نقش NLR ها در تنظیم سیگنال دهی اینترفرون نوع I، دفاع میزبان و تحمل در برابر التهاب قسمت 1

خلاصه:

سیگنال دهی اینترفرون نوع I به ایجاد پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار به ویروس ها، قارچ ها یا باکتری ها کمک می کند. با این حال، دامنه و زمان پاسخ اینترفرون برای جلوگیری از یک نتیجه ضعیف یا آسیب بافتی بسیار مهم است. در حالی که چندین پاتوژن استراتژی‌هایی را برای برهم زدن کیفیت سیگنال‌دهی اینترفرون ایجاد کرده‌اند، شواهد فزاینده‌ای وجود دارد که نشان می‌دهد این مسیر می‌تواند توسط چندین عضو خانواده گیرنده‌های شبه گره (NLR) تنظیم شود، اگرچه مکانیسم دقیق برای اکثر این موارد هنوز مبهم است.

NLRها از خانواده ای از حدود 20 پروتئین در پستانداران تشکیل شده اند که قادر به تشخیص محصولات میکروبی و همچنین سیگنال های درون زا مربوط به آسیب بافت هستند. در اینجا ما یک مرور کلی از درک فعلی خود از عملکرد آن NLR ها در پاسخ های اینترفرون نوع I با تمرکز بر عفونت های ویروسی ارائه می دهیم. ما بحث می کنیم که چگونه تنظیم اینترفرون نوع I با واسطه NLR می تواند بر توسعه ایمنی خودکار و پاسخ ایمنی به عفونت تأثیر بگذارد.

اینترفرون نوع I یک تنظیم کننده مهم ایمنی است که نقش مهمی در حفظ سلامت و عملکرد طبیعی سیستم ایمنی دارد. در فرآیند پاسخ ایمنی، اینترفرون نوع I می تواند حذف عوامل برون زا مانند تومورهای بدخیم و پاتوژن های عفونی را تحریک کند و توانایی دفاع ایمنی بدن را بهبود بخشد. در عین حال، اینترفرون نوع I همچنین می‌تواند آپوپتوز سلول تومور را القا کند و از تکثیر سلول‌های تومور جلوگیری کند، بنابراین کاربرد بالینی مهمی در درمان تومور دارد.

علاوه بر این، اینترفرون نوع I همچنین می‌تواند عملکرد سلول‌های ایمنی مختلف مانند افزایش فعالیت کشتن ماکروفاژها و سلول‌های NK، تقویت تمایز، تکثیر و فعال‌سازی سلول‌های B و سلول‌های T و تنظیم تعامل بین سلول‌های ایمنی را تحریک کند. ، در نتیجه واکنش کل سیستم ایمنی را هماهنگ می کند. بنابراین، اینترفرون نوع یک نقش مهمی در حفظ سلامت بدن، پیشگیری و درمان بیماری های مربوط به سیستم ایمنی دارد.

به طور خلاصه، اینترفرون نوع I ارتباط نزدیکی با ایمنی دارد و با تنظیم عملکرد سلول‌های ایمنی و تعامل بین سلول‌های ایمنی، در ارتقای دفاع ایمنی بدن و درمان بیماری‌های مرتبط با ایمنی نقش دارد. از این منظر، ما نیاز به بهبود ایمنی داریم. سیستانچ می تواند ایمنی را تقویت کند. سیستانچ سرشار از مواد آنتی اکسیدانی مختلف مانند ویتامین C، ویتامین C، کاروتنوئیدها و غیره است. این مواد می توانند رادیکال های آزاد را از بین ببرند، استرس اکسیداتیو را کاهش دهند و ایمنی را بهبود بخشند. مقاومت سیستم

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

کلید واژه ها:

گیرنده های NOD مانند؛ اینترفرون ها؛ مصونیت ذاتی؛ تنظیم ایمنی؛ اینترفرون نوع I؛ ضد ویروس؛ سیگنالینگ.

1. اینترفرون نوع I

اینترفرون ها (IFNs) یک گروه ناهمگن از پروتئین ها هستند که می توانند بر اساس عملکردها و ویژگی های متمایز به سه خانواده (نوع I، II و III) طبقه بندی شوند [1]. خانواده IFN نوع I انسانی از 5 زیر گروه تشکیل شده است: IFN-، -، -κ، -ε، و -ω [2-4]، در حالی که گروه IFN نوع II فقط حاوی IFN- [3] است. IFN های نوع III از چهار پروتئین IFN-λ تشکیل شده اند [5،6].

این بررسی بر تنظیم IFN های نوع I توسط اعضای خانواده گیرنده های شبه گره (NLR) و در این کلاس بر روی برجسته ترین و بهترین اعضای مورد مطالعه IFN- و IFN- تمرکز خواهد کرد.

IFN های نوع I همگی به یک گیرنده هترودیمری مشترک متشکل از زیرواحدهای IFN-/R1 (IFNAR1) و IFN-/R2 (IFNAR2) متصل می شوند [7-9] که در اکثر انواع سلول بیان می شود. اتصال IFN های نوع I به گیرنده آنها باعث دیمر شدن زیرواحد گیرنده [10]، فعال شدن سریع زیرواحد R2 مرتبط با ژانوس کیناز 1 (JAK1) [11،12] و متعاقباً القای مسیر JAK-STAT [13] می شود. این تیروزین کیناز، باقیمانده‌های خاص را در محل‌های برهمکنش دامنه درون سلولی گیرنده فسفریله و فسفریله می‌کند و مبدل سیگنال و محفظه‌های اتصال فعال‌کننده رونویسی (STAT) را آشکار می‌کند [14].

