نقش مدافعان در بیولوژی تومور قسمت 1

خلاصه:

دیفنسین ها مدت هاست که صرفاً پپتیدهای ضد میکروبی در نظر گرفته می شدند. در طول سال ها، عملکردهای مرتبط با ایمنی بیشتری برای هر دو زیر خانواده -defensin و -defensin کشف شده است. این بررسی بینش هایی را در مورد نقش دفنسین ها در ایمنی تومور ارائه می دهد. از آنجایی که دفنسین ها در انواع خاصی از سرطان وجود دارند و به طور متفاوت بیان می شوند، محققان شروع به کشف نقش آنها در ریزمحیط تومور کردند. پپتیدهای نوتروفیل انسانی با نفوذپذیری غشای سلولی به طور مستقیم انکولیتیک هستند. علاوه بر این، دفنسین‌ها می‌توانند باعث آسیب به DNA و القای آپوپتوز سلول‌های تومور شوند. در ریزمحیط تومور، دفنسین‌ها می‌توانند به عنوان جذب کننده شیمیایی برای زیر مجموعه‌های سلول‌های ایمنی مانند سلول‌های T، سلول‌های دندریتیک نابالغ، مونوسیت‌ها و ماست سل‌ها عمل کنند.

علاوه بر این، با فعال کردن لکوسیت های هدف، دفنسین ها سیگنال های پیش التهابی تولید می کنند. علاوه بر این، اثرات ایمنی کمکی در مدل های مختلف گزارش شده است. بنابراین، عمل دفنسین ها فراتر از اثر ضد میکروبی مستقیم آنها است، یعنی لیز میکروب هایی که به سطوح مخاطی حمله می کنند. با ایجاد افزایش در رویدادهای سیگنالینگ پیش التهابی، لیز سلولی (تولید آنتی ژن) و جذب و فعال سازی سلول های ارائه دهنده آنتی ژن، دفنسین ها می توانند نقش مهمی در فعال سازی سیستم ایمنی سازگار و ایجاد ایمنی ضد توموری داشته باشند و بنابراین می توانند به موفقیت درمان ایمنی کمک می کند.

هدف قرار دادن گلبول های سفید یک رویکرد جدید در درمان سرطان و بیماری های ایمنی است که می تواند سیستم ایمنی را فعال کرده و در نتیجه ایمنی را تقویت کند. لکوسیت درمانی هدفمند، فعال کردن انتخابی سلول‌های ایمنی مانند سلول‌های T، سلول‌های B و سلول‌های کشنده طبیعی و هدایت آن‌ها برای حمله به سلول‌های سرطانی یا اجسام خارجی در بدن، برای رسیدن به هدف درمان است.

کلید هدف قرار دادن گلبول های سفید خون، تحریک پاسخ سیستم ایمنی و اتخاذ تدابیر مناسب برای اطمینان از کمترین تأثیر آن بر سلول های مورد حمله است. در طی این فرآیند، سلول‌های ایمنی فعال می‌شوند و سیتوکین‌ها و کاتالیزورها را آزاد می‌کنند، مواد شیمیایی که پاسخ سایر سلول‌های ایمنی را فعال می‌کنند و منجر به افزایش التهاب در بدن می‌شوند که ایمنی را تقویت می‌کند.

بنابراین، لکوسیت درمانی هدفمند می تواند سیستم ایمنی بدن را فعال کند، ایمنی بدن را تقویت کند و با سیستم ایمنی بدن برای ایجاد اثرات درمانی بهتر همکاری کند. مشاهده می شود که باید به بهبود ایمنی توجه ویژه ای داشته باشیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد. خاکستر گوشت حاوی اجزای مختلف بیولوژیکی فعال مانند پلی ساکاریدها، دو قارچ، هوانگ لی و غیره است. این مواد می توانند سیستم ایمنی انواع مختلف سلول ها را تحریک کرده و فعالیت ایمنی آنها را افزایش دهند.

