته بودند، همراه با افزایش تولید ROS [46]. در مجموع، این داده‌ها نشان می‌دهند که اختلال تنظیم mCa احتمالاً یک رویداد اولیه در پس از میلاد است.

میتوکندری ها بسیار پویا هستند و متابولیسم نوع سلولی خاص را در مغز نشان می دهند [37، 82]. آکسونالمیتوکندری‌ها کوچک و پراکنده به نظر می‌رسند در حالی که میتوکندری‌های دندریتی دراز و متراکم‌تر هستند [82].

برای اطمینان از تامین انرژی مناسب، به خصوص در نواحی دیستال آکسون ها، میتوکندری ها باید به درستی قرار گیرند. در واقع، میتوکندری ها تحت حمل و نقل آکسونی دو طرفه از جمله حمل و نقل متجاوز (از بدن سلولی به آکسون) و انتقال رتروگراد (از آکسون به جسم سلولی) هستند [83، 84].

حمل و نقل آکسونی توسط پروتئین های موتور هیدرولیزکننده ATP (kinesin-I برای انتروگراد و dynein برای رتروگراد) برای جابجایی محموله در امتداد مسیرهای میکروتوبول[85] انجام می شود و به نظر می رسد نقص در حمل و نقل علائم مشخصه AD از قبل آشکار را نشان می دهد [{1}}، 87].

نقص در حمل و نقل انتروگراد منجر به عرضه ناکافی ATP در سیناپس می شود که منجر به گرسنگی و اختلال عملکرد سیناپسی می شود که یکی از ویژگی های پاتولوژیک اولیه AD است [36].

به طور مشابه، حمل و نقل معیوب رتروگراد می‌تواند منجر به تجمع میتوکندری‌های آسیب‌دیده شود که می‌تواند مکانیسم‌های کنترل کیفیت میتوکندری را به خطر بیاندازد، که در AD نیز ذکر شده است [88].

اخیراً، داده‌های مدل موش APP-PS1 کاهش تراکم میتوکندری‌های عصبی را در اطراف پلاک‌های آمیلوئید نشان می‌دهد، که حاکی از اختلال در انتقال میتوکندری و/یا کنترل کیفیت در AD [37] است.

علاوه بر این، چندین مطالعه نشان می‌دهند که حمل و نقل آکسونی پروتئین‌های مرتبط با AD در اوایل پیشرفت بیماری معیوب می‌شود، که منجر به تجمع محموله‌های سمی می‌شود که باعث تجمع پروتئین، تورم آکسون و اختلال عملکرد عصبی می‌شود [36، 87].

مکانیسم های تنظیم حمل و نقل آکسونال به طور کامل شناخته نشده است، اما برخی مطالعات نشان می دهد که با تعامل پروتئین حرکتی کینزین با پروتئین های میتوکندری آداپتور، Miro و Milton (معروف به خانواده پروتئین ترافیک کینزین (TRAK)) انجام می شود [89].

Miro یک GTPase با دو دامنه EF-دستی اتصال Ca{0}} است که در غشای خارجی میتوکندری (OMM) موضعی است و نقش اساسی در تنظیم وابسته به کلسیم حمل و نقل میتوکندری دارد. جالب اینجاست که Miro1 ممکن است به عنوان یک حسگر کلسیم سیتوپلاسمی نیز عمل کند و ممکن است جذب mCa{5}} را از طریق تعامل با دامنه N پایانه MCU افزایش دهد [90، 91].

نشان داده شده است که افزایش mCa{0}} انتقال آکسون میتوکندری را مهار می‌کند و مسدود کردن هجوم mCa{1}} به میتوکندری توسط مهار مستقیم MCU، قاچاق میتوکندری در آکسون‌ها را افزایش می‌دهد [90].

در حالی که مکانیسم‌های مولکولی متعدد احتمالاً به پاتوژنز AD کمک می‌کنند، داده‌ها نشان می‌دهند که اضافه بار نورونالCa{0}} واسطه اولیه پیشرفت AD است که باعث اختلال در متابولیسم میتوکندری و تولید ATP، انتقال میتوکندری و افزایش نفوذپذیری میتوکندری در منافذ انتقالی (mPTP) می‌شود (شکل 1). این به نوبه خود منجر به از دست دادن عملکرد سیناپسی، رسوب آمیلوئید، آسیب شناسی تاو و مرگ سلولی می شود.

بیماری پارکینسون (PD)

PD دومین NDD شایع است که درصد جمعیت بالای 60 سال را تحت تاثیر قرار می دهد [92]. از نظر بالینی با اختلالات حرکتی مانند لرزش (لرزش غیرارادی)، برادی‌کینزی (آهسته حرکات)، سفتی (مقاومت در برابر حرکت) و آکینزی و همچنین اختلالات غیرحرکتی مانند افسردگی، اضطراب، خستگی و زوال عقل مشخص می‌شود.

