نقش NLR ها در تنظیم سیگنال دهی اینترفرون نوع I، دفاع میزبان و تحمل در برابر التهاب قسمت 2

2.6. NLRP11

جدیدترین افزوده شده به لیست پروتئین های NLRP با اثرات تنظیمی بر سیگنال دهی IFN نوع I NLRP11 است. ژن آن در یک خوشه ژنی همراه با NLRP8 و NLRP13 قرار دارد و به صورت ضد موازی در مجاورت تنظیم کننده شناخته شده پاسخ های IFN نوع I NLRP4 قرار دارد. از این رو حدس زده شد که NLRP11 ممکن است شباهت های عملکردی با NLRP4 داشته باشد. در واقع، NLRP11 اخیراً به عنوان یک تنظیم کننده منفی از پاسخ IFN نوع I شناسایی شده است. نشان داده شده است که بیان بیش از حد NLRP11 پاسخ‌های IFN القایی SeV و poly(I: C) را در سلول‌های THP{9}} مهار می‌کند [170,171]. کوین و همکاران اتصال NLRP11 به سیگنالوزوم همراه با MAVS و متعاقب آن بی‌ثباتی پروتئین آداپتور TRAF6 را به عنوان مکانیسم تنظیمی پیشنهاد کرد [171]، با این حال، نشان دادیم که NLRP11 همچنین پاسخ‌های IFN نوع I ناشی از TBK را مهار می‌کند و استدلال می‌کند که مکانیسم جایگزین که در پایین دست فعال شدن TRAF6 عمل می کند [170]. ما هنوز اطلاعات کمی در مورد نقش فیزیولوژیکی NLRP11 داریم، و به نظر می رسد همولوگ NLRP11 در موش وجود ندارد [209]. بیان بالای NLRP11 در سلول های B [170] ممکن است نقش NLRP11 در عفونت های ویروسی استوایی سلول های B را مطرح کند.

تنظیم‌کننده‌های پاسخ اینترفرون نوع I (IFN) یک کلاس کلیدی از سیتوکین‌ها هستند که در فرآیندهای بیولوژیکی متنوع از جمله پاسخ‌های ایمنی دخیل هستند. رابطه بین IRF و ایمنی نزدیک است.

اعضای خانواده IRF شامل 10 پروتئین از جمله IRF1 تا IRF10 هستند که نقش مهمی در پاسخ ایمنی دارند. IRF1، IRF3 و IRF7 نقش مهمی در عفونت ویروسی، آپوپتوز، تومورزایی و تکثیر سلولی دارند. IRF3 و IRF7 می توانند رونویسی IFN نوع I را در طول عفونت ویروسی فعال کنند، تکثیر و تمایز سلول های ایمنی را تقویت کنند و مقاومت بدن در برابر عوامل بیماری زا را بهبود بخشند. علاوه بر این، IRF1 و سایر IRF ها نیز نقش مهمی در فعال سازی و تنظیم سلول های T، تضعیف سیستم ایمنی و بیماری های خودایمنی دارند.

مطالعات نشان داده است که در غیاب اعضای خانواده IRF، مقاومت بدن در برابر عوامل بیماری زا تحت تأثیر قرار می گیرد و مشکلاتی مانند عفونت و تومور به راحتی ایجاد می شود. علاوه بر این، برخی از IRF ها نیز با بروز و توسعه بیماری های خود ایمنی مرتبط هستند. بنابراین، تحقیق در مورد رابطه بین IRF و ایمنی به آشکارسازی مکانیسم پاسخ ایمنی موجودات و ارائه ایده‌ها و روش‌های جدید برای درمان بیماری کمک می‌کند. از این منظر، ما نیاز به بهبود ایمنی داریم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد. سیستانچ همچنین دارای اثرات ضد ویروسی و ضد سرطانی است که می تواند توانایی سیستم ایمنی را برای مبارزه و بهبود ایمنی بدن تقویت کند.

روی فواید سلامتی سیستانچ کلیک کنید

2.7. NLRP12

NLRP12 یکی دیگر از پروتئین‌های NLR تنظیم‌کننده با عملکردهای متعدد در پاسخ‌های ایمنی باکتریایی، انگلی و ویروسی است. این می تواند یک التهاب [210] را تشکیل دهد که با عفونت با باکتری هایی مانند Yersinia pestis [211] یا تک یاخته هایی مانند Plasmodium [212] فعال می شود. در مقابل، کاهش سطح NLRP12 با سطوح بالاتر IL{5}} در یک مدل رژیم غذایی پرچرب چاقی [213] و Silveira و همکاران مرتبط است. افزایش تولید IL{8}} و فعالیت کاسپاز-1 را در BMDM موش آلوده به بروسلا آبورتوس از حیوانات Nlrp12-/- مشاهده کرد [214]. علاوه بر نقشی که در سیگنال دهی التهابی دارد، NLRP12 دارای عملکردهای ضد التهابی در مسیرهای مختلف است. این سیگنالینگ MAPK را مهار می کند و مسیر NF-kB متعارف و غیر متعارف را به طور منفی تنظیم می کند [214-217]. در انسان، اهمیت NLRP12 به عنوان یک تنظیم کننده ضد التهابی با مشاهده اینکه جهش های نادر در NLRP12 باعث ایجاد سندرم خود التهابی سرماخوردگی خانوادگی (FCAS) می شود، تاکید می شود [218].