روی فواید سلامتی سیستانچ کلیک کنید

کلید واژه ها:

دفنسین ها بیولوژی تومور؛ سلول های ایمنی

1. معرفی

دیفنسین ها خانواده ای از پپتیدهای کاتیونی کوچک حاوی شش باقیمانده سیستئین هستند که از طریق سه پیوند دی سولفیدی درون مولکولی به هم متصل شده اند و یک صفحه مرکزی بر ساختار آنها غالب است [1،2]. سه زیر خانواده کشف شده است. Lehrer و همکارانش اولین دفنسین‌های پستانداران را از گرانولوسیت‌های خرگوش در سال 1984 شناسایی کردند. بعداً، در سال 1985، آنها اولین توالی‌های دفنسین انسانی را گزارش کردند که در ابتدا به عنوان پپتیدهای آنتی‌بیوتیک مشتق شده از نوتروفیل‌ها یا پپتیدهای نوتروفیل انسانی (HNPs) اشاره کردند. ]. آنها همچنین اصطلاح "دفنسین" را برای پپتیدهای بسیار مرتبط HNP{8}} تا 3، بر اساس خواص ضد باکتریایی، ضد ویروسی و ضد قارچی آنها که دفاع میزبان را تقویت می کند، معرفی کردند [4].

بعداً، HNP{0}} با همان ستون فقرات سیستئین مانند سایر HNP های میلوئیدی، اما با توالی کمی متفاوت و اسیدهای آمینه آبگریز به میزان قابل توجهی کشف شد [5]. تنها حدود 2 درصد از کل محتوای دفنسین نوتروفیل HNP{3}} است، که احتمالاً دلیلی است که در طی کشف سه HNP اول نادیده گرفته شد [6]. همه پستانداران دارای لکوسیت-دفنسین نیستند، زیرا اینها فقط در پستانداران، خرگوش ها و برخی از گونه های جوندگان دیگر گزارش شده است [2].

در این رابطه، توجه به این نکته مهم است که موش‌ها فاقد دفنسین‌های نوتروفیل هستند [7]. در نتیجه، تحقیق در مورد نقش دفنسین‌های نوتروفیل در مدل‌های موش تنها در موش‌های تراریخته امکان‌پذیر است. با این حال، سلول‌های پانت روده موش، دفنسین‌هایی تولید می‌کنند که به آنها کریپت نیز می‌گویند [8]. مشابه دفنسین های نوتروفیل، کریپت های روده ای خواص ضد میکروبی دارند، اما تعداد کریپت های موش تا حد زیادی از گروه چهار دفنسین میلوئیدی انسانی بیشتر است [9،10]. در حوالی زمان کشف دخمه‌های موش، دو دیفنسین نیز توسط سلول‌های Paneth انسانی ترشح می‌شوند: دفنسین 5 انسانی و دیفنسین انسانی 6 (HD-5 و HD-6) ​​که دارای ویژگی‌های مشترک هستند. با میلوئید -دفنسین [11،12]. HD{12}} و HD{13}} گروه شش دفاع از انسان‌های شناخته شده را نتیجه می‌دهند.

زیرخانواده بعدی که شناسایی شد -defensins بود. اگرچه نام آنها نشان می‌دهد که آن‌ها بعد از -دفنسین‌ها پدید آمده‌اند، -دفنسین‌ها در مقیاس تکاملی بسیار قدیمی‌تر هستند، زیرا ژن‌های -دفنسین (DEFA) از ژن‌های -دفنسین (DEFB) نشأت می‌گیرند و به نظر می‌رسد هر دو خانواده از یک پیش-دفنس مشترک تکامل یافته‌اند. ژن دیفنسین پستانداران [13،14]. Human-defensin ها نیز بسیار زیاد هستند، زیرا تقریباً 40 ژن انسانی-defensin شناسایی شده است [15،16]. جالب توجه است، -دفنسین ها برای اولین بار در مخاط نای گاوها شناسایی شدند [17]، و دفنسین های اضافی از نوتروفیل های گاو خالص سازی شدند [18]. در سال 1995، ده سال پس از اولین توصیف -دفنسین در انسان، اولین -دفنسین انسانی جدا شد: انسان -دفنسین-1 یا hBD-1 [19]. از آن زمان، دیفنسین‌های بیشتری کشف شده‌اند، و همگی در بافت‌های اپیتلیال و/یا مخاطی بیان می‌شوند که محافظت ضد میکروبی را در مکان‌هایی که تقریباً به طور مداوم با میکروارگانیسم‌ها در تماس هستند، ارائه می‌کنند [16].

