نقش مدافعان در زیست شناسی تومور قسمت 2

3. عملکردهای مرتبط با ایمنی مرتبط در ریزمحیط تومور

به دست آوردن بینش در مورد ریزمحیط تومور برای بهبود درک تعاملات سرطان-سیستم ایمنی و اثرات درمان ایمنی پس از آن بسیار مهم است. a-defensins HNP{4}}تا 3 دارای اثر کموتاکتیکی روی CD4 plus /CD45RA به علاوه سلول‌های ساده و CD8 پلاس T، سلول‌های دندریتیک نابالغ مونوسیت (تصاویر) و ماست سل‌ها (53-581) هستند. جذب شیمیایی T سلول‌ها andimDCs توسط HNPs را می‌توان با سم سیاه سرفه مهار کرد، که نشان می‌دهد این امر توسط گیرنده‌های جفت شده با پروتئین Gxi واسطه می‌شود (57). تا 3 قادر به جذب سلول های ترانسفکت شده با گیرنده کموکاین CC 6 (CCR6) بودند، که نشان می دهد سلول های Th، Treg، imDCs و نوتروفیل ها می توانند توسط hBD{19}} [59-611 جذب شوند. همجوشی ایمونوگلوبولین پروتئین‌های hBD-2 و hBD-3 نیز با گیرنده کموکاین CC 2 (CCR2) تعامل دارند و می‌توانند CCR2 به‌علاوه سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) را جذب کنند (621.

جالب توجه است که CCR2 و CCR6 گیرنده‌های مهمی برای جذب سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن به بافت‌های ملتهب مانند تومورها هستند (63hBD مصنوعی و مشتق از پوست{5}} یک زیرمجموعه حافظه از T خون محیطی انسان را جذب کرد (CD4 به علاوه /CD45RO plus) سلول‌ها و CD34 به‌علاوه DCهای مشتق از پیش‌ساز [59]. علاوه بر این، hBD ماست‌سل‌ها را به روشی با واسطه G پروتئین فسفولیپاز C (PLC) جذب کرد (64. هر دو hBD-3و 4 مهاجرت القا کردند مونوسیت‌ها، اما نه نوتروفیل‌ها یا ائوزینوفیل‌ها (65661. برای هر دو پپتید این اتفاق می‌افتد، به طور جالبی، بدون بسیج کلسیم داخل سلولی.

ریزمحیط تومور به یک محیط خاص و پیچیده شامل سلول های تومور، سلول های اطراف، رگ های خونی و ماتریکس خارج سلولی اشاره دارد. سلول‌های تومور و سلول‌ها و مولکول‌های اطراف آن‌ها می‌توانند برای تشکیل یک محیط کوچک که از رشد و گسترش تومور حمایت می‌کند، تعامل داشته باشند.

ریزمحیط تومور نقش مهمی در ایجاد و درمان تومورها دارد. در سال‌های اخیر، مطالعات نشان داده‌اند که انواع سلول‌های ایمنی در ریزمحیط تومور وجود دارد، از جمله لنفوسیت‌های T، لنفوسیت‌های B، سلول‌های کشنده طبیعی و سلول‌های دندریتیک که در فرآیند پاسخ ایمنی تومور شرکت می‌کنند.

با این حال، سلول‌های تومور و سایر سلول‌های سرکوب‌کننده ایمنی مانند MDSCs و ماکروفاژهای M2 می‌توانند از طریق مکانیسم‌هایی مانند ترشح مولکول‌های سرکوب‌کننده ایمنی و مهار عملکرد لنفوسیت‌ها باعث تحمل ایمنی شوند و در نتیجه از حمله سیستم ایمنی فرار کنند. بنابراین، ریزمحیط تومور تأثیر زیادی بر موفقیت ایمونوتراپی تومور دارد.

در حال حاضر، ایمونوتراپی تومور به ابزار مهمی برای درمان تومورها تبدیل شده است، مانند CTLA-4، PD{1}}، PD-L، و سایر مهارکننده‌های ایمن‌پوینت به طور گسترده در عمل بالینی استفاده می‌شوند. با مهار مولکول های سرکوب کننده سیستم ایمنی و عوامل بازدارنده در سلول ها، تقویت عملکرد سلول های ایمنی و ارتقاء پاسخ ایمنی ضد تومور، برای دستیابی به هدف درمان تومورها. بنابراین، درک عمیق از تنظیم ریزمحیط تومور بر روی سیستم ایمنی و ارتباط آن با توسعه تومور می‌تواند ایده‌ها و جهت‌گیری‌های جدیدی را برای تحقیق و توسعه ایمونوتراپی تومور ارائه دهد. از اینجا می توان به اهمیت بهبود ایمنی پی برد. سیستانچ تأثیر قابل توجهی در بهبود ایمنی دارد. پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و ایمنی سلول های ایمنی را تقویت کنند. اثر باکتری کش.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

