تحقیقات در مورد طب سنتی چینی برای سلامت روده و افسردگی.

چکیده: افسردگی پس از سکته مغزی (PSD) یک عارضه مهم و منبع پریشانی در بیماران سکته مغزی است ، با شیوع زیاد ، شروع موذیانه و نادیده گرفتن آسان ، که می تواند به شدت کیفیت کلی زندگی بیماران را کاهش دهد ، مانع از روند توانبخشی پس از سکته مغزی شود و تأثیر قابل توجهی در عملکرد طبیعی سیستم عصبی داشته باشد. تحقیقات فعلی نشان داده است که بروز افسردگی پس از سکته مغزی با میکروارگانیسم های روده انسان (GM) ارتباط نزدیکی دارد. تعداد زیادی از آزمایشات حیوانات موجود و مطالعات بالینی نشان داده اند که GM به طور عمده از طریق عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) ، پاسخ التهابی ، انتقال عصبی ، عصب واگ ، متابولیسم چربی و چربی ناشی از مغز ، از طریق فاکتور نوروتروفیک (BDNF) تأثیر می گذارد. Polygala tenuifolia willd ، pueraria lobata (willd) ، cistanche deserticola ma ، and schisandra chinensis (Turcz.) و مجتمع های گیاهی چینی کپسول Shugan Jieu ، Xiaoyao San (Xys) ، Kai-Xin-San (KXS) ، Yuejue Wan ، Yuejue Gardenioy (Yxjyd) ، و Shugan Hewei Dection (SGHWD) ، برای نشان دادن اینکه داروهای چینی و ترکیب طب چینی بر GM تأثیر می گذارند و بنابراین در درمان هدفمند چند سطحی افسردگی از جنبه های مختلف از جمله مهار پاسخ التهابی ، تنظیم محور HPA ، و افزایش ترشح ترشح عصب}} 8 {} ({9 {}} ht) در مغز ، به این امید که بتواند یک فرایند و استراتژی جدید فکر را برای پیشگیری و درمان افسردگی توسط داروهای سنتی چینی فراهم کند.

Cistanche برای افسردگی

 

کلمات کلیدی:افسردگی پس از سکته مغزی ؛ میکروبیوتای روده ؛ مکانیسم ها ؛ طب سنتی چینی ؛ ضد افسردگی

 

مقدمه

افسردگی پس از سکته مغزی (PSD) می تواند در اثر عوامل مختلفی از جمله سکته مغزی نیمکره مغزی یا نقص عصبی کانونی در ساقه مغز ایجاد شود و منجر به اثرات مضر روانی مانند افسردگی ، خودکشی و از دست دادن علاقه و همچنین یک سری تظاهرات بالینی شود [1]. PSD به طور جدی مانع از بهبود عملکرد عصبی می شود ، زمان درمان را طولانی می کند ، کیفیت کلی زندگی را کاهش می دهد و بار اقتصادی سنگین را به بیماران تحمیل می کند [2].
پاتوفیزیولوژی PSD عمدتاً شامل انتقال دهنده های عصبی و عوامل التهابی ، اختلال عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) ، متابولیسم لیپید غیر طبیعی و کاهش سطح فاکتور عصبی ناشی از مغز (BDNF) است. اختلال عملکرد روده و میکروبیوتای روده (GM) ناشی از سکته مغزی می تواند در پاتوژنز PSD از طریق مکانیسم های متعدد مربوط به سیستم های ایمنی ، غدد درون ریز و عصبی شرکت کند (شکل 1). مطالعات نشان داده اند [3] که عدم تعادل بین افسردگی و جنرال موتورز وجود دارد ، و بهبود این عدم تعادل ممکن است به نفع بیماران مبتلا به افسردگی باشد. بنابراین ، بررسی همبستگی بین PSD و GM و استفاده از GM به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای بیماران PSD می تواند یک مبنای نظری معقول و مؤثر برای درمان فراهم کند.
PSD از نظر بالینی بالایی برخوردار است و به طور جدی بر پیش آگهی بیماران سکته مغزی تأثیر می گذارد. بنابراین ، تشخیص و درمان به موقع و دقیق از اهمیت بالینی زیادی برخوردار است. طب غربی عمدتا از داروهای ضد افسردگی خوراکی برای درمان استفاده می کند ، اما بسیاری از عوارض جانبی مانند چرخه درمان طولانی ، رعایت ضعیف بیمار و عود آسان وجود دارد. تحقیقات مدرن تحقیقات گسترده ای را در مورد PSD از منظر محور مغز-گوت انجام داده است و تأیید می کند که طب چینی می تواند ترکیب و متابولیسم GM را تنظیم کند و در درمان افسردگی اثربخشی قابل توجهی دارد. بنابراین ، این مقاله با هدف خلاصه کردن رابطه بین GM و PSD و همچنین پیشرفت تحقیقات طب چینی در اعمال اثرات ضد افسردگی با تنظیم GM ، و مشتاقانه منتظر پتانسیل طب چینی در درمان PSD در آینده است ، به منظور ارائه مبنای نظری برای درمان PSD و سایر بیماری های عصبی.