پس از اتصال پروتئین های STAT از طریق دامنه های Src-homology 2 (SH2)، STAT ها توسط JAK1 فعال شده فسفریله می شوند که منجر به جدا شدن آنها از گیرنده می شود. IFN- باعث ایجاد هترودایمرهای STAT1/STAT2 [15] می شود که می تواند بیشتر با فاکتور تنظیم کننده اینترفرون 9 (IRF9) مرتبط شود و متعاقباً فاکتور ژن 3 تحریک شده با IFN (ISGF3) را تشکیل دهد [16]. ISGF3 به هسته منتقل می شود تا عناصر پاسخ تحریک شده با اینترفرون (ISREs) را متصل کند و ژن های پاسخ ضد ویروسی را القا کند [15،17،18]. علاوه بر این، STAT1 می تواند همودایمرها یا هترودیمرها را با STAT3 تشکیل دهد. STAT1، STAT3، STAT4، STAT5 و STAT6 همودایمرها را تشکیل می دهند.

دیمریزاسیون قبل از انتقال به هسته و فعال شدن ژن‌های تنظیم‌شده توسط محل فعال‌سازی اینترفرون گاما (GAS) [19-21] انجام می‌شود و باعث پاسخ پیش التهابی می‌شود (شکل 1).

اتصال IFN-o به گیرنده‌اش همچنین منجر به فسفوریلاسیون سریع زیرواحد R1 مربوط به تیروزین کیناز Tyk2 ({3}}) می‌شود، که واسطه سیگنال‌دهی به مسیرهای غیر IFN است که منجر به شروع مسیر MAP کیناز و فعال‌سازی می‌شود. p38 و مهار رشد متعاقب آن (26)، و همچنین بازسازی کروماتین پس از جابجایی عنصر Crebinding (CREB) (27). علاوه بر این، Tyk2 فسفوئینوزیتید کیناز (PI3K) را فعال می‌کند، که منجر به فعال شدن مسیر راپامایسین (mTOR) پستانداران و شروع ترجمه mRNA و همچنین فعال شدن فاکتور کاپا-زنجیره سبک هسته‌ای پیش التهابی می‌شود. - تقویت کننده مسیر سلول های B فعال (NF-kB) (28).

1.1. پاسخ ایمنی به عفونت و تحمل بافت تحت تأثیر پاسخ اینترفرون Tiype I است.

ویروس‌ها با طیف وسیعی از پروتئین‌ها در سلول‌های پستانداران تعامل دارند و تکامل آن‌ها توسط محدودیت‌های ضد ویروسی و سازگاری سلول‌های میزبانشان انجام شده است. از این رو جای تعجب نیست که تکامل مشترک آنها منجر به مکانیزم های نظارتی بسیار پیچیده در زمان و دامنه پاسخ های ایمنی به چالش های ویروسی شده است. IFN نوع یک نقش مرکزی در کنترل عفونت های ویروسی دارد و همچنین در دفاع از سایر پاتوژن ها نقش دارد. در سال 1957، IFNs توسط Alick Isaacs و Lean Lindenmannas کشف شد که یک عامل محلول در مایع رویی غشای کوریوآلانتوئیک است که با ویروس آنفلوانزای غیرفعال شده با حرارت به چالش کشیده می شود، که با عفونت ویروسی در سلول ها تداخل می کند، از این رو اینترفرون نامیده می شود. FN ها هم به صورت اتوکرین و هم به روش پاراکرین عمل می کنند و سلول های ناظر اصلی برای عفونت های ویروسی بعدی توسط دومی ها عمل می کنند. توانایی آنها در محدود کردن تکثیر ویروسی عمدتاً توسط تعداد زیادی از ژن های تحریک شده با اینترفرون (ISGs) هدایت می شود. علاوه بر این، IFN های نوع I نقش مهمی ایفا می کنند. نقش در فعال سازی سلول هایی که در توسعه پاسخ ایمنی تطبیقی ​​دخیل هستند.در اینجا IFN های نوع I در کنترل گسترش و تمایز سلولی و تعیین پاسخ های سیتوکین و کموکاین سلول های دودمان لنفوئیدی شرکت می کنند (30).

IFN های نوع I با القای سریع حالت ضد ویروسی سلولی مرتبط هستند و اکثر سلول ها می توانند آنها را در پاسخ به تحریک گیرنده تشخیص الگوی مناسب (PRR) تولید کنند. آنها سلول‌های آلوده و همچنین سلول‌های اطراف را به سمت حالت دفاع یا تحمل آماده می‌کنند [31]. اهمیت آنها به عنوان عوامل محافظتی در طول عفونت های ویروسی با نشان دادن حساسیت بالای موش های فاقد گیرنده IFNAR1 (موش های Ifnar1-/-) به ویروس استوماتیت تاولی (VSV)، ویروس Semliki Forest، ویروس واکسینیا (VACV) و کوریومننژیت لنفوسیتی ثابت شد. ویروس (LCMV) [32]. علاوه بر این، نشان داده شد که موش‌های دارای کمبود STAT1 نسبت به ویروس‌های آنفولانزا بسیار حساس هستند [33] که اهمیت IFN نوع I در پاسخ‌های ضد ویروسی را بیشتر تقویت می‌کند. در انسان، اشکال متعددی از کمبودهای ارثی STAT1 با حساسیت بالا به باکتری‌ها و ویروس‌های داخل سلولی مرتبط است [34]، در حالی که برخی از جهش‌های STAT1 با افزایش عملکرد مسئول ایجاد کاندیدیازیس مزمن پوستی مخاطی هستند [35].

