پیشرفت های اخیر در بیماری های کلیوی دیابتی: از آسیب کلیه تا فیبروز کلیه قسمت 1

خلاصه:

بیماری کلیوی دیابتی (DKD) علت اصلی بیماری مزمن کلیوی و بیماری کلیوی در مرحله نهایی است. تاریخچه طبیعی DKD شامل هایپرفیلتراسیون گلومرولی، آلبومینوری پیشرونده، کاهش نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی و در نهایت نارسایی کلیه است.

مشخص شده است که DKD با تغییرات متابولیکی ناشی از هیپرگلیسمی مرتبط است که منجر به هیپرتروفی گلومرولی، گلومرولواسکلروز، و التهاب و فیبروز توبولو بینابینی می شود. هیپرگلیسمی همچنین به دلیل ایجاد تغییرات اپی ژنتیکی برنامه ریزی شده شناخته شده است. با این حال، مکانیسم‌های دقیق درگیر در شروع و پیشرفت DKD ناشناخته باقی می‌مانند. در این بررسی، ما پیشرفت‌های اخیر در مورد مکانیسم‌های بیماری‌زایی درگیر در DKD را مورد بحث قرار می‌دهیم.

بروز هیپرگلیسمی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی نیز زیاد است، زیرا کلیه اندام مهمی برای متابولیسم گلوکز است و بیماران دیابتی اغلب با آسیب کلیوی همراه هستند. علاوه بر این، هیپرگلیسمی همچنین می‌تواند نفوذپذیری غشای سلولی سلول‌های اپیتلیال لوله‌های کلیوی را افزایش دهد، بر عملکرد طبیعی دفعی لوله‌های کلیوی تأثیر بگذارد و وضعیت بیماری مزمن کلیوی را تشدید کند.

در تحقیقات ما متوجه شدیم که سیستانچ اثر درمانی بر بیماری مزمن کلیوی دارد و سیستانچ می تواند کلیه ها را تغذیه کرده و یین را تغذیه کند و در نتیجه عملکرد کلیه را تنظیم کند. بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه اغلب با کمبود کلیه همراه هستند. سیستانچ می تواند آتروفی کلیه و گلومرولواسکلروز را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی بهبود بخشد و در عین حال عملکرد متابولیک کلیه ها را تقویت کند.

برای خرید سیستانچ از کجا کلیک کنید

کلید واژه ها:

بیماری کلیه دیابتی؛ التهاب؛ آلبومینوری؛ فیبروز؛ گلومرولواسکلروز

1. دیابت شیرین و بیماری کلیوی دیابتی

در حال حاضر بیش از 400 میلیون نفر در سراسر جهان با دیابت شیرین (DM) زندگی می کنند. پیش بینی می شود که این تعداد تا سال 2035 به 600 میلیون افزایش یابد [1]. DM افراد را در هر سنی، صرف نظر از جنسیت، قومیت، سطح تحصیلات، یا وضعیت مالی تحت تاثیر قرار می دهد [2]. در میان بیماران مبتلا به دیابت، 20 درصد ممکن است به بیماری کلیوی دیابتی (DKD) [3] پیشرفت کند، که مشخص شده است که تحت تأثیر عوامل ژنتیکی و محیطی قرار می گیرد و توسط تغییرات میکروواسکولار و ماکروواسکولار، از جمله تجمع ماتریکس خارج سلولی و هیپرتروفی و ​​فیبروز ایجاد می شود. گلومرول کلیه و بینابینی [4،5].

در شروع، بیماران DKD به طور معمول علائم میکروآلبومینوری را نشان می‌دهند که 30 تا 300 میلی‌گرم آلبومین در روز دفع می‌شود. این به تدریج به ماکروآلبومینوری تبدیل می شود و بیش از 300 میلی گرم آلبومین در روز در مراحل بعدی بیماری دفع می شود [6]. نسبت خطر مرگ و میر ناشی از همه علل در بیماران DKD مبتلا به ماکروآلبومینوری 1.83 گزارش شده است، در مقایسه با 1.46 برای بیماران مبتلا به نورموآلبومینوری [7].

به طور کلی، یک فعل و انفعال پیچیده بین فرآیندهای متابولیک، مکانیسم‌های اپی ژنتیکی و غیر اپی ژنتیکی، و تنظیم رونویسی در ایجاد و پیشرفت DKD دخیل است، و تنها در چند سال اخیر داروهای بالقوه‌ای مانند انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) شناسایی شده‌اند. مهارکننده هایی که می توانند به طور موثر در برابر هیپوگلیسمی عمل کنند و نتایج کلیه را بهبود بخشند [8،9]. علاوه بر این، اندوتلین{5}} (ET-1) با انقباض عروق، آسیب کلیه، هیپرپلازی مزانژیال، گلومرولواسکلروز، فیبروز و التهاب مرتبط است و بنابراین آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین به عنوان درمان بالقوه برای DKD پیشنهاد شده‌اند. 10].

2. تأثیر هیپرگلیسمی بر تغییرات سلولی ناشی از دیابت

به دلیل بیان غیرقابل تنظیم ناقلان گلوکز، سطوح بالای گلوکز خارج سلولی در نهایت غلظت گلوکز درون سلولی را افزایش می دهد [11] و در نتیجه گلوکز به مسیرهای متابولیک فروکتوز {{1}فسفات و هگزوزامین [12] منتقل می شود.