 

 

 

1. تأثیر جنرال موتورز بر PSD

دستگاه گوارش انسان شامل انواع میکروارگانیسم ها است که با تنظیم ایمنی ، هضم ، متابولیسم و ​​عملکرد عصبی ، هموستاز را حفظ می کنند و اغلب به عنوان "مغز دوم" گفته می شود. اختلال در تعادل GM می تواند از طریق مسیرهای مختلف هدایت بر سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بگذارد. محور-گوت مغز یک مسیر نظارتی دو طرفه بین سیستم عصبی مرکزی و دستگاه گوارش است که آنها را از طریق مکانیسم های متعدد مانند انتقال عصبی ، سیگنالینگ هورمونی ، پاسخ ایمنی و سیگنالینگ مولکولی متصل می کند [4]. محور مغز-گوت [5] شامل اتصالات بین عصب واگ ، سیستم ایمنی بدن و متابولیتهای میکروبی است. در سیستم دستگاه گوارش انسان ، جنرال موتورز نقش مهمی در انتقال سیگنال ها به سیستم عصبی مرکزی به طور مستقیم یا غیرمستقیم در امتداد محور مغز گوت ایفا می کند [6]. مطالعات نشان داده اند [7] که GM با PSD همراه است ، به خصوص در افراد مبتلا به عوامل حساسیت به سکته مغزی مانند فشار خون بالا ، دیابت و هایپرلیپیدمی. نسل جنرال موتورز
اسیدهای چرب زنجیره ای کوتاه (SCFA) که توسط روده متابولیزه شده است ، عملکرد تنظیم فشار خون را دارد و معده ترشح شده توسط روده به حفظ پایداری قند خون و سطح لیپیدهای خون کمک می کند. پاسخ التهابی پس از سکته مغزی می تواند یکپارچگی سد روده و تعادل جنرال موتورز را مختل کند [8]. علاوه بر این ، عوامل التهابی (از جمله اندوتوکسین های باکتریایی) که توسط مخاط روده آزاد می شوند ، وارد سد خونی مغزی (BBB) ​​سیستم گردش خون می شوند و باعث آسیب و افزایش استرس اکسیداتیو در مغز می شوند. فعال سازی محور HPA و سیستم عصبی سمپاتیک می تواند بر عملکرد روده تأثیر بگذارد ، مانع از سنتز انتقال دهنده های عصبی و هدایت عصبی در روده شود ، بر پیش آگهی سکته مغزی تأثیر بگذارد و در نتیجه حساسیت به اختلالات روانی پس از سکته مغزی را افزایش دهد [9].
استرس اگزوژن و درون زا می تواند محور HPA را فعال کند ، و فعال شدن سیستم عصبی سمپاتیک و سیستم عصبی روده می تواند منجر به تغییر در تحرک و نفوذپذیری روده شود ، در نهایت منجر به التهاب روده و سایر اشکال اختلال عملکرد روده می شود. جنرال موتورز همچنین با تأثیرگذاری بر عوامل کلیدی مانند محور HPA ، سطح انتقال دهنده عصبی و واسطه های التهابی نقش مهمی در وقوع و توسعه افسردگی ایفا می کند. کانگ و همکاران. [10] دریافت که در مقایسه با بیماران سکته مغزی بدون افسردگی ، بیماران PSD شیوع بیشتری از باکتری های مضر داشتند. در مقایسه با بیماران بدون PSD ، بیماران PSD سطح بالاتری از باکتری های غالب (مانند Bifidobacterium) داشتند. پایین مطالعات مرتبط تأیید کرده اند که تعداد میکروارگانیسم های روده ، کلستریدیوم ، بلاتیا و استرپتوکوک در موش های مدل PSD کاهش یافته و انواع متابولیت های مربوط به لیپیدها ، اسید آمینه ، کربوهیدرات و متابولیسم نوکلئوتید نیز به طور قابل توجهی تغییر کرده است. تغییر در متابولیسم GM و لیپیدها نشان می دهد که PSD شامل اختلالات در GM و متابولیسم لیپیدها است [7،11]. به طور خلاصه ، اختلال در GM از نزدیک با پاتوژنز PSD ارتباط دارد.