در عفونت‌های باکتریایی، عملکرد IFN‌های نوع I پیچیده‌تر است، زیرا می‌توانند بر دفاع میزبان تأثیر مثبت یا منفی بگذارند [30]. درمان IFN نوع یک ماکروفاژها منجر به محدودیت بهتر تکثیر باکتری در طول عفونت با لژیونلا پنوموفیلیا یا باسیلوس آنتراسیس می شود [36-39]. علاوه بر این، به نظر می رسد IFN نوع I از سلول ها در برابر تهاجم سالمونلا انتریکا subsp محافظت می کند. سرو انتریکا تیفی موریوم (S. Typhimurium) و Shigella flexneri، به‌عنوان موش‌های تحت درمان با IFN نوترکیب نوع I، تعداد باکتری‌های مهاجم را در سلول‌های اپیتلیال کاهش داده و بقا را بهبود بخشیدند [40،41]. IFN های نوع I به فعال شدن ماکروفاژها در رابطه با تولید اکسید نیتریک (NO) و TNF کمک می کنند [42]. با این حال، IFN- و - همچنین به عنوان تنظیم کننده های منفی بسیاری از سیتوکین ها و کموکاین ها شناسایی شده اند که پاسخ های ایمنی به عفونت های باکتریایی را تنظیم می کنند، به ویژه لیستریا مونوسیتوژنز [43،44] و S. Typhimurium [44،45] (مرور شده در [46]).

علاوه بر باکتری‌ها، شناسایی قارچ‌ها، مهم‌تر از همه توسط گیرنده لکتین نوع C، دکتین{1}}، و همچنین اسیدهای نوکلئیک قارچی توسط گیرنده Toll مانند 7 (TLR7) و TLR9 باعث ایجاد پاسخ‌های قوی اینترفرون نوع I می‌شود [47،48] ]. با این حال، مانند عفونت های باکتریایی، اینترفرون های نوع I نیز می توانند از بقای پاتوژن حمایت کنند [49].

IFN های نوع I در تنظیم پاسخ های ایمنی تطبیقی ​​به عفونت با تنظیم رونویسی طیف وسیعی از ژن های هدف از اهمیت یکسانی برخوردار هستند. قابل‌توجه، IFN‌های نوع I تولید IFN‌های نوع II، عمدتاً IFN- در سلول‌های NK را مستقیماً تحریک و پشتیبانی می‌کنند [50،51]، و از تولید IL{3}} در سلول‌های دندریتیک (DCs) پشتیبانی می‌کنند [52]. آنها می توانند پاسخ سلول های میلوئید، سلول های B و سلول های T را در هنگام عفونت ویروسی افزایش دهند، که منجر به پاکسازی بهتر ویروس ها و ایجاد یک مجموعه حافظه انطباقی قوی از سلول های T و B می شود. در ارائه آنتی ژن، IFN- رونویسی MHC کلاس I و کلاس II را با القای بیان دو عضو خانواده NLR، دامنه فعال سازی و جذب کاسپاز (CARD) حاوی 5 (NLRC5) و MHC کلاس II فعال کننده رونویسی (CIITA) القا می کند. [53،54]. در همین حال، مشخص شد که بیان بسیاری از NLR های دیگر توسط IFN های نوع I و نوع II تنظیم می شود. در بخش بعدی، نحوه تنظیم NLR ها توسط IFN های نوع I و نحوه تعدیل نتیجه پاسخ های IFN نوع I را به تفصیل شرح می دهیم. ما بحث می کنیم که چگونه تنظیم زدایی NLR ها می تواند منجر به استعداد ابتلا به عفونت یا بیماری خود التهابی در نتیجه انتشار پاتوژن یا کاهش تحمل بافت در برابر آسیب استرس شود.

1.2. القای پاسخ اینترفرون نوع I با سنجش نوکلئیک اسید

شناسایی الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) توسط PRRهای حفظ شده تکاملی گام اولیه برای ایجاد یک پاسخ ایمنی ذاتی سریع است. پس از سنجش مولکول‌های غیرخودی مضر بالقوه، PRRها مجموعه مشخصی از آبشارهای سیگنال‌دهنده را فعال می‌کنند که به القای حالت تحمل یا دفاع در سلول میزبان ختم می‌شود. این امکان تولید و آزادسازی سیتوکین‌ها را فراهم می‌کند که به سلول‌های همسایه سیگنال می‌دهند تا سلول‌های ایمنی را برای شروع یک پاسخ ایمنی تطبیقی ​​خاص جذب کنند.

PRR ها در بخش های مختلف درون سلولی قرار دارند. گیرنده های شبه Toll (TLR)، لکتین های نوع C و گیرنده های جاذب سطح سلول و همچنین در مورد TLR ها، غشای بخش اندوزومی را می پوشانند. گیرنده های NOD مانند (NLRs)، گیرنده های RIG-I مانند (RLRs) و حلقوی GMP-AMP synthase (cGAS) سیتوپلاسم را از نظر آسیب سلولی یا وجود پاتوژن های مهاجم نظارت می کنند. فعال شدن این گیرنده ها منجر به القاء یا سرکوب ترشح IFN های نوع I می شود که در فصل های بعدی مورد بحث قرار خواهد گرفت و در شکل 1 خلاصه می شود.

تشخیص DNA سیتوزولی عمدتاً توسط cGAS بیان شده در همه جا و عدم وجود پروتئین ملانوم 2 (AIM2) انجام می شود. این نه تنها شامل DNA خارجی مشتق شده از پاتوژن ها می شود، بلکه کروماتین سیتوزولی ناشی از استرس ژنوتوکسیک را نیز شامل می شود. در حالی که فعال‌سازی cGAS IFN‌های نوع I را القا می‌کند، تشخیص DNA سیتوزولی توسط AIM2 منجر به مرگ سلولی پیروپتوتیک در نتیجه فعال‌سازی کاسپاز{3}} و پردازش و انتشار بعدی IL-1 و IL{{{{{{{{ 5}} [55].

اتصال به DNA سیتوزولی، cGAS را در حالت فعال قرار می دهد، که منجر به سنتز دومین پیام رسان حلقوی GMP-AMP (cGAMP) با ستون فقرات با پیوند مخلوط می شود (c[G(20,50)pA(30,50)p]) که به نوبه خود توسط پروتئینی که به عنوان محرک ژن های اینترفرون (STING) [56-59]، واقع در غشای شبکه آندوپلاسمی [60] شناخته می شود، حس می شود. فعال‌سازی STING منجر به انتقال آن به شبکه گلژی می‌شود و کیناز 1 (TBK1) مرتبط با عضو خانواده TRAF را فعال می‌کند. پس از فسفوریلاسیون خودکار، TBK1 متعاقباً IRF3 را از طریق اتصال مستقیم فعال می کند [61].