این علائم ناشی از کاهش انتقال دهنده عصبی دوپامین به دلیل انحطاط نورون های دوپامینرژیک در پارس فشرده ماده سیاه در مغز میانی و رسوب ادخال های پروتئینی داخل عصبی موسوم به اجسام لویی است که عمدتاً از سینوکلئین تشکیل شده اند [93]. اکثر موارد PD پراکنده و با علت منفرد شناخته شده هستند.

PD خانوادگی با جهش در بسیاری از ژن ها از جمله SNCA (-synuclein) [94]، PRKN (parkin) [95]، PARK7 (DJ-1) [96]، LRRK2 (کیناز تکراری غنی از لوسین 2) [97] مرتبط است. ]، و PINK1 (کیناز 1 ناشی از فسفاتاز و تنسین همولوگ (PTEN)[98].

مطالعات نشان می دهد که جهش های هموزیگوت در پارکین شایع ترین علت PD نوجوانان است، اما نقش آنها در PD ایدیوپاتیک نامشخص است.

جهش در پارکین به طور قابل اعتمادی با آسیب شناسی بدن Lewy مرتبط نیست. معاینه پس از مرگ بیماران مبتلا به جهش پارکین، یک فنوتیپ بالینی از دست دادن نورون دوپامینرژیک و گلیوز را نشان می دهد، اما فاقد آسیب شناسی بدن لوی است.

با این حال، این موضوع بحث برانگیز است زیرا چند گزارش موردی وجود پاتولوژی Lewy را در بیماران مبتلا به جهش پارکین نشان می دهد. مطالعات بیشتری برای تعریف اینکه آیا پارکین و پاتولوژی بدن لوی در مسیرهای خطی هستند مورد نیاز است (در [99] بررسی شده است).

درمان دارویی برای PD محدود است و عمدتاً بر افزایش سطح دوپامین از طریق تجویز l-3،{4-دی هیدروکسی فنیل آلانین (L-DOPA یا لوودوپا) متمرکز است که پس از عبور از سد خونی مغزی به دوپامین متابولیزه می شود [100] ، 101].

با این حال، این درمان فقط در مراحل اولیه بیماری موثر است، تسکین علامتی همراه با عوارض جانبی نامطلوب را فراهم می کند، و برای جلوگیری از پیشرفت PD کافی نیست [15، 102]، که نیاز اساسی به درمان های جدید و مؤثر را نشان می دهد [103، 104] .

اگرچه مکانیسم‌های دقیق پاتوژنز PD مشخص نیست، بسیاری از رویدادهای مولکولی احتمالی برای کمک به این فرآیند پیشنهاد شده‌اند. اختلال عملکرد میتوکندری و اختلال در بیوانرژتیک سلولی به عنوان مکانیسم‌های محتمل باعث ایجاد بیماری‌زایی PD در چندین مطالعه ظاهر شده‌اند [105، 106]. نورون‌های دوپامینرژیک به دلیل ساختار تشریحی (آکسون‌های بلند و شاخه‌دار گسترده)، تعداد بیشتر مکان‌های آزادکننده فرستنده و فعالیت ضربان‌سازشان، 20 برابر بیشتر از سایر نورون‌ها انرژی مصرف می‌کنند [107].

تقاضای پرانرژی نورون‌های دوپامینرژیک باعث می‌شود که آنها در مقایسه با سایر سلول‌های عصبی به اختلال عملکرد تومیتوکندری و در نهایت مرگ سلولی حساس‌تر شوند [108، 109]. نقص تنفس میتوکندریایی با یافته‌های کاهش مصرف گلوکز در بیماران مبتلا به PD [110]، و همچنین کاهش اکسیداسیون پیرووات در فیبروبلاست‌های مشتق شده از بیماران PD [111] پشتیبانی می‌شود که نشان‌دهنده کاهش ورود استیل-CoA به چرخه TCA است. اولین مطالعه نشان داد که نقص در تنفس میتوکندری ممکن است PD causalin باشد در اوایل دهه 1980 انجام شد. در این مطالعه، مهار تجربی کمپلکس I (NADH-ubiquinone ردوکتاز) ETC برای ایجاد پارکینسونیسم کافی بود [112، 113].