زیرخانواده بعدی که شناسایی شد -defensins بود. اگرچه نام آنها نشان می‌دهد که آن‌ها بعد از -دفنسین‌ها پدید آمده‌اند، -دفنسین‌ها در مقیاس تکاملی بسیار قدیمی‌تر هستند، زیرا ژن‌های -دفنسین (DEFA) از ژن‌های -دفنسین (DEFB) نشأت می‌گیرند و به نظر می‌رسد هر دو خانواده از یک پیش-دفنس مشترک تکامل یافته‌اند. ژن دیفنسین پستانداران [13،14]. Human-defensin ها نیز بسیار زیاد هستند، زیرا تقریباً 40 ژن انسانی-defensin شناسایی شده است [15،16]. جالب توجه است، -دفنسین ها برای اولین بار در مخاط نای گاوها شناسایی شدند [17]، و دفنسین های اضافی از نوتروفیل های گاو خالص سازی شدند [18]. در سال 1995، ده سال پس از اولین توصیف -دفنسین در انسان، اولین -دفنسین انسانی جدا شد: انسان -دفنسین-1 یا hBD-1 [19]. از آن زمان، دیفنسین‌های بیشتری کشف شده‌اند، و همگی در بافت‌های اپیتلیال و/یا مخاطی بیان می‌شوند که محافظت ضد میکروبی را در مکان‌هایی که تقریباً به طور مداوم با میکروارگانیسم‌ها در تماس هستند، ارائه می‌کنند [16].

به طور کلی، ساختار دیفنسین های انسانی با یک صفحه ضد موازی سه رشته ای مشخص می شود که توسط سه پیوند دی سولفیدی در جای خود نگه داشته می شود [1،21،22] (شکل 1). در دیفنسین ها این پیوندهای دی سولفیدی بین باقی مانده های سیستئین 1-6، 2-4، و 3-5 تشکیل می شوند، در حالی که در -دفنسین ها بین باقی مانده های سیستئین 1-5، 2-4 و 3-6 تشکیل می شوند که منجر به ساختار کمی متفاوت می شود. [2].

بلافاصله پس از کشف آنها، نتیجه گیری شد که دیفنسین ها عمدتاً به عنوان ضد میکروبی عمل می کنند، اما حتی در آن زمان، پیشنهاد شد که دفنسین ها ممکن است در التهاب، آسیب بافتی و سایر فرآیندها نیز نقش داشته باشند [26].

در حال حاضر دیفنسین ها جزو خانواده آلارمین ها هستند. آلارمین ها در زمینه نقش آنها به عنوان مدافعان خط اول محافظت از میزبان به طور کامل مورد مطالعه قرار گرفته اند. آنها پروتئین ها یا پپتیدهایی هستند که به عنوان آغازگر طیف متنوعی از فرآیندهای مرتبط با ایمنی عمل می کنند [27]. آنها به خانواده وسیع تری از DAMP ها (الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب) تعلق دارند و می توان آنها را بر اساس منشأ آنها تقسیم بندی کرد: برخی از آنها از گرانول مشتق شده اند، مانند دفنسین ها، کاتلسیدین ها و نوروتوکسین های مشتق از ائوزینوفیل. برخی منشاء هسته ای دارند، مانند جعبه گروه 1 با تحرک بالا. و برخی از سیتوپلاسم سرچشمه می گیرند، به عنوان مثال، پروتئین های شوک حرارتی [27]. بیشتر آلارین های مشتق شده از گرانول به عنوان پپتیدهای ضد میکروبی یا AMP نیز شناخته می شوند و این زیر گروه شامل دفنسین ها می شود.

در شرایط عادی، سیستم ایمنی ذاتی و سازگار با هم کار می کنند تا از ما در برابر تهدیدات غیر خودی مانند باکتری ها و ویروس ها محافظت کنند. با این حال، اگرچه سرطان از سلول‌های «خود» منشأ می‌گیرد، سیستم ایمنی بدن ما می‌تواند سلول‌های بدخیم را به دلیل ترکیب آنتی ژنی تغییر یافته و رفتار بیولوژیکی آن‌ها شناسایی و از بین ببرد [28،29]. بی ثباتی ژنتیکی سلول های سرطانی منبع اصلی آنتی ژن های اختصاصی تومور است [29]. علاوه بر این، ناهنجاری‌های اپی ژنتیک، تغییر بیان ژن، نقش مهمی در سرطان دارند و ممکن است باعث رونویسی ژن‌هایی شوند که معمولاً به رشد جنین در طول زندگی بزرگسالی محدود می‌شوند [29،30]. علاوه بر آنتی ژنی بودن، بسیاری از تومورها سعی می کنند با ایجاد یک محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی از سیستم ایمنی فرار کنند.