بنابراین، هیپرگلیسمی اغلب تولید محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (AGEs) و گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) را افزایش می‌دهد که ارتباط نزدیکی با توسعه DKD دارند. AGE ها توسط واکنش های گلیکاسیون غیر آنزیمی بین قندهای احیا کننده و اسیدهای آمینه، لیپیدها یا DNA تشکیل می شوند و با سطوح بالای تولید ROS مرتبط هستند [13]. ROS در طول متابولیسم اکسیداتیو میتوکندری و پس از قرار گرفتن در معرض بیگانه‌بیوتیک‌ها و سیتوکین‌ها، از طریق واکنش‌های کاتالیز شده توسط NADPH اکسیداز، نیتریک اکسید سنتاز و گزانتین اکسیداز [14] تولید می‌شود و ROS بیش از حد باعث استرس اکسیداتیو و آسیب سلولی می‌شود. مطالعات قبلی نشان داده اند که محدود کردن تولید AGEs و ROS به طور موثر پیشرفت DKD را کند می کند [15].

علاوه بر این، ROS به فعال کردن مبدل‌های سیگنال ژانوس کیناز و فعال‌کننده‌های مسیر رونویسی (JAK-STAT) معروف است، و آزمایش‌ها در مدل دیابت موش نشان داد که بیان انتخابی JAK2 در پودوسیت‌های گلومرولی، ویژگی‌های عملکردی و پاتولوژیک DKD را افزایش می‌دهد. [16]. علاوه بر این، در بافت‌های کلیه بیماران DKD، افزایش قابل‌توجهی سطح بیان اعضای متعدد خانواده JAK-STAT مشاهده شده است [17].

در شرایط با گلوکز بالا، ROS در سطوح بالایی تولید می شود و این می تواند باعث عوارض دیابت شود [18،19]. تولید بیش از حد ROS در درجه اول به فعال شدن زنجیره های انتقال الکترون و نشت الکترون NADH دهیدروژناز در میتوکندری نسبت داده می شود [20]. از دست دادن کنترل میتوکندری بر سلامت کلیه تأثیر می گذارد زیرا میتوکندری ها منبع اصلی تشکیل ROS، آپوپتوز و متابولیسم هستند. چنین تولید بیش از حد ROS باعث آسیب DNA می شود [21]، و این به نوبه خود باعث فعال شدن پلی-ADP ریبوز پلیمراز{6}} (PARP{7}}) برای مهار گلیسرآلدئید 3-فسفات دهیدروژناز (G3PDH) می شود. ) عملکرد [22،23] که منجر به تجمع متابولیت های گلیکولیتیک می شود.

این متعاقبا باعث تحریک سنتز پلیول، هگزوزامین و دی اسیل گلیسرول (DAG)، فعال شدن مسیر پروتئین کیناز C (PKC) و تولید AGEs می شود [24]. تعامل بین AGE ها و گیرنده های RAGE آنها باعث افزایش تولید بیش از حد ROS و فعال شدن NF-kB می شود که سپس بیان ژن های مرتبط با التهاب را تنظیم می کند و منجر به افزایش سطح اینترلوکین (IL) و نکروز تومور می شود. فاکتور (TNF-) و پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت-1 (MCP{7}}) [25-27]. همراه با استرس اکسیداتیو، استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) و فرآیندهای التهابی ناشی از سطوح بالای گلوکز، در دسترس بودن اکسید نیتریک (NO) کاهش می یابد و رگزایی مختل می شود که می تواند منجر به اختلال عملکرد اندوتلیال در کلیه ها شود [28].

فعال شدن مسیر هگزوزامین توسط سطوح بالای گلوکز می تواند بر انتقال سیگنال، رونویسی ژن، بقای سلولی و تخریب با واسطه پروتئازوم تأثیر بگذارد و باعث آسیب عروقی ناشی از هیپرگلیسمی شود [29]. مشخص است که گلوکز خون بالا باعث افزایش تجمع ماتریکس خارج سلولی (ECM) می شود [30] و بیان DKK1، گیرنده کرمن{5}}، فاکتور رشد بتا (TGF-) و فاکتورهای فیبروتیک را در مزانژیال تنظیم می کند. سلول‌ها [31]، که در نهایت به آسیب به سد فیلتراسیون گلومرولی افزایش می‌یابد و باعث ایجاد DKD می‌شود.
شناخته شده است که بیماران DKD و DM حساسیت بیشتری نسبت به پیامدهای نامطلوب قلبی عروقی دارند، تا حدی به دلیل فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS). RAAS فشار خون، تعادل نمک و هموستاز مایعات را تنظیم می‌کند [32]، و محاصره RAAS با مهارکننده‌های ACE (ACEI) یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARB) اغلب برای اصلاح حالت‌های هایپرفیلتراسیون و به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری کلیوی استفاده می‌شود [33]. داروهایی که فشار خون (لیزینوپریل) و هیپرگلیسمی (امپاگلیفلوزین) را کنترل می‌کنند نیز نشان داده شد که ویژگی‌های فیزیولوژیکی و هیستوپاتولوژیک بیماری کلیوی را در مدل موش مبتلا به DKD پیشرونده تسریع‌شده با فشار خون بالا بهبود می‌بخشند [34]. علاوه بر این، نشان داده شده است که درمان با N-استیل-سریلاسپارتیل-پرولین (Ac-SDKP)، یک پپتید تنظیم کننده ایمنی و رگ زایی طبیعی که عمدتاً از طریق هیدرولیز آنزیمی شامل مپرین و پرولیل الیگوپپتیداز تولید می شود، تا حدی آسیب اندام انتهایی را با کاهش التهاب و کاهش التهاب بهبود می بخشد. فیبروز و ترویج رگزایی [35].