این به طور مداوم توسط مشاهدات کاهش عمیق در فعالیت ETC، عمدتاً کمپلکس I، در جسم سیاه، پلاکت‌ها و عضله اسکلتی بیماران PD پشتیبانی می‌شود [114]. علاوه بر این، مهارکننده‌های کمپلکس I مانند MPP+ (1-متیل-4-فنیل پیریدینیوم)، {{4}هیدروکسی دوپامین، روتنون و آنوناسین فنوتیپ‌های شبه PD را ایجاد می‌کنند که نشان می‌دهد که اختلال عملکرد میتوکندری برای تقویت دیسک‌های عصبی کافی است. در PD [115-117].

کمپلکس I یک نقطه ورودی کلیدی الکترون های پیشین به زنجیره تنفسی است و مسئول 40 درصد از تولید ATP میتوکندریایی است [118، 119]. علاوه بر کمپلکس I، کاهش فعالیت کمپلکس II و III و فاکتور رونویسی DNA میتوکندری (mtDNA)، TFAM نیز در بیماران مبتلا به PD گزارش شده است [120-122].

کاهش ظرفیت ETC در PD ممکن است باعث کاهش قابل توجهی در ATP شود [123] که منجر به بحران انرژی سلولی می شود که می تواند بر فرآیندهای مختلف از جمله (1) پمپ های پروتون وابسته به ATP که باعث تجمع تاولی دوپامین می شود تأثیر بگذارد [124، 125]. (2) حمل و نقل آکسونی محموله [126]؛ (3) دینامیک میتوکندری (همجوشی، شکافت، گردش، بیوژنز، و انتقال) [127، 128]؛ و (4) سیستم های تجزیه پروتئین وابسته به ATP (مانند یوبیکوئیتین-پروتئازوم و اتوفاژی) [129، 130].

علاوه بر این، کمبود کمپلکس I و III در PD با افزایش تولید رادیکال‌های آزاد مرتبط است که عملکرد میتوکندری را بیشتر مختل می‌کند، تجمع پروتئین را تحریک می‌کند و به مرگ سلولی منجر می‌شود [131-133].

دوپامین بسیار ناپایدار است و در داخل وزیکول های سیناپسی از طریق ناقل مونوآمین تاولی وابسته به ATP جمع می شود.

اگر جدا نشود، توسط مونوآمین اکسیداز به متابولیت سمی دوپامین 3،4 دی هیدروکسی فنیل استالدئید متابولیزه می شود که به استرس اکسیداتیو، mPTPopening و مرگ سلول های عصبی دوپامینرژیک کمک می کند [134].

در طول دهه‌های گذشته، بسیاری از جهش‌های ژنتیکی مرتبط با PD مشاهده شده‌اند که تغییراتی را در عملکرد و متابولیسم میتوکندری ایجاد می‌کنند، و از این ایده حمایت می‌کنند که اختلال عملکرد میتوکندری در از دست دادن سلول‌های عصبی مرتبط با PD خانوادگی و بالعکس نقش دارد [98]. غشای میتوکندری [135] فعالیت پیچیده I را مهار می کند و استرس اکسیداتیو را تقویت می کند [136].

تعامل -سینوکلئین با میتوکندری می تواند منجر به آزادسازی سیتوکرومک، افزایش سطح mCa{1}}، تغییر در مورفولوژی میتوکندری و کاهش تنفس میتوکندری شود.

فعل و انفعالات سینوکلئین-میتوکندری نیز ممکن است پاکسازی اتوفاژیک را مهار کند و تمایل به تجمع آن را افزایش دهد (مرور در [137]). یک مطالعه اخیر نشان داد که اختلالات میتوکندریایی با تشکیل بدن Lewy رخ می دهد [138].

علاوه بر این، از دست دادن جهش عملکردی در DJ{0}} باعث اختلال در OxPhos و مجموعه پیچیده I شد که منجر به کاهش تولید ATP، استرس اکسیداتیو، و افزایش گلیکولیز شد [139، 140].

این یافته‌ها این احتمال را افزایش می‌دهد که اختلال عملکرد میتوکندری ناشی از تجمع پروتئین ناسازگار است. علاوه بر این، پارکین، به عنوان یک لیگاز یوبیکوئیتین E3، به طور مستقیم در تخریب پروتئازومی توده های پروتئینی نقش دارد.

تومیتوکندری را موضعی می کند و از آزاد شدن سیتوکروم c، تورم میتوکندری و تجمع -سینوکلئین جلوگیری می کند، که ممکن است نورون های دوپامینرژیک را از اختلال عملکرد میتوکندری و عصبی محافظت کند [141-143].

پارکین و PINK1 برای کنترل کیفیت میتوکندری مورد نیاز است [144، 145]. بنابراین، فرض بر این است که از دست دادن عملکرد پارکین/PINK1 باعث تجمع میتوکندری های ناکارآمد می شود که عملکرد نورون ها را مختل می کند.