دفنسین ها نه تنها قادر به جذب سلول های ایمنی هستند، بلکه اثرات فعال کننده مستقیم نیز دارند (شکل 4). HNP ها باعث دگرانولاسیون ماست سل ها می شوند و باعث آزاد شدن هیستامین به همراه انواع سیتوکین ها و کموکاین ها می شوند [67]. طیف وسیعی از واسطه‌های آزاد شده از ماست سل‌ها می‌توانند DCها، ائوزینوفیل‌ها و نوتروفیل‌ها را جذب کنند و همزمان نفوذپذیری اندوتلیال را افزایش دهند [68،69]. علاوه بر شیمی‌کشیدن مونوسیت‌ها، HNP‌ها همچنین برهمکنش‌های مونوسیت-اندوتلیال را افزایش می‌دهند و باعث تسهیل خارج شدن و هجوم آن‌ها به بافت می‌شوند [70].

انفجار اکسیداتیو مونوسیت ها نیز با وجود HNP افزایش می یابد. درمان سلول‌های اپیتلیال راه هوایی با HNP{0}}-3 بیان و انتشار CXCL8 و CXCL5 را افزایش داد [71،72]، و هر دو این کموکاین‌های CXC برای جذب شیمیایی نوتروفیل‌ها شناخته شده‌اند [73،74]. در پلاسماسیتوئیدهای DC (pDCs)، HNP{9}} گزارش شده است که اینترفرون‌های پیش‌التهابی نوع I (IFNs) و IL{11}} را همراه با افزایش فعال‌سازی TLR9 القا می‌کند [75،76]. IFN های نوع I وظیفه مهمی در نظارت بر ایمنی (سرطان)، افزایش بلوغ DC، پرایمینگ متقاطع سلول های DC-CD8 به علاوه T، سمیت سلولی سلول T، سمیت سلولی سلول های کشنده طبیعی (NK)، التهاب ماکروفاژها و موارد دیگر دارند [77]. علاوه بر این، در ماکروفاژهای با LPS اولیه، HNP{20}} می‌تواند پیروپتوز را ترویج کرده و از طریق فعال‌سازی التهابی از طریق گیرنده P2X7، انتشار IL را افزایش دهد [78]. گزارش شده است که HNP{25}} استرس اکسیداتیو و ژن‌های مرتبط با اتوفاژی را افزایش می‌دهد و با این اندوسیتوز افزایش یافته، آنتی‌ژن‌های بیشتری می‌توانند پردازش و ارائه شوند [79]. از طریق مسیر سیگنال دهی گیرنده P2Y6، HNP{30}} آپوپتوز نوتروفیل را سرکوب می کند و طول عمر آنها را طولانی می کند [80]. سلول‌های Jurkat وقتی در معرض HD{32}} و HNP{33}} قرار گرفتند، شکل سلولی و بازآرایی اسکلت سلولی اکتین را تغییر دادند.

هر دو پپتید همچنین چسبندگی سلولی به فیبرونکتین را افزایش دادند و در نتیجه سلول‌های Caco{0}} تیمار شده با HD-5 یا HNP-1 به‌طور قابل‌توجهی سلول‌های T بیشتری نسبت به سلول‌های تیمار نشده حفظ کردند [81]. نشان داده شد که کشت‌های مشترک متشکل از سلول‌های سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی، IFN- بیشتری تولید می‌کنند که HNP{7}} اضافه شد [82]. از آنجایی که IFN- یک واسطه ایمنی فعال کننده مهم است، افزایش آن در ریزمحیط تومور می تواند نقش مهمی در ایمنی سرطان ایفا کند. IFN- با مهاجرت سلول‌های T و سلول‌های NK، از دست دادن عملکرد و سرکوب سلول‌های Treg، بلوغ سلول‌های NK، و افزایش پرایمینگ و ارائه آنتی‌ژن توسط سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن مرتبط است [83].

افزایش هجوم سلول های ایمنی، افزایش نمایش آنتی ژن و انتشار آنتی ژن بیشتر به دلیل سلول های تومور در حال مرگ می تواند منجر به ایمنی ضد تومور قوی تر شود. بنابراین، دفنسین‌های انسانی به طور مستقیم و غیرمستقیم فعالیت ایمنی را در جایی که بیان یا آزاد می‌شوند، از جمله در ریزمحیط تومور، افزایش می‌دهند.

تعامل جالب دیگری که می تواند در ریزمحیط تومور مرتبط باشد، تعامل بین دفنسین ها و عوامل مکمل است، اگرچه مدل های تعامل متضادی پیشنهاد شده است. ابتدا، اتصال HNP-1 به کمپلکس‌های فاکتور مکمل فعال ۱ (C1) و بازدارنده C1 (C1i) گزارش شده است. غیرفعال سازی اولیه C1 توسط C1i مورد نیاز است، زیرا C1i احتمالاً ترکیب C1 را تغییر می دهد تا امکان اتصال دفنسین را فراهم کند. آن کمپلکس‌های C{9}C1i می‌توانند با تحریک جذب سلولی کمپلکس‌های HNP-C{12}C1i، دفنسین‌ها را در غلظت‌های فیزیولوژیکی آن‌ها در پلاسمای انسان متصل و پاک کنند، بنابراین به عنوان یک روش بازیافت دفنسین عمل می‌کنند. این جذب می تواند از آسیب سیتوتوکسیک ناخواسته به بافت اطراف جلوگیری کند [84].