این امر دیمر شدن آن، انتقال به هسته و شروع رونویسی IFN های نوع I را امکان پذیر می کند. فعال‌سازی IRF3 منجر به موج اولیه رونویسی با IFN- و IFN{2}} به عنوان اهداف رونویسی مرکزی می‌شود. رونویسی IRF7 همچنین برای اجازه دادن به یک حلقه بازخورد مثبت که منجر به موج دوم ترشح IFN نوع I می شود، القا می شود [62]. STING واسطه اصلی این پاسخ است زیرا کمبود آن فعال سازی IRF3 ناشی از cGAS و القای IFN را لغو می کند [63]. کمبود cGAS در ماکروفاژهای مشتق از مغز استخوان موش (BMDMs) برای القای پاسخ IFN ضد ویروسی نوع I نسبت به ویروس‌های DNA مانند ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) 1، VACV، و گاماهرپس ویروس 68 موش مضر است، اما بر پاسخ به ویروس تأثیر نمی‌گذارد. ویروس RNA ویروس سندای (SeV) [64،65]. علاوه بر فعال سازی IRF3، STING همچنین به عنوان یک فعال کننده NF-kB عمل می کند. برای بررسی گسترده عملکردهای فعالسازی cGAS-STING، خواننده به [66] مراجعه می کند.

مطالعات روی سلول‌های موش cGAS-/- ثابت کرده است که cGAS حسگر اصلی DNA در سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن، مانند سلول‌های دندریتیک پلاسماسیتوئید (pDCs) و سلول‌های دندریتیک معمولی (cDCs) است. کاهش cGAS در آن سلول‌ها باعث شد که به انتقال DNA و عفونت با ویروس‌های DNA پاسخی ندهند [67]. پاسخ IFN نوع I نسبت به این اسیدهای نوکلئیک نیز به عنوان یک سیگنال اولیه برای عملکرد مجموعه التهابی AIM2 ناشی از DNA ضروری است [55].

علاوه بر اسیدهای نوکلئیک از چندین ویروس DNA مانند سیتومگالوویروس [68،69]، HSV 1 [67]، VACV [67] و رتروویروس ها [70]، cGAS همچنین حسگر DNA میکروبی از باکتری ها و تک یاخته های مهاجم مانند L. monocytogenes است. [71-73]، کلامیدیا تراکوماتیس [74]، مایکوباکتریوم توبرکلوزیس [75-77]، توکسوپلاسما گوندی [78] و لیشمانیا ماژور [79].

مهم‌ترین خانواده از سنسورهای RNA سیتوزولی، خانواده گیرنده‌های RIG-I مانند (RLRs) است که شامل پروتئین القایی با رتینوئیک اسید ژن I (RIG-I)، پروتئین مرتبط با تمایز ملانوم 5 (MDA5) و آزمایشگاهی است. ژنتیک و فیزیولوژی 2 (LGP2). این پروتئین‌ها می‌توانند 5-دی و تری فسفات‌های اصلی (ds)RNA دو رشته‌ای کوتاه و بی‌انتها توسط RIG-I یا dsRNA بلند توسط MDA5 را حس کنند [80]. هر سه پروتئین حاوی دامنه‌های جعبه DExD/H با عملکرد ATPase هستند که برای اتصال RNA بسیار مهم هستند. RIG-I و MDA5 همچنین حاوی دو کارت هستند. این دامنه های N ترمینال با اتصال به دامنه CARD پروتئین سیگنالینگ ضد ویروسی میتوکندری (MAVS) مسئول سیگنال دهی بیشتر پایین دست هستند. دامنه C ترمینال RIG-I به عنوان یک دامنه بازدارنده عمل می کند و پروتئین را در حالت غیرفعال نگه می دارد تا زمانی که به RNA متصل شود و تغییرات ساختاری القا شود [81].

پس از اتصال گونه های مختلف RNA سیتوزولی، هر دو MDA5 و RIG-I در معرض یوبیکوئیتیناسیون مرتبط با K{2}}هم از طریق اتصال کووالانسی و هم غیرکووالانسی هستند [82]. RIG-I، پروتئین حاوی موتیف سه‌جانبه 25 (TRIM25) [82] یا Riplet [83،84] می‌توانند به عنوان لیگازهای یوبیکوئیتین E3 عمل کنند. این فرآیند RIG-I را قادر می‌سازد تا هموتترامریک [85] شود و به MAVS در غشای خارجی میتوکندری محلی‌سازی می‌شود و الیگومریزاسیون آن را آغاز می‌کند [86]. این مولتی‌مریزاسیون MAVS منجر به فعال‌سازی آن می‌شود و جذب پروتئین‌های آداپتور پایین‌دست اضافی TRAF2، TRAF6، و TRADD را امکان‌پذیر می‌سازد [87،88]. متعاقباً، TRAF3 [89] و TANK [90] برای تسهیل فعال‌سازی TBK1 و IKKε به کار گرفته می‌شوند که سپس فاکتورهای رونویسی IRF3 و IRF7 را فسفریله می‌کنند. فعال شدن این دو عامل، همودایمریزاسیون و انتقال آنها به هسته را امکان پذیر می کند، جایی که آنها رونویسی IFN های نوع I و III را آغاز می کنند [91-94]. LGP2 شامل یک دامنه CARD نیست و از این رو پیشنهاد شد که در سیگنال دهی عمل نکند، بلکه به عنوان تنظیم کننده عملکرد RIG-I یا MDA5 عمل کند [95].