1.1 HPa Axis اختلال با وقوع PSD همراه است

محور HPA یک مؤلفه اصلی شبکه عصبی و غدد درون ریز است و نقش مهمی در تنظیم پاسخ به استرس ، غدد درون ریز و هورمون [11-13] دارد ، و عملکرد محور HPA مکانیسم مهمی از افسردگی است. در صورت مواجهه با استرس ، محور HPA فعال می شود ، ابتدا هیپوتالاموس هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین (CRH) را آزاد می کند ، که سپس هیپوفیز قدامی را برای ترشح هورمون آدرنرکورتیکوتروپیک (ACTH) تحریک می کند.
قشر آدرنال تحت فعال سازی ACTH ، کورتیزول (COR) را ترشح می کند ، و یک سری واکنش های فیزیولوژیکی در سیستم عصبی سمپاتیک رخ می دهد. پس از متوقف شدن استرس زا ، این واکنش ها متعاقباً توسط یک مکانیسم بازخورد منفی خاتمه می یابد [14]. در طول چرخه ، سطح COR کاهش می یابد ، در نتیجه مانع از انتشار مداوم ACTH و CRH در هیپوکامپ می شود ، که هر دو نقش مهمی در تنظیم احساسات دارند. بیان گیرنده گلوکوکورتیکوئید (GR) توسط هیپوکامپ واسطه می شود و محور HPA را از طریق بازخورد منفی تنظیم می کند [15]. هنگامی که بیان پروتئین GR تنظیم می شود [16] ، عملکردهای مختلف آن مختل می شود ، مکانیسم بازخورد منفی از بین می رود و محور HPA همچنان بیش از حد فعال است [17]. بنابراین ، افزایش سطح COR در هیپوکامپ منجر به کاهش عملکرد سیستم {4}} HT می شود ، در نتیجه بیان نوروتروفین ها را کاهش می دهد ، که به نوبه خود منجر به تخریب عصبی هیپوکامپ و در نهایت افسردگی می شود [18]. بنابراین ، اختلالات محور HPA می تواند منجر به اختلالات ترشح CRH ، ACTH و COR شود. مطالعات متعددی تأیید کرده است که افراد مبتلا به افسردگی می توانند سطح CRH ، COR و ACTH بالا را نشان دهند.