بنابراین واضح است که تعامل بین سیستم ایمنی و سلول های تومور پیچیده است و با افزایش ایمنی درمانی، اهمیت ایمنی ضد تومور و فرار احتمالی ایمنی را نباید نادیده گرفت. در اینجا نقش‌های بالقوه دفنسین‌ها در ریزمحیط تومور (TME) را خلاصه می‌کنیم، زیرا شواهد بیشتر و بیشتر نشان‌دهنده عملکردهای مرتبط با ایمنی فراتر از فعالیت ساده ضد میکروبی است.

2. اثر مستقیم بر سلول های تومور

اول، مشابه اثر ضد میکروبی خود، دفنسین ها ممکن است اثر سیتوتوکسیک مستقیم بر سلول های تومور داشته باشند. مکانیسم های احتمالی اثر از برهمکنش های فیزیکی مستقیم با غشاء تا فعال شدن مسیرهای مرگ سلولی متفاوت است (شکل 2). HNP{2}} تا 3 باعث مرگ سلولی در سلول‌های A549 و سلول‌های Jurkat T مرتبط با آسیب میتوکندری و سایر مسیرهای نامشخص، با نشانه‌های فعال‌سازی کاسپاز-3/{7}} شد [31،32]. علاوه بر این، HNP{10}} در شبکه آندوپلاسمی قبل از فعال شدن کاسپاز{11}} در سلول‌های A549 تجمع می‌یابد [33]. هنگامی که HNP نوترکیب{14}} در سلول‌های A549 بیان شد، به دلیل مکانیسم آپوپتوز (احتمالاً مشابه) ایجاد شده توسط HNP داخل سلولی، باعث مهار رشد قابل توجهی شد. این فعالیت ضد تومور نیز در داخل بدن ثابت شد، زیرا آپوپتوز سلول تومور، کاهش تراکم رگ‌های کوچک و افزایش نفوذ لنفوسیتی در موش‌های تحت درمان با پلاسمید بیان یوکاریوتی که HNP را کد می‌کند مشاهده شد [34].

در یک مطالعه بیومکانیکی با سلول‌های PC{0}}، گاسپار و همکارانش سمیت سلولی HNP-1 را نشان دادند که باعث تغییرات مورفولوژیکی مرتبط با نفوذپذیری غشاء شد [35]. آنها یک فرآیند آسیب سلولی دو مرحله‌ای را پیشنهاد کردند: اول، غشاء نفوذپذیر می‌شود و به HNP‌ها اجازه ورود به سلول را می‌دهد، و آسیب بعدی DNA رخ می‌دهد، زیرا HNP‌ها می‌توانند باعث شکسته شدن DNA تک رشته‌ای شوند [35،36]. بسته به غلظت دیفنسین، اختلال غشاء می تواند به دلیل دیمر شدن HNP{7}} ایجاد شود، جایی که طرف آبگریز دایمر رو به زنجیره های لیپیدی غشاء است در حالی که طرف قطبی یک منافذ آبی تشکیل می دهد که باعث نشت سلولی می شود [37] ]. "انتخابی" نسبی HNPها برای غشای سلولهای سرطانی را می توان با غنی شدن فسفاتیدیل سرین در غشای سلولهای سرطانی توضیح داد که آن را آنیونی تر می کند و شانس برهمکنش با HNP های کاتیونی را افزایش می دهد [35،38]. غلظت‌های محلی بالای HNP{11}} (بیشتر یا برابر با 10 میکروگرم در میلی‌لیتر) همچنین اثرات سیتوتوکسیک روی کراتینوسیت‌ها، سلول‌های اپیتلیال اولیه و فیبروبلاست‌ها اعمال می‌کند [39،40].

به طور مشابه، قرار گرفتن سلول‌های کارسینومای سلول سنگفرشی دهان با غلظت‌های بالای HNP{0}} منجر به اثر انکولیتیک شد [41]. دیفنسین‌های خالص‌شده از نوتروفیل‌ها نیز اثر ضد توموری سینرژیستی را هنگام تجویز با آنتی‌بیوتیک، نایسین، از طریق القای آپوپتوز روی رده‌های سلولی پروستات (PC-3) و سرطان کولورکتال (HCT-116) نشان دادند [42] . نه تنها دفنسین های مشتق شده از نوتروفیل سیتوتوکسیک هستند، بلکه -دفنسین 5 که عمدتاً در سلول های پانت بیان می شود، بر زنده ماندن سلول های تومور تأثیر می گذارد. تکثیر سلول های سرطانی کولون و ظرفیت تشکیل کلنی با بیان بیش از حد DEFA5 به طور قابل توجهی کاهش یافت. در موش های برهنه، بیان بیش از حد این ژن رشد تومور را سرکوب کرد. مکانیسم‌های پشت اثر سرکوب‌کننده تومور آن شامل فسفوئینوزیتید کیناز است، زیرا DEFA5 مستقیماً به مجموعه سیگنال‌دهی آن متصل می‌شود و منجر به تاخیر در رشد سلولی و متاستاز می‌شود [43]. جالب توجه است که hBD{13}} می‌تواند انتقال سیگنال گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسان (HER2) را تغییر دهد و hBD مشتق شده از ادرار{17}} قادر به سرکوب رشد سرطان مثانه بود [44].