با این حال، گزارش بعدی توضیح داد که HNP{0}} به طور خاص به ساقه‌های کلاژن مانند C1q متصل می‌شود و فعالیت همولیتیک آن را مهار می‌کند. در این گزارش اخیر، فرضیه جذب-بازیافت مورد بحث قرار گرفته است، و پیشنهاد می‌شود که HNP{4}} به عنوان یک مهارکننده مکمل در ریزمحیط نوتروفیل‌هایی که دیفنسین را آزاد می‌کنند، عمل می‌کند [85]. از طرف دیگر، هنگامی که HNP-1 به 3 به یک صفحه ثابت می‌شد، C1q می‌توانست متصل شود، مسیر مکمل کلاسیک را راه‌اندازی کند و باعث شود C4b به صفحه [{10}}] متصل شود. تحقیقات اضافی در یک سیستم مبتنی بر ELISA ادعا کرد که HNP{12}} در محلول هم به لکتین متصل به مانوز (MBL) و هم C1q متصل می‌شود. این نتایج به عنوان مهار هر دو مسیر کلاسیک و لکتین [87] تفسیر شد.
از این رو، به نظر می رسد که تفاوتی در نحوه عملکرد بین HNP سطحی یا فاز مایع وجود دارد-1. HNP متصل به سطح ممکن است با اتصال و فعال کردن مکمل به عنوان یک اپسونین عمل کند، در حالی که HNP فاز مایع{5}} ممکن است توسط پروتئین‌های سرم جذب شود، مانند کمپلکس‌های C1-C1i یا ممکن است عمل کند. به عنوان یک مهارکننده مکمل [84-87]. HNP{10}} تنها دیفنسینی نیست که C1q را متصل می‌کند، زیرا hBD{12}} اخیراً برای مهار مسیر کمپلمان کلاسیک با اتصال قوی به C1q توصیف شده است، و از بافت ملتهب در برابر فعال‌سازی کنترل نشده سیستم کمپلمان محافظت می‌کند [88] ]. با این حال، hBD{15}} روی مسیر جایگزین تأثیری نداشت. تعامل بین دفنسین ها و عوامل مکمل نیاز به بررسی بیشتری دارد. اگر دفنسین ها سیستم کمپلمان را فعال کنند، این امر منجر به التهاب بیشتر در بافتی می شود که در آن آزاد می شود و باعث آسیب بافتی بیشتر و آزاد شدن آنتی ژن احتمالی از سلول های تومور می شود. با این حال، اگر دیفنسین ها سیستم کمپلمان را مهار کنند، ممکن است راهی برای محافظت از بافت ها باشد، اما این نشان می دهد که سلول های تومور نیز می توانند از این محافظت بهره مند شوند.

-دفنسین ها طیف وسیعی از اثرات را روی سلول های (ایمنی) نیز دارند (شکل 5). در کنار القای مهاجرت، hBD{2}} همچنین می‌تواند باعث آزادسازی هیستامین، بسیج داخل سلولی Ca2 به علاوه، و تولید پروستاگلاندین D2 توسط سیکلواکسیژناز{4}} توسط ماست سل‌ها شود [89]. این اثرات را می توان با سم سیاه سرفه از بین برد، که نشان می دهد hBD{7}} این اثرات را به شیوه ای وابسته به GI واسطه می کند [89]. در یک مدل تومور بر اساس ماکروفاژهای جمع‌آوری شده و سلول‌های سرطان سینه از موش‌های آلبینو سوئیسی، درمان hBD{9}} ماکروفاژها بیان سایتوکاین‌های التهابی (IFN-، اینترلوکین 1 (IL{12}}) و نکروز تومور را افزایش داد. فاکتور (TNF-)) و کموکاین ها (CXCL1، CXCL5 و CCL5). در کشت‌های مشترک ماکروفاژها و سلول‌های توموری تحریک‌شده با hBD، نسبت بیشتری از سلول‌های تومور مرده در مقایسه با کشت‌های مشترک با ماکروفاژهای تحریک‌نشده شناسایی شد [90]. هنگامی که hBD{21}} به سلول‌های ماهیچه صاف راه هوایی انسان اضافه شد، افزایش قابل توجهی از کموکاین پیش‌التهابی CXCL8 در مایع رویی کشت اندازه‌گیری شد. وقتی hBD{23}} اضافه شد، این مورد مشاهده نشد. علاوه بر این، تولید CXCL8 توسط CCR6 و از طریق پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن کیناز 1/2 خارج سلولی (ERK1/2 MAPK)، پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن کیناز N ترمینال c-Jun (JNK MAPK) و فاکتور هسته ای واسطه شد. -kB (NF-kB) مسیرهای سیگنالینگ.