1.3. القای پاسخ اینترفرون نوع I توسط TLRهای غشایی

در حالی که اکثر اعضای خانواده TLR TLR ها ممکن است آبشار سیگنال دهی NF-kB را توسط MyD88 فعال کنند، IFN های نوع I توسط TLR ها از طریق فعال سازی TRIF القا می شوند [96]. در میان آن TLRها، ثابت شده است که TLR4 مهمترین القاکننده IFNهای نوع I است. شناسایی LPS یا چندین پروتئین ویروسی منجر به فعال شدن TRIF می شود. سپس TRIF می‌تواند مستقیماً با TBK1 ارتباط برقرار کند و همانطور که در بالا توضیح داده شد، فعال‌سازی و جابجایی IRF3 را به درون هسته القا کند [97،98]. علاوه بر این، TLR3، که از طریق TRIF نیز سیگنال می دهد، و TLR7 و TLR9 القاء کننده پاسخ های IFN هستند [98]. TLR7 و TLR9 عمدتاً در pDCها بیان می‌شوند، جایی که بیان IFN نوع I را به شیوه‌ای وابسته به MyD{14}} القا می‌کنند. pDC ها به طور اساسی IRF7 را بیان می کنند، و نشان داده شده است که MyD88 می تواند با IRF7 کمپلکسی ایجاد کند تا فعال سازی و فعالیت رونویسی آن را تحریک کند [99,100]. برای بررسی جامع‌تر سیگنال‌های ایمنی ناشی از TLR، به [101,102] مراجعه کنید.

1.4. القای پاسخ های اینترفرون توسط NLR ها

علاوه بر TLRهای متصل به غشاء و RLRهای سیتوزولی، خانواده پروتئین گیرنده NOD مانند (NLR) گروه دیگری از PRRهای سیتوزولی است. در پستانداران، در مجموع 22 NLR انسانی توصیف شده است [103]. NLR ها با یک موتیف سه جانبه مشترک، متشکل از یک دامنه نوکلئوتیدی مرکزی اتصال و الیگومریزاسیون (NACHT)، تکرارهای غنی از لوسین C ترمینال (LRRs)، و یک دامنه موثر N ترمینال متغیر مشخص می شوند. NLRها با توجه به حوزه تأثیرگذار خود به زیرگروه‌های مختلفی تقسیم می‌شوند: دامنه رونویسی و فعال‌سازی کارت (CARD-AD) حاوی NLRA، بازدارنده باکولوویروس آپوپتوز (BIR) حامل NLRB، دامنه فعال‌سازی و استخدام کاسپاز (CARD) حاوی NLRC و pyrin. دامنه (PYD) حاوی NLRP [104]. NLRX1 حاوی یک دامنه N ترمینال غیر متعارف است که هیچ تشابهی با دامنه های N ترمینال سایر اعضای خانواده پروتئین ندارد. بیشتر منحصر به فرد است زیرا حاوی یک توالی محلی سازی میتوکندری (MLS) است [105].

NOD1 و NOD2 اعضای بنیانگذار و نامگذار این خانواده پروتئینی بودند [106-108]. NOD1 و NOD2 به عنوان حسگرهای درون سلولی اجزای پپتیدوگلیکان (PGN) از دیواره سلولی باکتری برای شروع یک پاسخ ایمنی مناسب عمل می کنند [106,107,109-111]. با این حال، همه پروتئین‌های این زیرخانواده به عنوان PRRهای واقعی عمل نمی‌کنند. این با این واقعیت مشخص می شود که هیچ اتصال مستقیم لیگاند یا حتی فعال کننده مستقیم برای اکثر اعضای خانواده پروتئین NLR کشف نشده است. علاوه بر این، برخی از NLR ها با فعال کننده های شناخته شده، مانند NLRC4 [112]، به طور مستقیم به فعال کننده های خود متصل نمی شوند، بلکه به پروتئین های جانبی نیاز دارند. علاوه بر عملکرد NLR ها به عنوان PRR با القای مستقیم مسیرهای سیگنالینگ پیش التهابی (NOD1، NOD2، پروتئین مهارکننده آپوپتوز خانواده NLR NAIP)، برخی از NLR ها یک کمپلکس چند پروتئینی تخصصی به نام inflammasome را تشکیل می دهند.

تشکیل التهابی با پروتئین لکه ای مرتبط با آپوپتوز (ASC) که توسط PYD از NLR فعال شده جذب می شود، مشترک است. در نتیجه، یک پلت فرم سیگنالینگ چندپروتئینی بسیار سازماندهی شده ساخته شده است که پروکاسپاز{2}} برای آن به کار گرفته می شود، که منجر به بلوغ pro-IL-1 و pro-IL-18 [113] می شود. عملکردهای غیر PRR نیز برای دو پروتئین NLR دیگر، یعنی ترانس فعال‌کننده کلاس II MHC (CIITA) و NLRC5، که تنظیم‌کننده‌های رونویسی هستند، توصیف شده‌اند که برای انتقال به هسته توصیف شده‌اند، جایی که می‌توانند با یک کمپلکس رونویسی چند پروتئینی تعامل داشته باشند. برای القای رونویسی ژن‌های MHC کلاس II و MHC کلاس I، به ترتیب MHC تقویت‌کننده نامیده می‌شود [114-117]. انتقال هسته ای و تنظیم رونویسی مستقیم بیشتر برای NLRP3 [118] و NOD2 [119] توضیح داده شده است. چندین NLR دیگر اخیراً به عنوان تعدیل کننده پاسخ های ایمنی ذاتی توصیف شده اند. برای جزئیات در مورد عملکرد پروتئین های NLR، خواننده به مقالات مروری اخیر [120-122] ارجاع داده می شود. با این حال، تا به امروز، هنوز چندین پروتئین NLR وجود دارد که عملکرد آنها مورد مطالعه قرار نگرفته است.