اثرات مفید آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید انتخابی (MRA) اپلرنون بر پارامترهای عواقب کلیوی مانند پروتئینوری مدتی است که مورد توجه قرار گرفته است و تلاش‌هایی برای توسعه MRAها به عنوان درمان‌های کمکی برای کاهش خطر DKD در حال انجام است [36،37]. مهارکننده‌های دی‌پپتیدیل پپتیداز{2}} (DPP-4) که معمولاً برای درمان دیابت نوع 2 استفاده می‌شوند نیز نشان داده شده‌اند که از طریق مکانیسم‌های مختلف از آسیب کلیوی دیابتی جلوگیری می‌کنند. به عنوان مثال، مهار DPP{5}} توسط لیناگلیپتین مقاومت به انسولین و التهاب مرتبط با چاقی را از طریق تنظیم وضعیت ماکروفاژ M1/M2 کاهش داد و بیشتر توانست استرس اکسیداتیو و آسیب کلیوی دیابتی را کاهش دهد [38].

گلیکوزوری باعث ایجاد دیورز اسمزی می شود و معمولاً در بیماران مبتلا به دیابت زمانی رخ می دهد که مقدار گلوکز فیلتر شده از ظرفیت بازجذب لوله کلیوی بیشتر باشد. مهارکننده‌های SGLT2 دسته‌ای از داروها هستند که فیزیولوژی ضروری نفرون را تغییر می‌دهند و می‌توانند با تحریک کلیه‌ها برای حذف قند از بدن از طریق ادرار، قند خون را کاهش دهند. مهارکننده‌های SGLT2 همچنین می‌توانند به بازگرداندن عملکرد به SIRT3، یک NAD میتوکندری به‌علاوه داستیلاز وابسته به آن کمک کنند که می‌تواند انتقال اپیتلیال-مزانشیمی (EMT) و فیبروز کلیوی [39] را که توسط سطوح بالای گلوکز سرکوب می‌شود، مهار کند. نشان داده شده است که درمان با مهارکننده‌هایی که اتصال STAT3 با واسطه استیلاسیون را مسدود می‌کنند، پروتئینوری و آسیب کلیه را در مدل‌های موش دیابتی db/db کاهش می‌دهد.

3. مسیرهای ژنتیکی مرتبط با DKD

گلومرول ها واحدهای اصلی فیلتر کلیه هستند و از ساختارهای عروق خونی مویرگی تشکیل شده اند که می توانند پلاسما را فیلتر کرده و ادرار را تشکیل دهند [40]. هر گلومرول حاوی سلول‌های مزانژیال، پودوسیت‌ها، سلول‌های لوله‌ای و غشای پایه است که همه با هم برای حفظ عملکرد طبیعی فیلتراسیون عمل می‌کنند (شکل 1). سلول های مزانژیال 30 تا 40 درصد از کل سلول های یک گلومرول را تشکیل می دهند [41] و مسئول حذف کمپلکس های ایمنی و تجمعات پروتئینی از خون به دام افتاده در غشای پایه هستند [42].

شکل 1. تغییرات گلومرولی مشخص و مکانیسم های پروتئینوری در بیماری کلیه دیابتی. تغییرات گلومرولی مشخص در بیماری کلیوی دیابتی (DKD) شامل ضخیم شدن غشای پایه گلومرولی (GBM) و انبساط مزانژیال (به دلیل افزایش ماتریکس مزانژیال و افزایش اندازه سلول های مزانژیال ناشی از هیپرتروفی) است. این تغییرات ناشی از هیپرگلیسمی است و در صورت عدم توجه می تواند در نهایت منجر به پروتئینوری شود. فلش های چین دار نشان دهنده انبساط مزانژیال است که منجر به هایپرفیلتراسیون گلومرولی می شود.

پودوسیت ها سلول های اپیتلیال بسیار تخصصی هستند که سطح بیرونی غشای پایه را می پوشانند [43] و در بزرگسالان به طور نهایی تمایز یافته و تکثیر نمی شوند. در نتیجه، از دست دادن بیش از 20 درصد پودوسیت ها یا اختلال در ساختار سد فیلتراسیون گلومرولی می تواند به طور غیر قابل برگشتی به گلومرول آسیب برساند و منجر به پروتئینوری شود [44]. مشخص است که هایپرگلیسمی می تواند باعث آپوپتوز، جدا شدن غشای پایه گلومرولی، و از بین رفتن پودوسیت های گلومرولی، هیپرتروفی مزانژیال، تجمع ماتریکس و ضخیم شدن غشای پایه، همه علائم اولیه DKD شود [45]، و در نهایت می تواند به فیبروز گلومرولی پیشرفت کند. و پروتئینوری [46] (شکل 1).