علاوه بر این، hBD{0}} به طور همزمان آپوپتوز سلول‌های ماهیچه صاف راه هوایی را القا می‌کند که به طور متقابل توسط گونه‌های اکسیژن فعال میتوکندری تنظیم می‌شود [91]. همچنین گزارش شده است که hBD{2}} روی گیرنده‌های Toll مانند (TLRs) TLR1 و TLR2 سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن عمل می‌کند، مسیر NF-kB را در مونوسیت‌ها و DCهای بالغ فعال می‌کند و در نهایت بیان ژن واسطه‌های التهابی را افزایش می‌دهد [92]. ]. در سلول‌های دندریتی{9}}القا شده از Flt موش و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی انسان، hBD{10}} همچنین می‌تواند به وضوح با TLR9 تعامل داشته باشد تا پاسخ به DNA باکتری را افزایش دهد [93]. در مدلی با DCهای شبه سلول لانگرهانس انسانی (LC-DCs)، نشان داده شده است که hBD{15}} بلوغ را القا می‌کند، بیان CCR7 را افزایش می‌دهد و عملکرد انحرافی T helper نوع 1 (Th1) را در این LC-DCها ایجاد می‌کند. علاوه بر این، hBD{20} LC-DCها را تحریک می‌کند که باعث تکثیر و انتشار IFN توسط سلول‌های T ساده‌لوح انسانی می‌شود. اثرات مشابهی با DCهای مهاجر اولیه از ریزنمونه‌های پوست انسان مشاهده شد، که این فرضیه را تقویت می‌کند که hBD{23}} به ادغام ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​به عنوان یک ادجوانت درون‌زا کمک می‌کند [94].

4. اثبات اثرات محرک سیستم ایمنی در مدل های (حیوانی).

چندین مطالعه ثابت می کند که HNP ها ایمونوادجوانت های قوی در مدل های موش هستند. تحویل داخل بینی این دفنسین‌ها همراه با اووالبومین (OVA) پاسخ‌های سیستمیک ایمونوگلوبولین G (IgG) را از طریق سیتوکین‌های نوع CD4 به علاوه Th1- و Th2-و ارتقای تعاملات سلول‌های B و T افزایش داد [95]. در مطالعه دیگری، تزریق داخل صفاقی HNPs در موش‌ها تولید Ig اختصاصی آنتی‌ژن را افزایش داد و تأیید کرد که دفنسین‌های آزاد شده توسط نوتروفیل‌ها ممکن است به پاسخ‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​کمک کنند [96]. در مدل‌های موش سرطان کولون CT26 و سرطان پستان 4T1، بیان داخل توموری شکل ترشح‌کننده HNP{10}} باعث اثرات کموتاکتیک و فعال‌کننده بر روی سلول‌های بنیادی سلولی، همراه با مهار قابل توجه رشد تومور، افزایش نفوذ CTL و افزایش ایمنی هومورال خاص شد. پاسخ ها [97]. تجویز HNP{12}} در کراتینوسیت‌های پیوندی مثبت ویروس پاپیلومای انسانی (HPV به علاوه) که ضایعات نئوپلاستیک را در موش‌ها ایجاد می‌کردند، یک تغییر سیستم ایمنی اغلب دیده‌شده مشاهده‌شده در توسعه سرطان را با به‌کارگیری سلول‌های DC انسانی تزریق داخل وریدی به تومور برگرداند [98].

علاوه بر این، ایمن‌سازی DNA با ساختارهای همجوشی حاوی hBD-2 می‌تواند پاسخ‌های ایمنی هومورال قوی علیه یک آنتی ژن لنفوم غیرایمن‌زا در موش‌ها ایجاد کند، که منجر به یک ایمنی محافظتی و درمانی موفق علیه تومور می‌شود [62]. هنگامی که HNPs یا hBDs به صورت داخل بینی با OVA در موش‌های C57BL/6 تجویز شدند، HNP{7}} و hBD{8}} به طور قابل‌توجهی IgG اختصاصی OVA بالاتر، IgM کمتر و IFN- پایین‌تر را القا کردند، در حالی که HNP{11 }} IgG پایین و IgM بالاتر را القا کرد و hBD{12}} باعث IgG بالاتر، IgM بالاتر و IL بالاتر شد-10 [99]. تجویز زیر جلدی hBD{15}} در موش تحمل خوبی را نشان داد و hBD{16}} به سرعت وارد جریان خون شد و در صورتی که درمان از طریق این روش به یک گزینه تبدیل شود، اثرات سیستمیک را ممکن می‌سازد [100].