در رده‌های سلولی کارسینوم کبدی (HCC)، بیان hBD{0}} به‌طور چشمگیری کاهش می‌یابد، و حفظ بیان آن به طور موثر تکثیر سلولی و توانایی تشکیل کلنی را سرکوب می‌کند. هنگامی که در مدل سرطان کبد موش برهنه آزمایش شد، بیان hBD-1 رشد تومور را با القای تخریب پروتئین و استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) مهار کرد و متعاقباً مسیر N ترمینال کیناز (JNK) c-Jun را فعال کرد. واسطه اثر مهاری hBD-1 [45] است. علاوه بر این، hBD-2 و -3 حاوی یک موتیف انکولیتیک گزارش شده است که به فسفاتیدیلینوزیتول 4،5-بیس فسفات متصل می‌شود. این تعامل برای واسطه‌سازی سیتولیز سلول‌های تومور حیاتی است و آزمایش‌ها با hBD{11}} نشان داد که دفنسین سلول‌های تومور را از طریق مرگ سلولی لیتیک حاد به جای آپوپتوز از بین می‌برد [46،47]. تحقیقات دیگر این را تأیید کرد، زیرا سلول‌های آدنوکارسینومای A549 تحت درمان با hBD{15}} آسیب فوری غشای سلولی را نشان دادند.

علاوه بر این، Defb14، همولوگ موش hBD{1}}، قادر بود به طور قابل توجهی رشد تومور سرطان ریه لوئیس را در موش‌ها با تزریق مداوم کاهش دهد [48]. hBD-5 همچنین اثربخشی ضد سرطانی امیدوارکننده‌ای را در مدل سرطان روده بزرگ ناشی از 1،2-دی متیل هیدرازین نشان داد. کاهش در پارامترهای تومور، کانون‌های کریپت نابجا، و افزایش نرخ آپوپتوز، همزمان با نفوذ تومور توسط گرانولوسیت‌های نوتروفیل مشاهده شد. کولون‌های موش‌های تحت درمان با hBD-5- حتی بازسازی ساختار طبیعی را نشان دادند. hBD{9}} بیشتر به سلول های سرطانی متصل می شود، به دلیل سیالیت تغییر یافته غشای سلولی آنها، در نهایت بر سلول های میزبان سالم تأثیر نمی گذارد [49]. اگرچه θ-دفنسین‌ها فقط در گونه‌های خاصی از میمون‌های دنیای قدیم یافت می‌شوند، نمی‌توان ظرفیت کشتن سلول‌های تومور را نادیده گرفت. آنالوگ های θ-دفنسین غنی از سرین سمیت سلولی بیشتری را نسبت به رده های سلولی سرطان پستان نسبت به سلول های اپیتلیال پستان طبیعی نشان دادند.

مهمتر از آن، آنالوگ ها اثر هم افزایی بر درمان سیس پلاتین و دوکسوروبیسین هیدروکلراید یک رده سلولی سه گانه منفی سرطان پستان داشتند [50]. نه تنها حیوانات دارای پپتیدهای ضد میکروبی هستند. PvD1 نمونه ای از پپتید ضد میکروبی شبه دفنسین است که در گیاه لوبیا معمولی (Phaseolus vulgaris) یافت می شود، که به نظر می رسد فعالیت مستقیم ضد سرطانی نیز دارد [51،52]. این پپتید در مقایسه با سلول‌های تومور تأثیر متفاوتی بر سلول‌های طبیعی داشت، زیرا توانست به داخل سلول‌های تومور پستان برسد و حوادث آپوپتوز را القا کند. PvD1 مانند سایر دفنسین ها با غشاها تعامل دارد و گاهی اوقات باعث اختلال می شود. علاوه بر این، PvD1 چسبندگی سلول به سلول را تعدیل کرد. این می تواند یک راه جالب برای جلوگیری از چسبندگی سلول های سرطانی به بافت سالم و سرکوب گسترش متاستاتیک باشد [52].

For more information:1950477648nn@gmail.com