3.1. نقش هیپرگلیسمی در فیبروز گلومرولی

آسیب طولانی‌مدت و فرآیندهای غیرطبیعی التیام زخم، و همچنین رسوب بیش از حد ماتریکس خارج سلولی، محرک‌های اصلی فیبروز کلیه را تشکیل می‌دهند. تصور می‌شود که میوفیبروبلاست‌ها فنوتیپ فیبروبلاست اصلی فعال در فیبروز کلیه هستند [47]، و چندین منبع شناخته‌شده از میوفیبروبلاست‌ها ماتریکس تولید می‌کنند، از جمله فیبروبلاست‌های مسکونی فعال، پری‌سیت‌های متمایز، فیبروبلاست‌های در گردش مجدد جذب‌شده، و سلول‌های مزنوفیلومی مشتق‌شده مجدد از لوله‌های epihelmal. سلول ها از طریق EMT، یا از سلول های اندوتلیال (EC) از طریق انتقال اندوتلیال-مزانشیمی (EndMT) تبدیل شده اند [48]. علاوه بر این، سلول‌های التهابی و سیتوکین‌ها، و همچنین مسیرهای سیگنال دهی مرتبط، همگی نقش‌های عمده‌ای در فعال‌سازی فیبروبلاست دارند [49].

فیبروز متراکم ریزمحیط گلومرولی، به‌ویژه سلول‌های مزانژیال، مشخصه DKD است و فیبروز سلول‌های مزانژیال ارتباط نزدیکی با فعال‌سازی مسیر سیگنالینگ TGF{0}} دارد که باعث فعال شدن فیبروبلاست و سنتز غیرطبیعی فیبروتیک می‌شود. ماتریکس در سلول های مزانژیال [50].

علاوه بر این، TGF{0}} تکثیر و تمایز سلول های کلیوی، سنتز ماتریکس خارج سلولی [51]، و سلول های اپیتلیال لوله کلیوی EMT را ترویج می کند، که برای توسعه فیبروز توبولو بینابینی ضروری است [52،53]. به احتمال زیاد، این تغییرات نامطلوب در سلول‌های مزانژیال، سلول‌های اندوتلیال و پودوسیت‌ها ممکن است به هم مرتبط باشند، و همچنین شناخته شده است که هیپرگلیسمی باعث اختلال در مسیر سیگنال‌دهی گیرنده پودوسیت-گلوکوکورتیکوئید برای تحریک EndMT و ایجاد فیبروز گلومرولی در دیابت می‌شود.

فیبروز گلومرولی همچنین با فعال شدن سیگنال دهی Wnt/-catenin مرتبط است که فیبروز واسطه شده TGF را در سلول های مزانژیال تعدیل می کند [54] و می تواند گلیکوژن سنتاز کیناز را فعال کند (GSK-3) سیگنال دهی [55] و القای آپوپتوز سلول های مزانژیال [56]. یک مطالعه قبلی نشان داد که فسفوریلاسیون GSK باعث کاهش فعال شدن فیبروبلاست و ایجاد فیبروز در موش می شود، اما سیگنال دهی Wnt/ -catenin این را مهار می کند [57]. به طور متناوب، مهار سیگنال دهی Wnt توسط DKK1 باعث کاهش فسفوریلاسیون -کاتنین و کاهش بیان TGF{12}} برای کاهش فیبروز سلول های مزانژیال می شود [31].

یکی دیگر از عوامل دخیل در DKD، گیرنده کانابینوئید 1 (CB1R) است [55]، که بیان گیرنده هورمونی پراکسی زوم گیرنده فعال 2 (PPAR 2) را فعال می کند. اتصال بعدی هورمون‌های هسته‌ای مخصوص سلول‌های چربی به PPAR 2 سپس رونویسی ژن‌های دخیل در چربی‌زایی، از جمله aP2، FGF1، FGF21 و CD36 را فعال می‌کند [56]، و حساسیت به انسولین را در متابولیسم لیپید افزایش می‌دهد [56]. یک مطالعه قبلی نشان داد که بیان بیش از حد PPARs ارتباط نزدیکی با سندرم متابولیک دارد که منجر به تغییر در متابولیسم لیپید و تجمع چربی بدن می شود که باعث ایجاد DKD و افزایش شدت بیماری می شود [57].

در شرایط هیپرگلیسمی، CB1R بر متابولیسم اثر نامطلوب دارد و مقاومت به انسولین را برای تشدید DKD افزایش می‌دهد. CB1R همچنین بیان پروتئین های مرتبط با فیبروز کلیه را برای بدتر کردن DKD، از جمله پروتئین هایی که سیگنالینگ Ras و ERK، فاکتور رونویسی c-Jun، تنظیم کننده التهاب SOCS3، و سیتوکین های پیش التهابی IL-1 و فیبرونکتین ماتریکس فیبروتیک را فعال می کنند، ترویج می کند. [58].