این اثرات فعال کننده سیستم ایمنی یا ضد تومور دفنسین ها تنها در موش ها مشاهده نمی شود. به عنوان مثال، در مگس سرکه، زمانی که ژن دفنسین (def) توسط CRISPR/Cas9 از هر دو آلل حذف شد، رشد تومور سگ دیگر مهار نشد و مرگ سلولی تومور کمتری مشاهده شد. این دفنسین مگس میوه معمولاً در بافت‌های ایمنی بیان می‌شود و به نظر می‌رسد که با بیان ناهنجار فسفاتیدیل سرین در سلول‌های تومور، بین سلول‌های سالم و تومور تشخیص داده می‌شود که نظریه‌ای را که قبلا ذکر شد تأیید می‌کند. فاکتور TNF همولوگ Eiger برای این قرار گرفتن در معرض فسفاتیدیل سرین در سلول های تومور مورد نیاز بود، که امکان شناسایی توسط دفنسین را فراهم می کرد [101]. یانگ و همکاران حدس زدند که احتمالاً دیفنسین ها پس از کشتن میکروب ها به غشاهای میکروبی آنتی ژنی متصل می شوند و کمپلکس های دیفنسین-آنتی ژن را تشکیل می دهند. مجتمع‌هایی مانند این می‌توانند توسط imDCها درونی شوند، احتمالاً به روشی با واسطه‌ی گیرنده‌ی دیفنسین، که ارائه آنتی‌ژن این سلول‌ها را بهبود می‌بخشد. با در نظر گرفتن این موضوع، چنین کمپلکس هایی می توانند با آنتی ژن های دیگر (مرتبط با تومور) نیز ایجاد شوند که تأثیر مثبتی بر ایمنی زایی کلی تومورها دارد [102]. علاوه بر این، دفنسین‌ها همچنین گزارش شده‌اند که رگ‌زایی را مهار می‌کنند، برای مثال در نئوواسکولاریزاسیون پاتولوژیک شبکیه و آزمایش‌های مختلف رگ‌زایی مانند سنجش تشکیل جوانه و سنجش غشای کوریوآلانتوئیس مرغ (CAM) [103،104].

5. بیان دفنسین ها در سرطان

هنگامی که به طور جهانی به بیان دفنسین ها در سرطان نگاه می کنیم، به نظر می رسد که بیان متفاوتی بین بافت های طبیعی و تومور برای هر دو - و - وجود دارد. تجزیه و تحلیل یکپارچه پروفایل‌های تعداد کپی بیش از 10 000 بیمار در 31 نوع سرطان از اطلس ژنوم سرطان، ارتباط بین فعالیت اینترفرون (IFN)، ژن‌های دیفنسین، و مقاومت ایمنی درمانی را تأیید می‌کند. ژن‌های IFN و - و -دفنسین نوع I در تقریباً 20 نوع سرطان با فرکانس‌های بالا به‌طور هموزیگوت حذف شدند و حذف هموزیگوت IFN با کوتاه‌تر شدن زمان بقای کلی و عاری از بیماری در انواع خاصی از سرطان مرتبط بود. به خصوص نسبت حذف هموزیگوت IFNs (HDI) و دفنسین ها (HDD) مورد توجه بود، زیرا در شایع ترین انواع سرطان نسبت HDI/HDD به طور قابل توجهی بالاتر از انواع سرطان های نادر بود، که نشان می دهد HDI/HDD یک مولکولی است. مکانیسمی که در سرطان زایی این سرطان ها نقش دارد. این نسبت HDI/HDD در گلیوما با درجه پایین تر مغز، گلیوبلاستوم، آدنوکارسینوم پانکراس و مزوتلیوما بالاترین میزان بود.

در مقابل، سرطان هایی با نسبت HDD/HDI بالا عبارتند از: آدنوکارسینوم پروستات، آدنوکارسینوم کولون، آدنوکارسینوم رکتوم، کارسینوم سلول کبدی و کارسینوسارکوم ادرار. بین این دو گروه، سرطان‌هایی با مقادیر مساوی HDI و HDD قرار دارند و این سرطان‌ها شامل کارسینوم اوروتلیال مثانه، آدنوکارسینوم ریه، کارسینوم سلول سنگفرشی ریه، کارسینوم مهاجم پستان، سیستادنوکارسینوم سروزی تخمدان، کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن، سرطان پوست پوستی است. ، کارسینوم مری، سارکوم و آدنوکارسینوم معده [105]. تجزیه و تحلیل بیان ژن نشانه‌هایی از فعال شدن مسیرهای انکوژنیک و چرخه سلولی و سرکوب ژن‌های دخیل در مسیرهای پاسخ ایمنی را در هنگام حذف هموزیگوت ژن‌های IFN و دفنسین نشان داد، که نشان‌دهنده یک اثر سرکوب‌کننده تومور خاصی از دفنسین‌ها است که با حذف حذف می‌شوند. [105]. این اثر تحریک کننده سیستم ایمنی بین خانواده های دفنسین (و) متفاوت است، اما در داخل خانواده ها نیز تفاوت هایی دیده می شود.