1.2 پاسخ التهابی با بروز PSD همراه است و GM را تحت تأثیر قرار می دهد

عوامل التهابی با بروز افسردگی همراه است و همبستگی بین جنرال موتورز و عوامل التهابی وجود دارد. مطالعات نشان داده است [19-23] که افزایش تعداد enterobacteria می تواند تولید عوامل التهابی را تحریک کند ، از جمله interleukin {1}} (il -6) ، interleukin -22 (il {4}}}}) ، tumor factor-tumor necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necrozf- necroz-necroz-necroz-tumor necrozf- باکتری های مفید روده می توانند باعث کاهش عوامل التهابی و بهبود پاسخ های التهابی شوند. التهاب با واسطه ایمنی روده پس از سکته مغزی ممکن است منجر به سمیت عصبی مغز شود و در نتیجه علائم افسردگی را ایجاد کند [24]. اشریشیا کولی و آنتروکوکی می توانند در سیستم گردش خون نفوذ کرده و اندوتوکسین های باکتریایی تولید کنند. این اندوتوکسین ها سیتوکین ها را آزاد می کنند [20-22] ، از جمله سیتوکین های پیش التهابی مانند tnf- ، ifn- ، interleukin -1} (il -1) و interleukin {16}} (il {nerury {pathylows {patt}}}}}}}}}}}}}}} تحول زیرگروه M1 میکروگلیال ، و در نهایت باعث ایجاد عصبی و افسردگی می شود. در شرایط پاتولوژیک ، عوامل التهابی مانند il -1 ، il -2 ، il {21}}} و با حساسیت بالا پروتئین C (HS-CRP) می توانند از طریق خون وارد سیستم عصبی مرکزی شوند و سیگنال های التهابی را به سیستم عصبی مرکزی}} 25 تبدیل کنند. این سیگنال ها سپس سلولهای گلیال را از طریق مسیر NF-κB فعال می کنند و ممکن است منجر به شروع افسردگی شود. بنابراین ، التهاب ممکن است مربوط به وقوع و توسعه PSD باشد. مطالعات نشان داده اند [22،24] که بین عدم تعادل میکروبیوتا و نشانگرهای التهابی در بیماران مبتلا به افسردگی وجود دارد. در موش های مستعد ، il {29}} می تواند با تغییر ترکیب GM علائم افسردگی را القا کند. پس از مهار گیرنده های محیطی IL -6 ، مشخص شد که نسبت باکتری های بی پروا/باکتریوئیدها به طور قابل توجهی کاهش می یابد [31 {31}]. این مداخله ممکن است اثر ضد افسردگی سریع و ماندگار را نشان دهد. کانگ و همکاران. [10] دریافت که عدم تعادل در محیط زیست GM در بیماران PSD وجود دارد ، که بر رشد بیفیدوباکتری ها تأثیر می گذارد ، که ممکن است منجر به بیان بیش از حد عوامل التهابی سرم شود. بنابراین ، نتایج تحقیقات فوق نشان می دهد که اختلال GM ناشی از پاسخ التهابی در وقوع و توسعه PSD نقش دارد.

 

1.3 رابطه بین GM ، انتقال دهنده های عصبی و PSD

مطالعات نشان داده است [28،30] که بیماران PSD دارای عدم تعادل جنرال موتورز و تغییر در سیستم انتقال دهنده عصبی مونوآمین هستند. آسیب به جنرال موتورز پس از سکته مغزی می تواند بر تولید انتقال دهنده های عصبی و هدایت عصبی تأثیر بگذارد ، که ممکن است بر بروز افسردگی تأثیر بگذارد. جنرال موتورز در سنتز انتقال دهنده های مهم عصبی ، از جمله اسید گاما آمینوبوتیریک (GABA) ، سروتونین ({3} HT HT) ، دوپامین (DA) و نوراپی نفرین (NE) نقش دارد. این انتقال دهنده های عصبی به احتمال زیاد بر خلق و خوی ، رفتار و عملکرد شناختی میزبان تأثیر می گذارند [4 31-32] و بر سیستم های عصبی مرکزی و محیطی از طریق مکانیسم های مستقیم و غیرمستقیم درگیر در تنظیم سطح انتقال دهنده عصبی تأثیر می گذارد [10]. Loubinoux و همکاران. [1] نشان داد که بیماران مبتلا به PSD سطح HT {7}} را در مقایسه با بیماران غیر افسردگی کاهش داده اند. اختلال GM می تواند سطح HT {9}}} را مختل کند ، در نتیجه چرخه گلوتامات-گلوتامین گاب در هیپوکامپ را تحت تأثیر قرار داده و منجر به اختلالات خلقی می شود [33].