کار قبلی نشان داد که نورون‌های دارای کمبود PINK1 باعث کاهش بازگشت mCa{2}} وابسته به NCLX می‌شوند که منجر به اضافه بار ماتریس Ca{3}} و متعاقب آن mPTPopening، استرس اکسیداتیو میتوکندری، Δψm پایین‌تر و کاهش OxPhos می‌شود [146].

علاوه بر این، فیبروبلاست های مشتق شده از بیماران مبتلا به جهش PINK1 نیز متابولیسم میتوکندری مختل، Δψm پایین و تنفس کم را نشان دادند که با کاهش در دسترس بودن بستر مرتبط بود [147].

علاوه بر این، فعال شدن فسفوریلاسیون سرین 258 وابسته به NCLXvia پروتئین کیناز A (PKA)، یک مکان تنظیم کننده احتمالی NCLX، رفلکس mCa را افزایش می‌دهد و از نورون‌های دارای کمبود PINK در برابر اختلال عملکرد میتوکندری و مرگ سلولی محافظت می‌کند [148] .

این پارادایم با گزارش‌های قبلی مطابقت دارد که در آن mCa2+ بیش از حد ناشی از افزایش جذب mCa{1}} (از طریق ERK1/{3}}واتنظیم وابسته به MCU) باعث انحطاط دندریتیک در یک مدل PD خانوادگی با شروع دیررس می‌شود (جهش در LeucineRich Repeat Kinase 2) [149]، و گزارشی از بیان بیش از حد MCU که باعث مرگ سلولی اکسیتوتوکسیک می شود [78].

در امتداد همین خط، مهار MCU در مدل‌های گورخرماهی PD محافظ است [150، 151]. این یافته‌ها نشان می‌دهند که mCa{2}} اضافه بار در پیشرفت PD نقش دارد.

به طور خلاصه، شواهد فزاینده از مرکزیت اختلال در عملکرد میتوکندری و متابولیسم در PD پراکنده و خانوادگی حمایت می کند که منجر به استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد ETC، کنترل کیفیت میتوکندری معیوب، تجمع پروتئین، اختلال عملکرد سلولی پیشرونده، و تخریب عصبی می شود.

بیماری هانتینگتون (HD)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 جفت باز) در توالی کد کننده ژن هانتینگتین (HTT).

پروتئین هانتینگتین جهش یافته (mHtt) مستعد برش پروتئولیتیک، تا شدن نادرست و تجمع است. از نظر بالینی، HD با اختلال عملکرد حرکتی، شناختی و رفتاری پیشرونده مشخص می‌شود که عمدتاً به دلیل از دست دادن نورون‌های خاردار متوسط ​​-آمینو بوتیریک اسید (GABAergic) در جسم مخطط است [152].

فرضیه نقص انرژی HD برای اولین بار در اوایل دهه 1980 از مشاهدات بالینی ارائه شد، که نقص در استفاده از گلوکز مغز و کاهش وزن در بیماران HD را نشان داد [153، 154].

به طور مداوم، شواهد قانع کننده از مطالعات PET حاکی از کاهش استفاده از گلوکز در مغز HD [155، 156] است که نشان دهنده نقص در متابولیسم است. علاوه بر این، در مقایسه با یک جمعیت کنترل، کودکان HD بدون علامت بدون علائم آشکار، شاخص توده بدنی پایین‌تری را نشان دادند که نشان دهنده اختلال در تنظیم انرژی و اختلال در رشد آنابولیک است [157].

در بیماران HD، بسیاری از آنزیم های کلیدی چرخه TCA، ETC بیان را کاهش می دهند، از جمله PDH، SDH، کمپلکس II، III و IV [158]. علاوه بر این، بیماران HD تولید لاکتات را در مرحله قبل از علامت HD افزایش می دهند، که نشان دهنده کاهش احتمالی متابولیسم میتوکندری غیر اکسیداتیو و تغییر متابولیک از OxPhos به گلیکولیز است [159-162].

مهار غیرقابل برگشت SDH با تجویز مزمن 3-نیترو پروپیونیک اسید در جوندگان و ضایعات منطقه‌ای غیرانسانی در جسم مخطط همراه با آسیب‌شناسی شبیه HD [163-165].

این نتایج نشان می دهد که نقص در آنزیم های کلیدی چرخه TCA برای ایجاد آسیب شناسی HD کافی است.

علاوه بر این، درمان یک مدل موش HD با کوآنزیم Q و کراتین برای مکمل‌سازی انرژی منجر به افزایش طول عمر و بهبود عملکرد حرکتی شد [166، 167]، که نشان می‌دهد بهبود عملکرد میتوکندریایی و بیوانرژتیک‌های سلولی یک رویکرد درمانی قابل قبول برای درمان HD است.

For more information:1950477648nn@gmail.com