از آنجایی که HNP{0}} در انواع زیادی از انواع تومورها (سرطان ریه، سلول سنگفرشی دهان، بسیاری از اپیدرموئیدها، مثانه، کلورکتال کلیه، پستان، سر و گردن) به 3 افزایش یافته است [106]، کشف آن جالب است. عملکرد ایمنی آنها در این محیط ها. در بیوپسی های تومور قبل از درمان بیماران سرطان ریه سلول غیر کوچک، تصویربرداری با طیف سنجی جرمی نشان داد که HNP{4}} تا 3 می تواند به عنوان نشانگرهای زیستی آینده نگر اضافی برای پاسخ ایمونوتراپی ضد PD-(L)1، به عنوان افزودن این بیومارکرها پاسخ درمانی را بهتر از بیان PD-L1 به تنهایی پیش بینی کردند [82].

با این حال، سایر دفنسین ها نیز در سرطان مرتبط هستند. سطح بیان -دفنسین 5 (DEFA5) در سرطان معده انسان به شدت کاهش یافت. هنگامی که DEFA5 دوباره در رده های سلولی سرطان معده بیان می شود، این امر به شدت تکثیر سلولی و توانایی تشکیل کلنی ها را کاهش می دهد. این سرکوب رشد تومور را می توان در یک مدل تومور داخل بدن با موش برهنه تایید کرد. از نظر مکانیکی، DEFA5 مستقیماً به BMI1 متصل می شود، اتصال آن را در جایگاه CDKN2a کاهش می دهد و متعاقباً بیان p16 و p19، دو مهارکننده کیناز وابسته به سیکلین را تنظیم می کند [107]. در مقابل، بیان DEFA5 و DEFA6 در سرطان کولورکتال در مقایسه با بافت های سالم به طور قابل توجهی افزایش می یابد. علاوه بر این، DEFA5 ممکن است با پیش آگهی بهتر سرطان کولورکتال مرتبط باشد، در حالی که DEFA6 ممکن است با پیش آگهی بدتری مرتبط باشد. همچنین به نظر می رسد بیان DEFA6 در آدنوم نسبت به مخاط طبیعی به طور قابل توجهی افزایش یافته و در کارسینوم کمی افزایش یافته است. داده های بیشتری مورد نیاز است، اما به نظر می رسد DEFA5 و DEFA6 دارای درجه ای امیدوارکننده از ویژگی و حساسیت برای پیش بینی پیش آگهی سرطان کولورکتال هستند [108].
برای -دفنسین ها، به طور کلی، به نظر می رسد hBD-1 در اکثر بافت های تومور کاهش یافته است، که نشان می دهد نوعی فعالیت ضد تومور دارد. مجموعه داده‌های گروه‌های بیمار نشان می‌دهد که رونویسی hBD{3}} در سرطان کولورکتال کاهش می‌یابد [109]. در رده‌های سلولی سرطان کولون انسانی و ارگانوئیدهای سلول‌های اولیه کولون طبیعی انسان، مهار گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) بیان hBD{5}} را افزایش داد، در حالی که EGFR را از طریق MAPK کیناز 1/2 (MEKK1/2)- فعال کرد. مسیر ERK1/2 اثر معکوس داشت [109]. به طور مشابه، هنگامی که مجموعه داده‌های سرطان کبد برای بیان -دفنسین مورد بررسی قرار گرفت، hBD{15}} به طور قابل‌توجهی کاهش یافت، با E-cadherin به‌عنوان ژن با همبستگی مثبت بالا و بستر تیروزین کیناز تنظیم‌شده با فاکتور رشد کبدی به‌عنوان ژن با همبستگی منفی بالا، نشان می‌دهد. نقش محافظتی این پپتید در توسعه سرطان کبد [110]. سطوح hBD{19}} همچنین در مقایسه با بافت‌های سالم در کارسینوم سلول بازال، کارسینوم سلول سنگفرشی، کارسینوم سلول کلیوی (تشویق آپوپتوز)، سرطان روده بزرگ و کارسینوم پروستات کمتر بود [111-117].

