پیشرفت تحقیقات در مورد کلسیفیکاسیون عروقی در بیماری مزمن کلیه در سال 2023

بیماری مزمن کلیه (CKD) به یکی دیگر از بیماری های مزمن تبدیل شده است که بعد از بیماری ها و تومورهای قلبی و عروقی و عروقی مغز به طور جدی سلامت انسان را تهدید می کند. بیماران CKD اغلب با بیماری قلبی عروقی (CVD) پیچیده می شوند، که به طور قابل توجهی خطر مرگ را افزایش می دهد. کلسیفیکاسیون عروقی اساس ساختاری برای CVD در بیماران CKD است. بنابراین، بررسی طبقه بندی، پاتوژنز، و پیشرفت درمان کلسیفیکاسیون عروقی در بیماران CKD بسیار مهم است. این مقاله به معرفی پیشرفت تحقیقات در مورد کلسیفیکاسیون عروقی در بیماران CKD از جنبه های فوق می پردازد.

برای بیماری کلیوی کلیک کنید

1. مروری بر عروق خونی در بیماران CKD

شیوع بیماری مزمن کلیه سال به سال در حال افزایش است. شیوع کل مراحل 1 تا 5 CKD در جهان حدود 13.4 درصد است که شیوع CKD مراحل 3 تا 5 10.6 درصد است [1]. بیش از 100 میلیون بیمار CKD در چین و 1 تا 2 میلیون بیمار در مرحله نهایی بیماری کلیوی وجود دارد [2]. CVD علت اصلی مرگ در بیماران CKD است که 40% تا 50% از کل علل مرگ و میر در بیماران CKD را تشکیل می دهد و خطر آن به طور قابل توجهی بیشتر از جمعیت عمومی است [3]. با کاهش سرعت فیلتراسیون گلومرولی، خطر CVD به تدریج افزایش می یابد. کلسیفیکاسیون عروقی یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه است. این به رسوب غیر طبیعی کلسیم و فسفر بر روی دیواره رگ خونی اشاره دارد. این عمدتا به صورت هیدروکسی آپاتیت در عمل بالینی ظاهر می شود [4] و علت CVD و مرگ همه علل در بیماران CKD است. این یک عامل پیش بینی کننده قوی [5] و یک عامل خطر مستقل برای افزایش بروز CVD و مرگ و میر است [6]. در بین بیماران دیالیزی در کشور من، شیوع کلسیفیکاسیون عروقی به 77.4 درصد می رسد. از این میان 80.8 درصد تحت همودیالیز و 65.1 درصد دیالیز صفاقی بودند. در بین این بیماران 68.3 درصد کلسیفیکاسیون عروق کرونر، 46.8 درصد کلسیفیکاسیون آئورت شکمی و 29 درصد کلسیفیکاسیون دریچه قلب داشتند [7]. بنابراین، پیشگیری و درمان زودرس کلسیفیکاسیون عروقی اهمیت بالینی مهمی برای بهبود پیش آگهی بیماران CKD دارد [8].

2. طبقه بندی کلسیفیکاسیون عروقی در بیماران CKD

دو فنوتیپ مختلف کلسیفیکاسیون عروقی در بیماران CKD وجود دارد که عبارتند از کلسیفیکاسیون انتیما و کلسیفیکاسیون داخلی. کلسیفیکاسیون انتیما عمدتاً توسط التهاب ایجاد می شود و ارتباط نزدیکی با پلاک های آترواسکلروتیک دارد، در حالی که کلسیفیکاسیون داخلی شکل معمولی کلسیفیکاسیون عروقی در CKD در نظر گرفته می شود. رسانه تونیکا رگ‌های خونی عمدتاً از سلول‌های عضلانی صاف (SMC) تشکیل شده است و کلسیفیکاسیون میانی تونیکا که به اسکلروز مونکبرگ نیز معروف است، عمدتاً رسوب خطی کریستال‌های هیدروکسی آپاتیت کلسیم در لایه داخلی الاستیک بدون سلول‌های واکنش التهابی و رسوب چربی است. کلسیفیکاسیون داخلی می تواند رگ های خونی را سفت کند و انطباق را بدون ایجاد تنگی لومن کاهش دهد. این یک تغییر عروقی مشخصه در بیماران مبتلا به CKD است و همچنین یک پیش بینی کننده قوی مرگ CVD در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی است [9].