3.2. اختلال عملکرد گلومرولی و پروتئینوری ناشی از هیپرگلیسمی

پروتئینوری یک وضعیت افزایش سطح پروتئین در ادرار است و نشانه آسیب کلیه است. شناخته شده است که شکافت میتوکندری ناشی از هیپرگلیسمی باعث افزایش تولید ROS برای ایجاد پروتئینوری و ارتقاء آپوپتوز در سلول های پادوسیت و سلول های اندوتلیال ریز عروق کلیه می شود [59،60]. این فرآیند توسط پروتئین مرتبط با دینامین (Drp1) [59] انجام می شود، و مطالعه قبلی نشان داد که انتقال Drp1 به میتوکندری از طریق فسفوریلاسیون و جذب بوسیله سیم پیچی مرتبط با Rho حاوی پروتئین کیناز 1 انجام می شود. ROCK1) [59]، بنابراین توضیح می دهد که چرا بیان ROCK1 در موش های دیابتی باعث ارتقاء آپوپتوز گلومرولی و تولید ROS میتوکندری می شود.

علاوه بر این، بیان پروتئین متقابل جوجه تیغی کلیوی (Hhip) ناشی از هیپرگلیسمی در سلول های اندوتلیال گلومرولی ممکن است به فیبروز و آپوپتوز این سلول ها کمک کند [61]، و سطوح Hhip نیز در DKD اولیه موش ها و انسان های دیابتی، حتی قبل از ایجاد میکروآلبومینوری [62]. علاوه بر شکافت میتوکندری، فعال شدن مسیر سیگنالینگ Notch برای ترویج بیماری های گلومرولی از جمله پروتئینوری شناخته شده است. یک مطالعه نشان داد که دامنه درون سلولی Notch1 فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را برای القای آپوپتوز پودوسیت و ایجاد پروتئینوری فعال می‌کند [63]. مطالعه قبلی همچنین نشان داد که مهار این مسیر از موش‌های مبتلا به پروتئینوری محافظت می‌کند [64].

سایر مسیرهای سیگنالی مرتبط با پروتئینوری عبارتند از مسیر Wnt/ -catenin. بیان بالا رونوشت‌ها و پروتئین‌های Wnt/-catenin در سلول‌های بدن بیماران DKD و مدل‌های موش DKD مشاهده شده است، در حالی که بیان پایدار ژن‌های Wnt/-catenin در سلول‌های پادوسیت موش‌های تراریخته باعث القای آلبومینوری می‌شود [65].

علاوه بر این، بیش فعال سازی mTOR باعث ایجاد هیپرتروفی پودوسیت و آپوپتوز پودوسیت ها می شود که بیماری گلومرولی و پروتئینوری را تشدید می کند [66،67]. همچنین مشخص است که کاهش بیان نفرین در آلبومینوری ناشی از هیپرگلیسمی نقش دارد [68،69]. نفرین یک پروتئین غشایی با دامنه‌های خارج سلولی است که فرآیندهای پادوسیت‌ها را به هم متصل می‌کند و برای عملکرد صحیح سد فیلتراسیون کلیوی ضروری است. پودوسیت ها دارای ساختار پیچیده اسکلت سلولی اکتین هستند و توزیع مجدد اسکلت سلولی اکتین و اختلال در این ساختار به کاهش بیان نفرین معروف است [70]. برای مثال، Rac1 و Cdc42 برای تنظیم پویایی اسکلت سلولی اکتین [71] شناخته شده اند، و حذف ژن های آنها برای کاهش بیان نفرین و القای آلبومینوری در موش مشاهده شد [72].

3.3. هایپرگلیسمی و آلبومینوری در فیبروز سلولی توبولار کلیوی

DKD ارتباط نزدیکی با فیبروز سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیوی دارد [73]، که سلول‌های اپیتلیال واقع در لایه بیرونی لوله کلیوی هستند که برای بازجذب گلوکز، اسیدهای آمینه و سایر مواد در ادرار عمل می‌کنند [74]. یک مطالعه قبلی نشان داد که قرار گرفتن در معرض سطوح بالای گلوکز یا آلبومین می‌تواند باعث ایجاد فیبروز سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیه شود و این ارتباط نزدیکی با افزایش بیان MCP-1، PAI-1 و TGF{4} داشت. } در نتیجه تولید ROS ناشی از هیپرگلیسمی [75]؛ اگر این ژن های پروفیبروتیک سرکوب شوند، می توان از فیبروز کلیه پیشگیری کرد [76].

علاوه بر این، فیبروز سلول‌های اپیتلیال لوله‌های کلیوی ارتباط نزدیکی با آلبومینوری دارد که به نوبه خود پاسخ پروتئین بازشده [77] را برای القای آپوپتوز فعال می‌کند [78]. مهار آپوپتوز ممکن است اتوفاژی را در سلول های اپیتلیال لوله ای افزایش دهد [79] و منجر به بدتر شدن التهاب و فیبروز شود [80،81]. هایپرگلیسمی همچنین می تواند باعث شود که سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی قطبیت خود را از دست بدهند و خواص مهاجرت و تهاجمی را به دست آورند [82]، که منجر به افزایش بیان فیبرونکتین و اکتین عضلات صاف (-SMA) و کاهش بیان E-cadherin برای ایجاد فیبروز می شود.