این منجر به این گمانه‌زنی شد که hBD-1 یک ژن سرکوب‌کننده تومور است و القای بیان آن در رده‌های سلولی سرطان پروستات در واقع منجر به کاهش رشد سلولی شد [118]. در کارسینوم سلول سنگفرشی دهان، hBD{2}} می تواند مهاجرت و تهاجم تومور را سرکوب کند و ممکن است به عنوان یک نشانگر زیستی پیش آگهی بالقوه عمل کند [119]. کاهش بیان ژن DEFB1 در کارسینوم سلول سنگفرشی دهان با پیش آگهی بدتر همبستگی دارد و بر اساس تجزیه و تحلیل غنی سازی مجموعه ژنی، فعالیت ضد توموری آن با مسیرهایی مرتبط است که بر بازسازی ماتریکس خارج سلولی، گیرنده تیروزین کیناز (RTK)/فسفوئینوزیتید تأثیر می گذارند {{6} }کیناز (PI3K)/Akt/هدف مکانیکی سیگنال دهی راپامایسین (mTOR)، کراتینه شدن و سیگنال دهی سیتوکین [120]. جالب اینجاست که نمی‌توان چنین ویژگی‌های ضد توموری را برای hBD تعیین کرد، زیرا بیان آن در سرطان دهانه رحم افزایش می‌یابد و hBD{11}} حتی به نظر می‌رسد که رشد سلول‌های سرطان دهانه رحم را با سیگنال‌دهی NF-kB افزایش می‌دهد [121]. hBD{14}} همچنین با ایجاد یک محیط محرک تومور در سرطان سر و گردن مرتبط با ویروس پاپیلومای انسانی مرتبط است [122].

برای hBD{{0}}، ظرفیت آن برای پیش‌بینی وجود آدنوکارسینوم پروستات در غدد پروستات از نظر مورفولوژیکی طبیعی، در تلاش برای کاهش موارد بیوپسی منفی کاذب مورد بررسی قرار گرفت. در 95.6 درصد و 90.0 درصد موارد آدنوکارسینوم پروستات با الگوهای گلیسون 3 و 4 به ترتیب، کاهش بیان hBD{8}} مشاهده شد. در یک گروه منفی کاذب، از دست دادن بیان hBD{10}} در سلول‌های پایه، نشانگر زیستی خوبی برای شناسایی بیماران پرخطر با بیوپسی اولیه منفی بود [123]. بیان hBD-1 به 4 توسط عوامل سیتواستاتیک نیز تغییر می‌کند. به طور کلی، هنگامی که به رده های سلولی مختلف سرطان اضافه شد، عوامل سیتواستاتیک آزمایش شده به طور قابل توجهی بیان او را سرکوب کردند، به جز وین کریستین که باعث افزایش قابل توجهی از hBD-1 و hBD-4 در یک رده سلولی سرطان سینه شد. (MCF7) و دوکسوروبیسین که به طور قابل توجهی بیان hBD{18}} و hBD{19}} را در یک رده سلولی کارسینومای اپیدرموئید (A431) افزایش داد [124].

در نهایت، هنگامی که آماده‌سازی هر دو/-دفنسین به بیماران سرطان دهان و حلق و حلق که پرتودرمانی یا شیمی‌درمانی دریافت می‌کردند، تجویز شد، دفنسین‌ها اثر کمکی داشتند و تأثیر واضح‌تری بر رادیوتراپی داشتند. محققان ادعا می‌کنند که استفاده از دیفنسین‌ها به عنوان یک عامل ایمنی به آنها اجازه می‌دهد تا به پروفایل تحمل پذیری مطلوب‌تری از این درمان‌های استاندارد ضد تومور دست یابند [125]. در مورد ایمونوتراپی، ورزش بدنی برای سلامت عمومی و سیستم ایمنی بدن مفید است، و شواهد اولیه از این فرضیه حمایت می‌کند که ورزش، آمادگی ایمنی بیماران دریافت کننده رژیم‌های ایمونوتراپی را بهبود می‌بخشد [126]. با در نظر گرفتن این موضوع، جالب است بدانید که در ورزشکاران نخبه بسکتبال، HNP-1 و HBD-1 به تدریج با تشدید تمرین افزایش می‌یابد، در حالی که این افزایش در ورزش، سطح سلول‌های ایمنی را تغییر نمی‌دهد [127]. ].

6. نتیجه گیری

در نتیجه، دفنسین ها بسیار بیشتر از پپتیدهای ضد میکروبی هستند. آنها می توانند نقش مهمی در ریزمحیط تومور از دو طریق مختلف داشته باشند. اول، آنها یک اثر سیتوتوکسیک مستقیم روی سلول های تومور دارند که با آزاد شدن آنتی ژن های تومور همراه است. دوم، نقش آنها به عنوان واسطه های ایمنی را نباید نادیده گرفت، زیرا آنها انواع مختلفی از سلول های ایمنی را جذب می کنند، باعث آزاد شدن کموکاین و سیتوکین در ریزمحیط تومور می شوند، و احتمالاً انواع فرآیندهای ایمنی ضد تومور را از طریق تولید IFN، ایجاد می کنند. بین مصونیت ذاتی و تطبیقی

مشارکت نویسنده:

نوشتن – آماده سازی، بررسی و ویرایش پیش نویس اصلی، LA. مفهوم سازی و نظارت، SS و PP همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این تحقیق توسط بودجه C1 (Grant C16/17/010) از KU Leuven پشتیبانی شد. علاوه بر این، LA توسط SB Ph.D پشتیبانی می شود. کمک هزینه تحصیلی FWO-Vlaanderen (Grant nr. 1S40823N).