پس از سکته مغزی ، افزایش شیوع Pepticoccaceae در cecum موش ها مشاهده شد ، در حالی که نسبت SPP Prevotella کاهش یافته است. این تغییر ممکن است در اثر افزایش انتشار NE و کاهش سلولهای تولید کننده موکین ایجاد شود ، نشان می دهد که ممکن است بین GM و انتقال دهنده های عصبی در توسعه PSD رابطه وجود داشته باشد [34]. جی و همکاران [31] دریافت که سطح سروتونین ، DA و NE در لوب فرونتال و هیپوکامپ موش PSD به طور قابل توجهی پایین تر از آن در موشهای صحرایی غیر افسردگی با سکته مغزی است. بیان فاکتور رشد فیبروبلاست -2 (FGF {5}}}) پروتئین و mRNA در لوب فرونتال به طور قابل توجهی کاهش یافته است ، در حالی که تفاوت معنی داری در بیان در هیپوکامپ وجود ندارد.
این نتایج نشان می دهد که اختلال انتقال دهنده های عصبی مونوآمین و کاهش بیان FGF {0}} در موش PSD ممکن است مربوط به شروع PSD باشد. Savignac و همکاران. [35] دریافت که bifidobacteria می تواند با افزایش غلظت انتقال دهنده عصبی مونوآمین {{2} هیدروکسی تریپتامین در مغز ، به طور مؤثر به اثرات ضد افسردگی برسد. لیو و همکاران. [36] مشاهده کرد که موشهایی که در معرض استرس مهار هستند ، رفتارهای افسردگی مانند و افزایش سطح کورتیکواسترون سرم را نشان دادند. بنابراین ، می توان ثابت کرد که GM و انتقال دهنده های عصبی از نزدیک با PSD ارتباط دارند.

 

1.4 عصب واگ رسانه ای بین GM و PSD است

مطالعات مرتبط [37-38] نشان داده اند که عصب واگ باعث ایجاد ارتباط بین GM و CNS توسط مواد عصبی تولید شده توسط میکروارگانیسم های روده می شود. رفتارهای افسردگی و اضطراب توسط عصب واگ تنظیم می شود [39]. جنرال موتورز نقش مهمی در تولید انتقال دهنده های عصبی ایفا می کند و این امکان را برای برقراری ارتباط با مغز از طریق عصب واگ فراهم می کند. آسیب به سیستم عصبی مرکزی می تواند منجر به از بین رفتن نورون ها بین مخاط روده و عضلات شود و در نتیجه باعث کاهش اتصالات سیناپسی و اختلال در سیگنال های عصبی واگ شود که ممکن است علائم افسردگی را القا کند [37،39،40]. عصب واگ در ارتباطات دو طرفه بین مغز و سیستم جنرال موتورز نقش دارد که ممکن است مربوط به وقوع افسردگی باشد.
دیافراگم بین مغز و قشر مغز توسط عصب واگ کنترل می شود. مطالعات نشان داده اند که واگوتومی زیرشاخه (SDV) تأثیر بر تولید GM در موش هایی دارد که بعد از تزریق لیپوپلی ساکارید (LPS) علائم افسردگی مانند ایجاد می کنند.

 

افسردگی تأثیر خاصی بر افسردگی ناشی از LPS در موش ها دارد [39] ، در حالی که هیچ علائم افسردگی مانند در موش SDV مشاهده نشد. SDV از رفتار افسردگی مانند در موش های ChRNA7 KO جلوگیری کرد و بیان پروتئین های سیناپسی در قشر جلوی مغز داخلی (MPFC) را کاهش داد. این یافته ها نشان می دهد که موش های ChRNA7 KO رفتارهای افسردگی مانند را از طریق عصب واگ نشان می دهند ، بخشی از محور روده-میکروب-مغز [41]. بنابراین ، بین جنرال موتورز و عصب واگ همبستگی روشنی وجود دارد ، نشان می دهد که هر دو ممکن است در پیشرفت و پیشرفت PSD نقش داشته باشند.