3.4. اختلال عملکرد سلول های اندوتلیال در فیبروز کلیه مرتبط با دیابت

فیبروز مشخصه بیماری های مزمن پیشرونده کلیه با هر علتی است و در نهایت منجر به نارسایی کلیه می شود (شکل 2). اخیراً چندین مولکول سیگنالینگ جدید که فیبروز کلیه را تنظیم می کنند گزارش شده است. گیرنده گلوکوکورتیکوئید (GR) یک گیرنده هورمون هسته ای است که واسطه هورمون های استروئیدی است و معمولاً در اکثر انواع سلول ها از جمله کلیه بیان می شود. نقش گلوکوکورتیکوئیدها در بیماری های قلبی عروقی و کلیوی پیچیده است. GR اندوتلیال یک تنظیم کننده منفی التهاب عروقی در مدل های سپسیس و آترواسکلروز است [83،84]. از دست دادن GR اندوتلیال می تواند باعث افزایش تنظیم مسیر سیگنالینگ Wnt شود که به نوبه خود باعث افزایش فیبروز کلیه می شود [85]. بنابراین، GR اندوتلیال یک مولکول آنتی فیبروتیک ضروری در دیابت است.

شکل 2. اختلال عملکرد سلول های اندوتلیال در فیبروز کلیه. AcSDKP: N-acetyl-seryl-aspartyl-proline. ECM: ماتریکس خارج سلولی. EndMT: انتقال اندوتلیال به مزانشیمی. FGFR: گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست. GR: گیرنده گلوکوکورتیکوئید. GRE: عنصر پاسخ گلوکوکورتیکوئید. TGF- : transforming growth factor- ; MAP4K4: پروتئین فعال شده با میتوژن کیناز کیناز کیناز کیناز 4. SIRT3 قرمز نشان دهنده کمبود و SIRT3 سیاه نشان دهنده کفایت است. ↑: افزایش سطح بیان. ↓: کاهش سطح بیان.

موش‌های تراریخته با کاهش توانایی فعال‌سازی STAT3 پروتئینوری، انبساط مزانژیال، تکثیر سلولی، نفوذ ماکروفاژها، التهاب و سنتز غیرطبیعی ماتریکس را در هنگام درمان با استرپتوزوتوسین برای دیابت نشان می‌دهند [86]. SIRT3 میتوکندری یک دی استیلاز وابسته به NAD به علاوه است که عمدتاً فعالیت آنتی اکسیدانی برای جلوگیری از بیماری های مرتبط با پیری اعمال می کند [87]. کمبود SIRT3 می تواند منجر به اختلال در ترشح انسولین، فیبروز کلیه، افزایش استیلاسیون پروتئین میتوکندری و افزایش استرس اکسیداتیو میتوکندری شود [88]. SIRT1 از NAD پلاس سلولی برای استیل زدایی انواع پروتئین های دخیل در بیوژنز میتوکندری، استرس اکسیداتیو، آپوپتوز التهابی و اتوفاژی استفاده می کند. مهار استیلاسیون-NF-kB از طریق فعال سازی SIRT1 باعث بهبود التهاب کلیه در موش های دیابتی می شود [89].

تحت شرایط هیپرگلیسمی، کاهش AMPK/SIRT1/PGC{1}} باعث هیپرتروفی، ROS، و اختلال عملکرد میتوکندری و اتوفاژی می‌شود که همگی باعث ایجاد DKD می‌شوند. AMPK SIRT1 را با افزایش سطوح NAD پلاس سلولی تنظیم می کند [90]، و هر دو AMPK و SIRT1 به عنوان حسگرهای انرژی درون سلولی شناسایی شده اند که به ترتیب نسبت های AMP/ATP و NAD پلاس/NADH را شناسایی کرده و به آن پاسخ می دهند و تحت مصرف انرژی فعال می شوند. شرایط و در DM غیر فعال شده است [91].

همچنین مشخص است که سیگنال دهی FGF (فاکتور رشد فیبروبلاست) عملکرد مانع اندوتلیال و بقای سلول های اندوتلیال را از طریق اتصال به FGFR مرتبط حفظ می کند [92]. محور AcSDKP-FGFR1-MAP4K4 نقش مهمی در مبارزه با اختلالات فیبروتیک مرتبط با EndMT دارد [93] و به عنوان هدف AcSDKP، FGFR1 اندوتلیال به عنوان یک مولکول هسته ضد فیبروتیک ضروری است [94].

4. مقررات رونویسی غیرعادی منجر به DKD می شود

تنظیم رونویسی برای حفظ هموستاز سلولی حیاتی است. با این حال، شناخته شده است که هایپرگلیسمی به صورت رونویسی بیان ژن های خاصی را القا می کند، که حتی پس از کنترل هیپرگلیسمی به طور اساسی بیان می شوند و این می تواند به آسیب کلیه در بیماران DKD کمک کند [95]. این بخش چگونگی تأثیر تنظیم رونویسی بر DKD را توضیح می دهد.