بیانیه هیئت بررسی نهادی:

قابل قبول نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه:

قابل قبول نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:

هیچ داده جدیدی در این مطالعه ایجاد یا تجزیه و تحلیل نشد. به اشتراک گذاری داده در این مقاله اعمال نمی شود.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. پازگیر، م. لی، ایکس. لو، دبلیو. Lubkowski, J. Human Defensins: Synthesis and Structural Properties. Curr. فارم. دس 2007، 13، 3096-3118. [CrossRef] [PubMed]

2. سلستد، من; Ouellette، دفاع پستانداران AJ در پاسخ ایمنی ضد میکروبی. نات. ایمونول. 2005، 6، 551-557. [CrossRef] [PubMed]

3. سلستد، من; اسکلارک، دی. Lehrer، RI خالص سازی و فعالیت ضد باکتریایی پپتیدهای ضد میکروبی گرانولوسیت های خرگوش. آلوده کردن ایمنی 1984، 45، 150-154. [CrossRef]

4. گانز، ت. سلستد، من. اسکلارک، دی. هارتویگ، اس اس; داهر، ک. باینتون، دی اف. Lehrer، RI Defensins. آنتی بیوتیک های پپتیدی طبیعی نوتروفیل های انسانی. جی. کلین. سرمایه گذاری. 1985، 76، 1427-1435. [CrossRef] [PubMed]

5. وایلد، سی جی; گریفیث، جی. Marra, MN; Snable، JL; اسکات، RW Purification and Characterization of Human Neutrophil Peptide 4، یک عضو جدید از خانواده Defensin. جی. بیول. شیمی. 1989، 264، 11200-11203. [CrossRef]

6. هارویگ، اس. پارک، آ. Lehrer, R. خصوصیات پیش سازهای دفنسین در نوتروفیل های بالغ انسانی. Blood 1992, 79, 1532-1537. [CrossRef]

7. آیزنهاور، PB; نوتروفیل های موش Lehrer، RI فاقد دفاع هستند. آلوده کردن ایمنی 1992، 60، 3446-3447. [CrossRef] [PubMed]

8. سلستد، من; میلر، SI; هنشن، ق. Ouellette، AJ Enteric defensins: اجزای پپتید آنتی بیوتیکی دفاع میزبان روده. J. Cell Biol. 1992، 118، 929-936. [CrossRef]

9. Huttner، KM; سلستد، من. Ouellette، ساختار AJ و تنوع خانواده ژن کریپتیدین موش. ژنومیکس 1994، 19، 448-453. [CrossRef]

10. ماسترویانی، جی آر. Ouellette، AJ - در ایمنی ذاتی روده ای دفاع می کند. جی. بیول. شیمی. 2009، 284، 27848-27856. [CrossRef]

11. جونز، دی. Bevins، سلول های CL Paneth روده کوچک انسان یک ژن پپتید ضد میکروبی را بیان می کنند. جی. بیول. شیمی. 1992، 267، 23216-23225. [CrossRef]

12. جونز، دی. Bevins، CL Defensin-6 mRNA در سلول های Paneth انسانی: پیامدهای پپتیدهای ضد میکروبی در دفاع میزبان از روده انسان. FEBS Lett. 1993، 315، 187-192. [CrossRef] [PubMed]

13. Lehrer, RI; Lu, W. -دفاعات در ایمنی ذاتی انسان. ایمونول. Rev. 2012, 245, 84-112. [CrossRef]

14. لیو، ال. ژائو، سی. هنگ، HHQ; Ganz، T. Human -Defensin-1 و -Defensins توسط ژن‌های مجاور کدگذاری می‌شوند: دو خانواده پپتیدی با توپولوژی دی‌سولفیدی متفاوت یک اصل و نسب مشترک دارند. ژنومیکس 1997، 43، 316-320. [CrossRef] [PubMed]

15. شوته، ق.م. میتروس، جی پی؛ بارتلت، جی. والترز، جی دی. جیا، اچ پی؛ ولز، ام جی. Casavant، TL; McCray, PB, Jr. کشف پنج خوشه ژن بتا-دفنسین حفاظت شده با استفاده از یک استراتژی جستجوی محاسباتی. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2002، 99، 2129-2133. [CrossRef]

16. پازگیر، م. هوور، DM; یانگ، دی. لو، دبلیو. Lubkowski، J. Human-defensins. سلول مول. زندگی علمی. 2006، 63، 1294-1313. [CrossRef] [PubMed]

17. الماس، جی. زسلوف، م. اک، اچ. براسور، ام. Maloy، WL; Bevins، CL پپتید ضد میکروبی نای، یک پپتید غنی از سیستئین از مخاط نای پستانداران: جداسازی پپتید و شبیه سازی یک cDNA. Proc. Natl. آکادمی علمی 1991، 88، 3952-3956. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com