3. مکانیسم کلسیفیکاسیون عروقی در بیماران CKD

در مفهوم سنتی مردم، کلسیفیکاسیون عروقی یک فرآیند غیرفعال است که در آن کلسیم و فسفر در خون فوق اشباع شده و بین سلول ها و بافت ها رسوب می کند. در سال‌های اخیر، مشخص شده است که این یک فرآیند تنظیم‌کننده فعال است که توسط ژن‌ها تنظیم می‌شود، با واسطه سلول‌ها و شبیه به رشد استخوان است [10،11]. نکته کلیدی این است که سلول های ماهیچه صاف عروقی (VSMC) تحت تأثیر ترکیبی کلسیم، فسفر و عوامل پیش التهابی به سلول های استئوبلاست مانند تبدیل می شوند. روشن شدن مداوم پاتوژنز کلسیفیکاسیون عروقی در بیماری مزمن کلیه زمینه ای برای پیشگیری و درمان بالینی بهتر کلسیفیکاسیون عروقی فراهم می کند. عدم تعادل تنظیم کلسیم و فسفر، التهاب و استرس اکسیداتیو، عدم تعادل عواملی که باعث تقویت و مهار کلسیفیکاسیون عروقی می شوند و عوامل سنتی به طور مشترک منجر به کلسیفیکاسیون عروقی در بیماران CKD می شود.

عدم تعادل کلسیم و فسفر

هم سلول های VSMC و هم سلول های شبه استئوبلاست از سلول های بنیادی مزانشیمی مغز استخوان سرچشمه می گیرند. هنگامی که توسط فاکتورهای فسفر بالا یا کلسیم بالا تحریک می شود، فنوتیپ سلول های VSMC می تواند از یک فنوتیپ انقباضی به یک فنوتیپ سلولی شبیه استئوبلاست تغییر کند [12]. در بیماران مبتلا به CKD، عملکرد دفعی کلیه کاهش می‌یابد، دفع یون‌های فسفات کاهش می‌یابد و فسفر خون افزایش می‌یابد که می‌تواند مستقیماً باعث تمایز VSMC به سلول‌های استئوبلاست مانند شود. در عین حال، می تواند به طور غیرمستقیم با تحریک ترشح هورمون پاراتیروئید (PTH) باعث هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه شود. CKD منجر به کمبود 1.25 دی هیدروکسی ویتامین D3 تولید شده توسط کلیه ها می شود که می تواند باعث هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه نیز شود. باعث تکثیر فعال سلول های استخوانی و استئوکلاست ها و افزایش مداوم انتقال استخوان می شود. PTH بالا با افزایش خطر CVD و مرگ به هر علت مرتبط است و می تواند به عنوان یک عامل خطر مستقل برای سیستم قلبی عروقی استفاده شود [13].

التهاب و استرس اکسیداتیو

پروتئین واکنشی C و اینترلوکین{1}} در بین عوامل التهابی با کلسیفیکاسیون عروقی در بیماران همودیالیزی همبستگی مثبت دارند [14]. التهاب می تواند کلسیفیکاسیون عروقی را در بیماران CKD با تداخل در مسیر گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم تسریع کند [15]، و همچنین می تواند با تحریک سلول های اندوتلیال برای آزادسازی پروتئین های مورفوژنتیک استخوان، تبدیل VSMC به سلول های استئوبلاست مانند را افزایش دهد. گونه های فعال اکسیژن، محصول استرس اکسیداتیو، می توانند باعث پراکسیداسیون لیپیدی در سطح غشای سلولی و در خون شوند. التهاب، هایپرگلیسمی، هموسیستئین بالا و 2 میکروگلوبولین بالا می تواند تولید گونه های فعال اکسیژن را افزایش دهد و در نتیجه کلسیفیکاسیون عروقی را تقویت کند.

عدم تعادل عوامل تقویت کننده و بازدارنده کلسیفیکاسیون عروقی

(1) بسیاری از مهارکننده‌های کلسیفیکاسیون طبیعی در بدن انسان وجود دارد، به طور عمده شامل fetuin-A، پیروفسفات، پروتئین ماتریکس Gla (MGP)، پروتئین مورفوژنتیک استخوان، استئوپروتجرین، و غیره. این مهارکننده‌های کلسیفیکاسیون درون زا کاهش می‌یابد. همچنین یک علت مهم کلسیفیکاسیون عروقی است.