4.1. اختلال در تنظیم عوامل رونویسی و DKD

فاکتورهای رونویسی برای تنظیم رونویسی به توالی های خاصی در پروموترها متصل می شوند و در شرایط با گلوکز بالا، بسیاری از مسیرهای انتقال سیگنال برای تنظیم رونویسی فعال می شوند که به نوبه خود می تواند بر توسعه DKD تأثیر بگذارد. به خوبی شناخته شده است که سیگنال دهی Wnt به شدت در فیبروز پودوسیت نقش دارد [96]. به عنوان مثال، گلوکز بالا برای فعال کردن مسیر انتقال سیگنال Wnt شناخته شده است که منجر به فسفوریلاسیون -catenin می شود. سپس کاتنین فسفریله شده رونویسی Snail1، MMP{5}} و Fsp1 را فعال می‌کند و تمایززدایی سلول‌های بدن و تبدیل مزانشیمی را برای ایجاد فیبروز پودوسیت تقویت می‌کند [97]. فاکتور رونویسی هومئوباکس نوع دمی 2 (CDX2) می تواند رونویسی و بیان تنظیم کننده رسانایی غشایی غشایی فیبروز کیستیک (CFTR) را برای سرکوب سیگنالینگ Wnt و جلوگیری از فیبروز فعال کند [98]، و یک مطالعه اولیه نشان داد که بیان CDX2 ضایعات لوله های کلیوی را بهبود می بخشد. بیماران DKD و مدل DKD موش [98].

ROS نقش مهمی در فیبروز توبولو بینابینی ناشی از فعال شدن میوفیبروبلاست ها دارد [99]. یک فاکتور رونویسی آنتی اکسیدانی، فاکتور 2 مربوط به NF-E{2} (NRF2)، شناخته شده است که رونویسی گلوتاتیون پراکسیداز 2 (GPX2) را فعال می کند تا استرس اکسیداتیو، التهاب و آپوپتوز را افزایش دهد و منجر به آسیب دائمی با فیبروز کلیوی شود. و DKD [100]. NRF2 به طور اساسی بیان می شود. با این حال، توسط NRF{9}} پروتئین مرتبط با ECH 1 (Keap1) شبیه به کلچ از طریق مسیر یوبیکوئیتین-پروتئازوم [101] تجزیه می شود. از آنجایی که Keap1 حاوی باقیمانده‌های سیستئین فعال است که می‌تواند ترکیبات افزایشی را با اکسیدان‌ها و الکتروفیل‌ها برای حس استرس اکسیداتیو سلولی تشکیل دهد، NRF2 در شرایط استرس اکسیداتیو تثبیت می‌شود. NRF2 با فعال کردن ژن‌های کدکننده گلوتاتیون و NADPH برای مبارزه با استرس اکسیداتیو [102]، نقش مرکزی را در محافظت از سلول‌های کلیوی از آسیب اکسیداتیو ایفا می‌کند و می‌تواند مسیر پنتوز فسفات را از طریق تولید NADPH، که ممکن است با محافظت مجدد در برابر اکسیداتیو مرتبط باشد، فعال کند. خسارت [102].

FoxO1 یکی دیگر از عوامل رونویسی است که ارتباط نزدیکی با DKD دارد. بسیاری از ژن های تنظیم شده توسط FoxO1 برای جلوگیری از فیبروز توبولو بینابینی کلیوی و آپوپتوز شناخته شده اند، که هر دو نقش مهمی در پاتوژنز DKD دارند [103]. مشخص است که گلوکز بالا باعث افزایش فسفوریلاسیون FoxO1 در کلیه ها می شود [104] تا رونویسی ژن های دخیل در گلوکونئوژنز و گلیکوژنولیز را فعال کند، در نتیجه باعث پروتئینوری و فیبروز کلیه می شود [105]. نشان داده شد که مهار عملکرد FoxO1 توسط ترکیبات طبیعی یا داروهای مصنوعی باعث کاهش آسیب سلول های کلیوی در یک محیط با گلوکز بالا می شود [106]. همولوگ Dachshund 1 (DACH1) یکی دیگر از فاکتورهای رونویسی است که به DKD مربوط می شود. DACH1 پروتئین تعاملی دامنه فعال سازی Pax (PTIP) را برای سرکوب رونویسی در سلول های پادوسیت به کار می گیرد. این نیاز به اتصال DNA خاص توالی DACH1 دارد و متیلاسیون هیستون H3 در K4 را کاهش می دهد تا رونویسی NELL2 را فعال کند و آسیب سلولی را افزایش دهد [107].

4.2. تأثیر ژن های تنظیم شده توسط عوامل مشابه Krϋppel در DKD

عوامل شبه Krϋppel (KLFs) گروهی از فاکتورهای رونویسی هستند که حداقل 27 پروتئین را شامل می شوند. بسیاری از این اعضای KLF، از جمله KLF2، KLF4، KLF5، KLF6، و KLF15، به فعال کردن ژن ها در سلول های اندوتلیال گلومرولی یا پودوسیت ها برای جلوگیری از فیبروز معروف هستند. اگرچه به نظر می رسد KLF 10 اثر مضری بر کلیه دارد [108-115]. دخالت KLFs در DKD در بخش های فرعی زیر توضیح داده شده است.