 

1.5 رابطه بین اختلالات متابولیسم لیپید و GM و PSD

جنرال موتورز در وقوع و توسعه PSD نقش دارد و مکانیسم آن ممکن است مربوط به تنظیم متابولیسم لیپیدها باشد. تفاوت معنی داری در پروفایل های میکروبی و متابولیکی در موش های PSD مشاهده شد ، از جمله گلوتامات ، مالات ، {0}} متیل اوریدین ، ​​سیانامید ، استیل آلانین و {1} methoxyryryttamine. مطالعات نشان داده اند که اختلالات متابولومیک مدفوع در موش های PSD عمدتاً به دلیل متابولیسم غیر طبیعی لیپیدها ، اسیدهای آمینه ، کربوهیدرات ها و نوکلئوتیدها است [32،42]. تجزیه و تحلیل طیف سنجی کروماتوگرافی مایع نشان داد که 10 جنس باکتریایی (بیشتر متعلق به باکتری های استرول) در موش سکته مغزی در مقایسه با موشهای شاهد به طور قابل توجهی تغییر یافته و سه SCFA (بوتیرات ، استات و واجد شرایط) به طور قابل توجهی افزایش یافته است. در حال کاهش است جیانگ و همکاران. [43] نشان داد که تغییرات در GM موش PSD مربوط به این SCFA ها آشکارتر است. پنجاه و هفت متابولیت لیپید در PFC موش PSD در مقایسه با موش شاهد و سکته مغزی به طور قابل توجهی تغییر یافت. PSD بزرگ
تغییرات در SCFA در موش نیز به طور قابل توجهی با بیشتر متابولیت های لیپید آشفته در PFC همراه بود. این یافته ها نشان می دهد که SCFA ها ممکن است نقش واسطه ای در برقراری ارتباط بین روده و مغز داشته باشند. بررسی رابطه بین قارچ ها ، SCFA ها و متابولیسم لیپیدها ممکن است ایده های جدیدی را برای مطالعه بیشتر مکانیسم های اساسی محور مغز-گوت و PSD فراهم کند.

1.6 همبستگی بین سطح BDNF و GM و PSD

BDNF عضو خانواده فاکتور نوروتروفیک است و از طریق تیروزین کیناز گیرنده فاکتور نوروتروفیک (TRKB) عمل می کند. BDNF و TRKB به طور مشترک باعث افزایش چسبندگی ، مهاجرت ، تکثیر و فعال شدن مسیرهای آنژیوژنز و آپوپتوز می شوند [5]. یانگ و همکاران [44] دریافت که سکته مغزی می تواند منجر به اختلالات GM شود و اختلالات GM می تواند با تأثیرگذاری بر سطح BDNF ، افسردگی را القا کند. BDNF و TRKB در سلولهای اپیتلیال روده ، سلولهای گلیال روده و نورون وجود دارند و در تنظیم احساس و حرکت روده نقش دارند. اختلالات GM ناشی از سکته مغزی بر سطح بیان BDNF و TRKB تأثیر می گذارد ، و این دو عامل از نزدیک با بروز افسردگی ارتباط دارند [45]. جیانگ و همکاران. [42] مشاهده کرد که فعالیت پروتئین اتصال عنصر پاسخ اردوگاه فاکتور رونویسی (CREB) و مسیر سیگنالینگ مرتبط با آن BDNF/TRKB در سلولهای هیپوکامپ موش PSD کاهش یافته است. {4}} درمان استروژن به طور قابل توجهی رفتار افسردگی را بهبود بخشید و فعالیت مسیرهای سیگنالینگ CREB و BDNF/TRKB را افزایش داد. این نتایج نشان می دهد که مسیر سیگنالینگ CREB/BDNF/TRKB ممکن است در تشکیل PSD در موش ها نقش داشته باشد. به طور خلاصه ، سکته مغزی می تواند ترکیب و متابولیسم جنرال موتورز را تغییر دهد. جنرال موتورز یک اکوسیستم پیچیده را از طریق متابولیت ها و فعالیت های ایمنی و همچنین تعامل آن با میزبان ایجاد می کند ، که در نهایت بر وقوع ، پیشرفت و پیش آگهی سکته مغزی و بیماریهای روانی همزمان آن تأثیر می گذارد.