در بخش‌های بعدی، یک مرور کلی از درک فعلی خود از عملکرد NLRها در پاسخ‌های IFN ارائه می‌کنیم. برای خلاصه، جدول 1 و شکل 2 را ببینید.

2. بازخورد نظارتی منفی در مورد پاسخ های اینترفرون نوع I توسط NLR

2.1. NLRX1

NLRX1 با مسیرهای سیگنالینگ متنوع همراه است. این فعال‌سازی NF-kB را با فعال‌سازی TLR کاهش می‌دهد [138،139،176] و می‌تواند تولید ROS را افزایش دهد، در نتیجه مسیر JNK را تقویت می‌کند [177-180]. علاوه بر این، NLRX1 همچنین از طریق ارتباط با فاکتور طویل شدن ترجمه Tu (TUFM) [140] باعث افزایش اتوفاژی می شود و سطوح پروتئین IRF1 را در هنگام عفونت ویروسی با کاهش مهار ترجمه mRNA توسط پروتئین کیناز R (PKR) افزایش می دهد [181]. NLRX1 همچنین در القای آپوپتوز [182] و تنظیم التهاب NLRP3 [183,184] نقش دارد.

علاوه بر این توابع، NLRX1 یکی از بهترین NLR های توصیف شده است که پاسخ های IFN نوع I را تنظیم می کند. به نظر نمی رسد NLRX1 یک حسگر عفونت ویروسی یا باکتریایی باشد، بلکه یک تنظیم کننده منفی IFN های نوع I است [105,138]. عملکرد غیرمعمول آن با این واقعیت مشخص می شود که دارای یک MLS در انتهای N است [105,178,185]. اگرچه، محلی سازی دقیق در میتوکندری هنوز محل بحث است، زیرا هم محلی سازی در ماتریکس میتوکندری و هم غشای خارجی میتوکندری [105] گزارش شده است.

از طریق تعامل با MAVS، NLRX1 به طور منفی القای IFN وابسته به RIG-I-MAVS را با اختلال در تعامل MAVS و RIG-I تنظیم می کند [105,138]. از این رو، بیان بیش از حد NLRX1 منجر به اختلال در سیگنال دهی ضد ویروسی وابسته به RIG-I و در نتیجه افزایش تکثیر ویروسی می شود [141,142]. NLRX1 ممکن است MAVS را برای تخریب پروتئازومی از طریق به کارگیری پروتئین اتصال دهنده پلی (rC) 2 (PCBP2) که توسط دامنه NACHT NLRX1 جذب می شود، هدف قرار دهد [142]. خاموش کردن NLRX1 در pDC ها، که در آن NLRX1 به طور اساسی بیان می شود، و در DC های مشتق از مونوسیت (moDCs)، که در آن سطوح پایه NLRX1 در طول تمایز افزایش می یابد، همچنین منجر به سطوح بالاتر ناشی از RLR از IFN نوع I می شود [143]، تنظیم منفی سیگنال دهی ناشی از RIG-I.

از بین رفتن NLRX1 منجر به افزایش سطوح رونویسی IFNb1، STAT2 و ژن 20 -50 -الیگوآدنیلات سنتتاز 1 (OAS1) پس از عفونت ویروسی می‌شود که نشان دهنده نقش تنظیمی منفی NLRX1 در محور IFN-/STAT2/OAS1 است [138]. . بر این اساس، عفونت ویروس باعث بیان بیشتر IFNa2، IFNb1، OAS1، و STAT2 در موش Nlrx1-/- در مقایسه با موش های نوع وحشی می شود. با این حال، چنین پاسخ ضد ویروسی تشدید شده، تحمل بافت نسبت به آسیب ریه را کاهش داد [138]. از سوی دیگر، فاکتور 1 مرتبط با Fas (FAF1) به عنوان یک مهارکننده NLRX{21}}کاهش بیان IFN نوع I با واسطه شناسایی شد. FAF1 برای اتصال به NLRX1 با MAVS رقابت می کند و بنابراین به طور مثبت ترشح IFN نوع I ناشی از ویروس را تنظیم می کند. پیشنهاد شده است که پس از اتصال FAF1، NLRX1 از MAVS جدا می شود، که سپس قادر به تعامل با RIG-I و افزایش القای IFN نوع I است [144]. مکانیسم دیگری که NLRX1 می تواند از طریق آن القای IFN های نوع I را مهار کند، اتصال به STING است. این تعامل با عفونت ویروسی افزایش می یابد و TBK1 را از مجموعه پروتئینی جدا می کند [145]. علاوه بر این، NLRX1 در تنظیم اتوفاژی نقش دارد. برهمکنش TUFM میتوکندری با NLRX1 برای افزایش اتوفاژی و در نتیجه مهار سیگنال دهی IFN نوع I پیشنهاد شد [140].

لازم به ذکر است که اثر مهاری NLRX1 بر القای IFN نوع I وابسته به MAVS تا حدودی بحث برانگیز است، زیرا چندین گروه نتوانستند اثرات توصیف شده در بالا را تأیید کنند [146-148]. همانطور که نشان داده شد NLRX1 به طور متفاوتی بر پاسخ‌های واسطه‌شده IRF3- و IRF1- تأثیر می‌گذارد، این ممکن است حداقل تا حدی این یافته‌های متناقض را توضیح دهد [181].

2.2. NLRC3

NLRC3 می تواند چندین مسیر سیگنالینگ مانند NF-kB [186,187]، mTOR [188]، و مونتاژ و فعالیت التهاب NLRP3 [189] را به طور منفی تنظیم کند. همچنین نشان داده شد که با مهار تولید TNF و IFN- [187,190] و با کاهش تکثیر سلول‌های Th1 و Th17، پاسخ‌های CD4 به علاوه سلول‌های T خودایمنی و ویروس خاص را کاهش می‌دهد [187].