4.2.1. اثر محافظت مجدد از KLFs

KLF2 یک پروتئین اتصال محکم به نام اکلودین را فعال می کند تا از ایجاد شکاف بین سلول های اندوتلیال جلوگیری کند و یکپارچگی سد اندوتلیال را حفظ کند [116]. در شرایط با گلوکز بالا، بیان KLF2 توسط FoxO1 [117] سرکوب می‌شود که باعث آسیب سلول‌های اندوتلیال گلومرولی و پودوسیت می‌شود [113].

بیان KLF4 متیلاسیون GpC را در پروموتر نفرین و پروموترهای دیگر نشانگرهای اپیتلیال [111] برای محافظت از کلیه ها در شرایط عادی کاهش می دهد، اما سطوح بالای گلوکز برای کاهش سطوح RNA پیام رسان KLF4 و افزایش بیان عامل مهار کننده مهاجرت ماکروفاژها مشاهده شده است. MIF) و MCP{3}}، در فرآیندی با واسطه TGF- 1 و معمولاً توسط KLF4 سرکوب می‌شود [118]. TGF{7}} محرک کلیدی فیبروز کلیه است، و بیان TGF- 1 باعث پیشرفت و پیشرفت بیماری کلیوی می‌شود [119] در حالی که بیان Twist1 یا Snail را برای طولانی‌تر کردن توقف G2/M فعال می‌کند. و فیبروز کلیه را تقویت می کند [120]. KLF{13}} برای سرکوب تکثیر و تمایز سلولی ناشی از TGF{14}} [121] عمل می‌کند.

علاوه بر این، KLF5 به طور قابل توجهی بیان Bax، کاسپاز{1}}، کاسپاز{2}} و کاسپاز{3}} را در سلول‌های پادوسیت [122] با مسدود کردن فعال‌سازی پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) کاهش می‌دهد. مسیرها [122,123]. مطالعه قبلی تأیید کرد که تنظیم آپوپتوز ناشی از P{8} [124] و مهار آپوپتوز از طریق مسیرهای MAPK می‌تواند یک استراتژی موثر برای کاهش فیبروز کلیه باشد [125].

سیتوکروم سی اکسیداز (COX) نقش کلیدی در تنظیم تولید انرژی هوازی از طریق زنجیره تنفسی میتوکندری ایفا می کند. در پودوسیت ها، KLF6 عملکرد میتوکندری را از طریق ژن مونتاژ COX (SCO2) تنظیم می کند، که تعادل بین تنفس میتوکندری و مسیرهای گلیکولیتیک را تعدیل می کند تا از اختلال عملکرد میتوکندری و آپوپتوز پودوسیت جلوگیری کند [109]. علاوه بر این، KLF15 TGF{5}} را از طریق مسیرهای ERK/MAPK و JNK/MAPK مهار می‌کند [126] و یک تنظیم‌کننده کلیدی تمایز سلول‌های پودوسیت و محافظی در برابر آسیب سلولی است [127].

4.2.2. KLF10 باعث آسیب کلیه در DKD می شود

KLF10 نقش های متعددی در اختلال عملکرد و آسیب سلول های بدن دارد. TGF- 1، پروتئین مورفوژنتیک استخوان-2 (BMP-2) و فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) القای بیان KLF10 نقش مهمی در رونویسی ژن‌هایی مانند Smad دارند. در تکثیر سلولی، آپوپتوز و تمایز نقش دارند [128]. KLF10 همچنین بیان نفرین را از طریق تعامل با DNA متیل ترانسفراز 1 (DNMT1) برای متیله کردن پروموتر نفرین مهار می کند [115] (شکل 3).

علاوه بر این، KLF10 رونویسی بسیاری از ژن‌هایی را که به طور خاص در سلول‌های پادوسیت بیان می‌شوند، سرکوب می‌کند، از جمله ژن‌هایی که پروتئین تومور 1 ویلمز (WT1)، پودوسین، سیناپتوفیزین و نفرین را کد می‌کنند و در نهایت بیان دمیلاز اختصاصی لیزین (KDM6A) را فعال می‌کند. برای حفظ عملکرد کلیه به عنوان یک تنظیم کننده تمایز سلولی [129]، برای ترویج برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک جهانی و ایجاد بیان ژن نابجا [115]. در نهایت، بیان ناشی از KLF{7}}در شرایط دیابتی باعث ایجاد پروتئینوری و آسیب غیرقابل برگشت کلیه می‌شود [115].

شکل 3. اصلاح نفرین ناشی از هیپرگلیسمی باعث ایجاد گلومرولواسکلروز می شود. Ac: استیلاسیون; Dnmt1: DNA متیل ترانسفراز 1; EndMT: انتقال اندوتلیال به مزانشیمی. HDAC4: هیستون داستیلاز 4; IL-1 : اینترلوکین-1 ; KDM6A: دی متیلاز اختصاصی لیزین. KLF 10: فاکتور 10 مانند Krϋppel. من: متیلاسیون; TGF-: فاکتور رشد تبدیل کننده. Ub: ubiquitination; WT1: پروتئین تومور 1 ویلمز. ↑: افزایش سطح بیان. ↓: کاهش سطح بیان.

For more information:1950477648nn@gmail.com