در شرایط فیزیولوژیکی، رسوب فسفات کلسیم در دیواره رگ های خونی می تواند باعث کلسیفیکاسیون شود. Fetuin-A و پیروفسفات می توانند با مهار تشکیل و رسوب فسفات کلسیم، کلسیفیکاسیون عروقی را مهار کنند. محتوای پیروفسفات پلاسما در بیماران CKD با کلسیفیکاسیون عروقی مرتبط است. درجه همبستگی منفی دارد [16]. MGP یک پروتئین ماتریکس خارج سلولی است که در غضروف، مغز استخوان و دیواره های شریانی توزیع می شود. مسیر کلسیفیکاسیون را با تشکیل کمپلکس هایی با یون های کلسیم و فسفر تنظیم می کند تا از تجمع کلسیم و فسفر جلوگیری کند. علاوه بر این، به عنوان یک پروتئین در گردش وابسته به ویتامین K عمل می کند و به عنوان یک ویتامین در بیماران CKD عمل می کند. هنگامی که K کاهش می یابد، فعال سازی MGP مهار می شود [17]. پروتئین مورفوژنتیک استخوان{4}} یک مهارکننده کلسیفیکاسیون است که در کلیه بیان می شود. محتوای آن در بیماران CKD کاهش می یابد و کلسیفیکاسیون عروقی را تسریع می کند. استئوپروتجرین تشکیل و فعال شدن استئوکلاست ها را مهار می کند و می تواند به عنوان پیش بینی کننده حوادث قلبی عروقی و مرگ و میر ناشی از همه علل در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی مورد استفاده قرار گیرد [18].

(2) عوامل تقویت کننده کلسیفیکاسیون عروقی عبارتند از فاکتور رشد فیبروبلاست 23 (FGF23)، BMP{3}}، آلکالین فسفاتاز (ALP)، ایندوکسیل فسفات و غیره.

FGF23 عمدتا توسط استئوبلاست ها ترشح می شود و متابولیسم استخوان و مواد معدنی را تنظیم می کند. سطوح FGF23 به طور مستقل با کلسیفیکاسیون عروقی در مراحل مختلف بیماران CKD مرتبط است [19]. بیشتر عملکردهای فیزیولوژیکی FGF23 با کمک پروتئین Klotho انجام می شود. در بیماران CKD، بیان پروتئین Klotho در کلیه کاهش می یابد [20]، سطح Klotho در بدن بیمار کاهش می یابد و اندام هدف مربوطه به FGF23 مقاوم می شود و سطح FGF23 در بدن افزایش می یابد و در نتیجه باعث ایجاد انواع مختلف می شود. عوارض CKD [21]، مانند هیپرپاراتیروئیدیسم، استئودیستروفی [22]، هیپرتروفی بطن چپ [23، 24]، کم خونی کلیه [25] و کلسیفیکاسیون عروقی. BMP{12}} می‌تواند تکثیر VSMC را مهار کند، آپوپتوز و تبدیل فنوتیپ سلولی را ترویج کند و کلسیفیکاسیون عروقی را تسریع کند. ALP عمدتاً از کبد و استخوان ها می آید. ALP چهار ایزوآنزیم دارد. بیان بیش از حد ALP غیر اختصاصی بافتی در رگ های خونی می تواند باعث ایجاد کلسیفیکاسیون عروقی شود که شبیه به فنوتیپ قلبی عروقی بیماران CKD است. ایندوکسیل فسفات می تواند با ایجاد استرس اکسیداتیو در اندوتلیوم عروقی باعث کلسیفیکاسیون شود.

عوامل سنتی

بیماران CKD اغلب بیماری های زمینه ای مانند دیابت و فشار خون بالا و همچنین سن بالا، استعمال دخانیات، چربی خون بالا، چاقی، وضعیت تغذیه نامناسب و سابقه قبلی بیماری قلبی عروقی دارند که همگی از عوامل خطر مستقل برای کلسیفیکاسیون عروق هستند. غلظت کلسیم در دیالیز بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی نیز تأثیر و اثر تنظیمی خاصی دارد.

4. درمان کلسیفیکاسیون عروقی در بیماران CKD

کنترل کلسیم و فسفر

اساسی ترین چیز کنترل مصرف بیش از حد کلسیم و فسفر است. شواهدی وجود دارد که رژیم غذایی کم فسفات همراه با درمان بایندر فسفر می تواند به طور قابل توجهی میزان فسفر سرم، فسفر ادراری و کاتابولیسم پروتئین را در بیماران CKD غیر دیالیز کاهش دهد [26]. علاوه بر این، به جای بایندرهای فسفر حاوی کلسیم (مانند استات کلسیم، کربنات کلسیم و غیره) از بایندرهای فسفر بدون کلسیم (مانند کربنات لانتانیم، سولامر و غیره) استفاده کنید. بایندرهای فسفر حاوی کلسیم بار کلسیم را افزایش داده و به راحتی باعث رسوب کلسیم در عروق خونی و سایر نقاط خارج از رحم می شوند. مطالعات نشان داده اند که سولامر می تواند محتوای FGF23 را در خون کاهش دهد [27]، و همچنین می تواند جذب محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته و اندوتوکسین ها را در روده کاهش دهد [28] و کلسیفیکاسیون عروقی را از طریق مسیرهای متعدد کنترل کند.

درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه

بیماران مبتلا به CKD دارای اختلالات کلسیم و فسفر، کمبود ویتامین D و سطوح بالای FGF23 هستند که باعث تکثیر سلول های پاراتیروئید و هیپرپلازی بافتی می شود که منجر به هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه می شود [29] که به نوبه خود باعث کلسیفیکاسیون عروقی می شود. می توان از ویتامین D فعال خوراکی، کلسیمیمتیک ها و برداشتن جراحی غدد پاراتیروئید استفاده کرد. اشکال فعال ویتامین D شامل کلسیتریول یا 1،{3}}دی هیدروکسی ویتامین D3 است. مصرف مناسب می تواند سطح PTH را کاهش دهد. مصرف بیش از حد به راحتی می تواند باعث افزایش غلظت کلسیم و فسفر در خون شود که به راحتی روی رگ های خونی رسوب می کند. کلسیمیمتیک ها که آگونیست های گیرنده حساس به کلسیم نیز نامیده می شوند، می توانند گیرنده های حساس به کلسیم را فعال کرده و سطح کلسیم، فسفر و PTH را کاهش دهند. برای هیپرپاراتیروئیدیسم شدید، پاراتیروئیدکتومی ممکن است انجام شود. تزریق موضعی الکل مطلق یا ویتامین D3 فعال تحت هدایت سونوگرافی B یا CT می تواند باعث نکروز بافت موضعی غده پاراتیروئید شود. پاراتیروئیدکتومی می تواند به طور موثری سرعت پیشرفت کلسیفیکاسیون آئورت شکمی را در بیماران همودیالیزی با اصلاح اختلالات متابولیسم هورمون پاراتیروئید، کلسیم و فسفر کاهش دهد [30].

جنبه های دیگر

تیوسولفات سدیم می تواند کلسیفیکاسیون را کاهش دهد و با کلسیم آزاد در بدن ترکیب شود و تیوسولفات کلسیم را تشکیل دهد. همچنین دارای اثرات آنتی اکسیدانی است. از نظر دیالیز می توان زمان دیالیز را افزایش داد، دفعات دیالیز را افزایش داد و روش دیالیز را به روش دیالیز با نفوذپذیری بالا تغییر داد تا کفایت دیالیز افزایش یابد. استفاده از دیالیز کم کلسیم یا تغییر به دیالیز شبانه می تواند سطح فسفر سرم و محصول کلسیم فسفر را کاهش دهد.

به طور خلاصه، کلسیفیکاسیون عروقی یک ارتباط مهم بین CKD و مرگ قلبی عروقی است که علت اصلی مرگ در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه است. اگرچه بسیاری از مکانیسم‌های زمینه‌ای در سال‌های اخیر کشف شده‌اند، بسیاری از جزئیات نامشخص هستند و بنابراین، گزینه‌های درمانی که نتایج بهتری را برای بیماران VC فراهم می‌کنند، محدود هستند. درک بیشتر مکانیسم‌های مولکولی و اهداف ژنتیکی درگیر در فرآیند پیچیده VC، کلید توسعه اهداف درمانی جدید است. با این حال، تحقیقات بیشتری برای ترجمه نتایج تجربی امیدوارکننده به عملکرد بالینی معمول مورد نیاز است. با درک بهتر مکانیسم های پاتوفیزیولوژیکی VC، ممکن است در آینده اهداف درمانی بیشتری کشف شود و فرصت هایی برای بهبود بیشتر درمان وجود خواهد داشت.

سیستانچ چگونه بیماری کلیه را درمان می کند؟

سیستانچیک داروی گیاهی سنتی چینی است که قرن ها برای درمان بیماری های مختلف از جمله بیماری کلیوی استفاده می شود. از ساقه های خشک شده به دست می آیدسیستانچدسرتیکولا، گیاهی بومی بیابان های چین و مغولستان است. اجزای اصلی فعال سیستانش گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی هستند.اکیناکوزید، واکتئوزید، که اثرات مفیدی بر سلامت کلیه دارند.