NLRC3 همچنین تولید IFN نوع I را در پاسخ به DNA سیتوزولی، di-GMP حلقوی (c-di-GMP) و عفونت HSV1 با ایجاد مانع مستقیم بر تعامل بین STING و TBK1 محدود می‌کند [149]. از نظر مکانیکی، NLRC3 قاچاق STING را از ER به محل دور هسته/گلژی و نقاط مرتبط با آندوپلاسمی پس از سنجش DNA مسدود می‌کند [149]. این تنظیم منفی STING توسط NLRC3 از فسفوریلاسیون وابسته به TBK{11}IRF3 از طریق اتصال آن به پروتئین IQGAP1 شبه فعال کننده RAS GTPase [191] جلوگیری می کند. کمبود NLRC3 در BMDMها و MEFهای موش منجر به تولید IFN، IL{20}} و TNF نوع I ناشی از DNA و HSV{19}}. در نتیجه، موش های Nlrc3-/- آلوده به HSV1 عوارض و بار ویروسی کاهش یافته را نشان می دهند [149]. NLRC3 همچنین ممکن است در پاسخ IFN ناشی از RIG-I نقش داشته باشد [192]، با این حال، اثر غالب در مسیر القا شده توسط cGAS است [149].

تنظیم منفی سیگنال دهی TLR توسط NLRC3 با تشکیل یک کمپلکس با TRAF6 انجام می شود، و پیشنهاد شد که مجتمع های سلولی TRAFs با NLR های تنظیمی، به نام "TRAFasomes" وجود داشته باشند که به عنوان پلت فرم های تنظیمی عمل می کنند [186]. هنوز مشخص نیست که آیا چنین سناریویی ممکن است به تنظیم مسیرهای اینترفرون توسط NLRC3 نیز کمک کند.

علاوه بر عملکرد خود به عنوان یک تنظیم کننده منفی، NLRC3 می تواند DNA ویروسی دو رشته ای را با LRR خود با میل ترکیبی بالا متصل کند، که منجر به افزایش فعالیت ATPase NBD تا 10- برابر می شود. اتصال ATP تعامل NBD با STING را کاهش می دهد و منجر به فعال شدن مسیر IFN نوع I می شود [193].

2.3. NLRC5

NLRC5 بخشی از یک مجموعه مجزا از NLR ها است که به عنوان تنظیم کننده های رونویسی ژن های کلاس I و کلاس II MHC عمل می کنند [114,151,194]. هر دو NLRC5 و CIITA به اهداف رونویسی مربوطه خود در نواحی محرک MHC از طریق کمپلکس اتصال چند پروتئینی DNA مشابه [115،117،195،196] متصل می شوند. NLRC5 اساساً در طیف وسیعی از اندام‌های لنفاوی و بافت‌های مانع، مانند ریه و دستگاه گوارش، که دروازه‌ای برای چندین پاتوژن هستند، بیان می‌شود [114,151,194]. بیان ژن NLRC5 و متعاقب آن بیان ژن کلاس I MHC را می توان با تحریک با IFN- افزایش داد [114,151,194,197].

در اولین توصیف NLRC5، گزارش شد که رونویسی از عناصر گزارشگر ISRE و GAS را تحت تأثیر قرار می‌دهد، در حالی که بیان بیش از حد NLRC5 منجر به افزایش سطوح IFN-mRNA در سلول‌های HeLaS3 می‌شود. این نتایج توسط ناک داون با واسطه siRNA [114] تایید شد، و ما نشان دادیم که در سلول‌های THP-1 و فیبروبلاست‌های پوستی اولیه، از بین رفتن siRNA NLRC5 القای IFN- و CXCL10 را بر اثر عفونت SeV کاهش می‌دهد [151]. نشان داده شد که NLRC5 از تکثیر ویروس آنفلوانزا A (IAV) در رده سلولی اپیتلیال ریه A549 جلوگیری می کند و رونویسی IFN RIG-I و نوع I را افزایش می دهد [152].

تعامل بین NLRC5 و RIG-I به طور مستقل توسط Cui و همکاران تایید شد. با این حال، این نویسندگان اثر منفی بیان بیش از حد NLRC5 را بر فعال‌سازی گزارشگر لوسیفراز نوع I توسط پلی (I: C) گزارش کردند [153]. در همین حال، نشان داده شد که از بین رفتن NLRC5 در چندین رده سلولی مختلف منجر به افزایش پاسخ‌های IFN نسبت به درمان پلی (I: C) یا عفونت VSV می‌شود [153]. با این حال، تنظیم فعال سازی IFN توسط NLRC5 موضوع بحث است [151]. قابل توجه، موش های Nlrc5-/- که در آنها اگزون 4 مورد هدف قرار گرفته بود، در مقایسه با حیوانات نوع وحشی، سطح سرمی IFN- ناشی از پایه و پلی (I: C) تغییریافته را نشان ندادند [154]. این با مطالعاتی که با استفاده از مدل حذفی دیگر موش NLRC5، که در آن اگزون 8 مورد هدف قرار گرفته بود، مقایسه می شود. تحریک خارج از بدن با VSV یا پلی (I: C)، و همچنین چالش سیستمیک با VSV، منجر به سطوح بالاتر IFN و فسفوریلاسیون قوی‌تر IRF3 شد [155].

در حالی که نقش NLRC5 به عنوان یک تنظیم کننده کلیدی تنظیم ژن MHC کلاس I به خوبی تثبیت شده است، نقش NLRC5 در پاسخ های IFN نوع I به شدت به نوع سلول و بافت ارگانیسمی وابسته است [156]. این به خوبی با مشاهدات نشان داده شده است، که شکست NLRC5 پاسخ IFN ضد ویروسی ناشی از RIG-I را در pDCها افزایش می‌دهد، در حالی که بر همان مسیر در moDCs تأثیر نمی‌گذارد. جالب توجه است، این دو نوع سلول در سطح بیان پایه NLRC5 [143] متفاوت هستند، که نشان دهنده مشارکت افتراقی NLRC5 در کنترل IFN در این انواع سلول است. علاوه بر نقش آن در ارائه آنتی ژن، قابل قبول است که NLRC5 نقش بیشتری در ایمنی ضد ویروسی مرتبط با تشخیص ذاتی ویروس ها علاوه بر نقش آن در ارائه آنتی ژن داشته باشد، همانطور که توسط برخی از مطالعات مورد بحث در بالا پیشنهاد شد.

2.4. NLRP2

در انسان، NLRP2 عمدتاً در مغز، پانکراس، کلیه و بافت‌های تولید مثلی مانند بیضه و جفت بیان می‌شود [157,198,199]. در سلول های ایمنی، NLRP2 در ماکروفاژها در پاسخ به dAdT آنالوگ B-DNA و همچنین در سلول های T با فعال شدن RIG-I تنظیم مثبت می شود [198]. تفاوت بین جمعیت سلولی موش و انسان وجود دارد. برخلاف سلول‌های انسانی، NLRP2 در سلول‌های CD3 و T موش با سنجش RNA و DNA تنظیم نمی‌شود، در حالی که در سلول‌های CD14 به علاوه سلول‌های میلوئید موش، سنجش RNA منجر به افزایش بیان NLRP2 می‌شود [198]. نشان داده شد که سطوح پروتئین NLRP2 با درمان IFN-، IFN- و LPS در سلول‌های تمایز یافته THP انسانی شبیه ماکروفاژها افزایش می‌یابد، در حالی که درمان CpG بر سطوح پروتئین NLRP2 تأثیر نمی‌گذارد [157]. در میان سیتوکین هایی که بیان NLRP2 را تنظیم می کنند، درمان مشترک با IFN- و TNF- فعال شدن التهاب غیر متعارف توسط LPS داخل سلولی در پری سیت های مغز را امکان پذیر می کند [158].

از نظر تنظیم IFN نوع I، NLRP2 می تواند TBK1 را به هم متصل کند که منجر به برهمکنش مختل با IRF3 می شود که منجر به کاهش تولید IFN می شود [159]، البته در حال حاضر این یک مشاهده منحصر به فرد است.

2.5. NLRP4

NLRP4 به تازگی مورد مطالعه قرار گرفته است. اگرچه NLRP4 حاوی PYD است، اما با پروتئین آداپتور التهابی ASC [200] تعامل ندارد و بر ترشح IL1 تأثیر نمی گذارد [201]. برای تنظیم تشکیل فرآیندهای اتوفاگوزوم و اتوفاژیک [201،202]، و تنظیم منفی پاسخ NF-kB [163،203] توصیف شد. علاوه بر این، NLRP4 به عنوان نقشی در رشد جنینی توصیف شده است [204]. این در تخمک های انسانی و جنین های اولیه [205] بیان می شود و هفت نسخه ژن Nlrp4 در تخمک های موش بیان می شود [206-208]. از بین رفتن Nlrp4e در تخمک های موش باعث توقف رشد بین 2- و 8- مرحله سلولی می شود [204].

NLRP4 با هدف قرار دادن TBK1 برای تخریب، پاسخ های IFN نوع I را سرکوب می کند. این با استفاده از حذف E3 یوبیکوئیتین لیگاز 4 (DTX4) انجام می شود. NLRP4 با دامنه کیناز TBK1 فسفریله شده تعامل می کند که پلی یوبی کوئیتیناسیون مرتبط با K{7}}TBK1 در باقیمانده لیزین 670 توسط DTX4 را تسهیل می کند [164]. این تخریب ممکن است توسط یک کمپلکس سیگنالوزوم شامل NLRP4، پپتیداز اختصاصی یوبیکوئیتین 38 (USP38)، DTX4، پروتئین برهمکنش کننده TRAF (TRIP) و به طور بالقوه برخی از فسفاتازهایی که هنوز باید شناسایی شوند، واسطه شود. به محض عفونت ویروسی، TBK1 فعال می‌شود که منجر به Ubiquitination مرتبط با K63- و K{19}}ش می‌شود. تشکیل این کمپلکس منجر به ویرایش K{20}}یوبی کوئیتیناسیون پیوندی در باقیمانده لیزین 670 در TBK1 و جایگزینی آن با K{23}}پلی یوبی کوئیتیناسیون پیوندی [165] می شود.

با این حال، این ممکن است تنها مسیر نباشد زیرا مشخص شد کیناز 2 تنظیم‌شده با فسفوریلاسیون تیروزین با ویژگی دوگانه (DYRK2) به تخریب واسطه‌شده NLRP{2}}TBK1 کمک می‌کند [166]. DYRK2 TBK1 را روی باقیمانده سرین 527 فسفریله می کند، که برای جذب NLRP4 ضروری است و برهمکنش این دو پروتئین را افزایش می دهد. این امر پلی یوبیکوئیتیناسیون مرتبط با K48-TBK1 را ترویج می‌کند. نویسندگان پیشنهاد می کنند که DYRK2 تخریب TBK1 را از طریق پیوند NLRP{13}}DTX4 [166] افزایش می دهد. در سلول‌های عضله قلب موش، کاهش سطح TBK1 و IRF3 پس از بیان بیش از حد NLRP4 به صورت وابسته به دوز گزارش شد [163].

ما هنوز اطلاعات کمی در مورد عملکرد فیزیولوژیکی NLRP4 داریم. ارتباط از بین رفتن ایزوفرم های NLRP4 با نقص رشدی در تخمک ها ممکن است ناشی از عدم تحمل نسبت به DNA پدر باشد همانطور که برای NLRP14 نشان داده شده است (به زیر مراجعه کنید). داده های جمع آوری شده از مطالعات خلاصه شده در بالا نشان می دهد که مکانیسم کلیدی NLRP4 کنترل نیمه عمر TBK1 از طریق تخریب پروتئازومی است.

For more information:1950477648nn@gamil.com