بیماری کلیوی که به عنوان بیماری کلیوی نیز شناخته می شود، به شرایطی اشاره دارد که در آن کلیه ها به درستی کار نمی کنند. این می تواند منجر به تجمع مواد زائد و سموم در بدن شود که منجر به علائم و عوارض مختلفی می شود. سیستانچ ممکن است از طریق مکانیسم های مختلفی به درمان بیماری کلیوی کمک کند.

در مرحله اول، مشخص شده است که سیستانچ دارای خواص ادرارآور است، به این معنی که می تواند تولید ادرار را افزایش دهد و به دفع مواد زائد از بدن کمک کند. این می تواند به کاهش بار کلیه ها و جلوگیری از تجمع سموم کمک کند. با تقویت دیورز، سیستانچ همچنین ممکن است به کاهش فشار خون بالا، یک عارضه رایج کمک کندکلیهبیماری.

علاوه بر این، سیستانچ اثرات آنتی اکسیدانی دارد. استرس اکسیداتیو، ناشی از عدم تعادل بین تولید رادیکال های آزاد و دفاع آنتی اکسیدانی بدن، نقش کلیدی در پیشرفت بیماری کلیوی ایفا می کند. این به خنثی کردن رادیکال های آزاد و کاهش استرس اکسیداتیو کمک می کند و در نتیجه از کلیه ها در برابر آسیب محافظت می کند. گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی موجود در سیستانچ به ویژه در از بین بردن رادیکال های آزاد و مهار پراکسیداسیون لیپیدی موثر بوده اند.

علاوه بر این، سیستانچ دارای اثرات ضد التهابی است. التهاب یکی دیگر از عوامل کلیدی در ایجاد و پیشرفت بیماری کلیوی است. خواص ضد التهابی سیستانچ به کاهش تولید سیتوکین های پیش التهابی کمک می کند و از فعال شدن مسیرهای اجباری التهاب جلوگیری می کند، بنابراین التهاب در کلیه ها را کاهش می دهد.

علاوه بر این، سیستانچ دارای اثرات تعدیل کننده ایمنی است. در بیماری کلیوی، سیستم ایمنی بدن ممکن است دچار اختلال شود و منجر به التهاب بیش از حد و آسیب بافتی شود. سیستانچ با تعدیل تولید و فعالیت سلول های ایمنی مانند سلول های T و ماکروفاژها به تنظیم پاسخ ایمنی کمک می کند. این تنظیم ایمنی به کاهش التهاب و جلوگیری از آسیب بیشتر به کلیه ها کمک می کند.

علاوه بر این، سیستانچ با ترویج بازسازی لوله های کلیوی با سلول ها، عملکرد کلیه را بهبود می بخشد. سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی نقش مهمی در فیلتراسیون و بازجذب مواد زائد و الکترولیت ها ایفا می کنند. در بیماری کلیوی، این سلول ها می توانند آسیب ببینند و منجر به آسیب عملکرد کلیه شوند. توانایی سیستانچ در ترویج بازسازی این سلول ها به بازیابی عملکرد مناسب کلیه و بهبود سلامت کلی کلیه کمک می کند.

علاوه بر این اثرات مستقیم بر کلیه ها، سیستانچ اثرات مفیدی بر سایر اندام ها و سیستم های بدن دارد. این رویکرد جامع به سلامت به ویژه در بیماری کلیوی مهم است، زیرا این وضعیت اغلب بر اندام ها و سیستم های متعددی تأثیر می گذارد. نشان داده شده است که che دارای اثرات محافظتی بر روی کبد، قلب و عروق خونی است که معمولاً تحت تأثیر بیماری کلیوی قرار می گیرند. سیستانچ با ارتقای سلامت این اندام ها به بهبود عملکرد کلی کلیه و جلوگیری از عوارض بیشتر کمک می کند.

در نتیجه، سیستانچ یک داروی گیاهی سنتی چینی است که قرن ها برای درمان بیماری کلیوی استفاده می شود. اجزای فعال آن دارای اثرات دیورتیک، آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، تعدیل کننده سیستم ایمنی و بازسازی کننده است که به بهبود عملکرد کلیه و محافظت از کلیه ها در برابر آسیب بیشتر کمک می کند. سیستانچ اثرات مفیدی بر سایر اندام ها و سیستم ها دارد و آن را به یک رویکرد جامع برای درمان بیماری کلیوی تبدیل می کند.