NLRP12 پیشنهاد شده است که به عنوان یک نقطه بازرسی میلوئیدی برای القای IFN توسط ویروس های RNA عمل کند. در پاسخ به عفونت VSV یا آگونیست RIG-I 50ppp-dsRNA و پلی کوتاه (I: C)، کمبود NLRP12 در DCهای انسان و موش منجر به افزایش تولید IFN- و سایتوکاین‌های مرتبط با آن، از جمله TNF می‌شود [173]. در داخل بدن، موش‌های Nlrp12-/- واکنش IFN و TNF نوع I را به عفونت VSV نشان می‌دهند که منجر به بار ویروسی کمتر و بهبودی سریع‌تر می‌شود [173]. از نظر مکانیکی، NLRP12 سیگنال‌های ایمنی با واسطه RIG-I را با ترویج تخریب RIG-I با واسطه RNF کاهش می‌دهد. این بیشتر باعث افزایش {14}} ubiquitination مرتبط RIG-I توسط TRIM25 می‌شود و از فعال‌سازی آن جلوگیری می‌کند [173]. بیان اکثر NLR ها در اثر عفونت میکروبی تنظیم می شود. در مقابل، بیان NLRP12 در طول عفونت VSV کاهش می یابد و در نتیجه پاسخ IFN قوی را امکان پذیر می کند [173]. کاهش بیان بر روی محرک های میکروبی نیز برای پروتئین بازدارنده NLRC3 نشان داده شد [186].

به طور خلاصه، اثر مهاری غالب NLRP12 بر القای IFN نوع I احتمالاً با تداخل در سیگنال دهی RIG-I انجام می شود. این با یک عملکرد بازدارنده NLRP12 در NOD2 مطابقت دارد که در همکاری با MAVS و TBK1 عمل می کند [174] (همچنین به فصلی در مورد سیگنال دهی NOD2 مراجعه کنید).

2.8. NLRP14

عملکرد NLRP14 در ایمنی ذاتی تاکنون به خوبی مطالعه نشده است. NLRP14 در بیضه و تخمدان بیان می شود [219,220] و کمبود آن باعث نارسایی تولید مثل در موش های نر و ماده می شود [220]. جهش در ژن NLRP14 نیز با ناباروری در مردان مرتبط است [219]. از نظر مکانیکی، نشان داده شد که NLRP14 از HSPA2، یک عضو HSP70 اختصاصی بیضه که برای تمایز سلول‌های زایای و اسپرم‌زایی مهم است، از تخریب ناشی از پروتئازوم با به‌کارگیری هم‌پیوسته BAG2 محافظت می‌کند [221].

حس نادرست اسیدهای نوکلئیک سیتوزولی می تواند منجر به پاسخ های خود ایمنی شود. هنگامی که DNA سلول اسپرم در سیتوپلاسم تخمک وجود دارد، مهار سنجش اسید نوکلئیک به ویژه در طول لقاح مهم است. آبه و همکاران با استخراج داده‌های توالی‌یابی RNA و انتخاب ژن‌های کاندید که به طور خاص در سلول‌های زایا بیان می‌شوند و پس از لقاح تنظیم می‌شوند. NLRP14 را به عنوان یک تنظیم کننده احتمالی حسگر اسید نوکلئیک شناسایی کرد [175]. در تخمک ها، تزریق siRNA که NLRP14 را هدف قرار می دهد منجر به سقط لقاح و رشد اولیه جنین می شود [222]. آبه و همکاران می تواند نشان دهد که انتقال سلول های HEK293T با NLRP14 به طور قابل توجهی باعث کاهش فعال سازی پروموتر با واسطه ISRE و NF-kB در زمینه STING، TRIF، TBK1 و IRF3 می شود، اما نه IRF7 [175].
CRISPR/Cas9 KO از NLRP14 در سلول‌های HEK293T که به طور پایدار STING و شکست siRNA را در سلول‌های اپیتلیال اولیه برونش انسان (HBEC) بیان می‌کنند، منجر به افزایش سنجش DNA و RNA و همچنین افزایش ترشح IFN نوع I و ایمنی ضد ویروسی شد. از نظر مکانیکی، NLRP14 TBK1 را برای ubiquitination و تخریب هدف قرار می دهد. بنابراین، NLRP14 سیگنال‌های ناشی از RIG-I و MAVS را نیز مختل می‌کند. در یک حلقه بازخورد منفی، مولکول‌های آداپتور STING و MAVS تخریب پروتئازومی NLRP14 را واسطه می‌کنند، که ممکن است برای بازیابی حس اسید نوکلئیک پس از لقاح مهم باشد [175].

در مجموع، این یافته‌ها نشان می‌دهد که NLRP14 نقش مهمی در اسپرم‌زایی و کنترل منفی سنجش DNA سیتوزولی در تخمک‌ها در طول لقاح بازی می‌کند، اگرچه مورد دوم بر اساس یک مطالعه واحد است و منتظر اعتبارسنجی در سیستم‌های دیگر است.

3. اثر هم افزایی NLRها بر پاسخهای IFN نوع I بر حسگر اسید نوکلئیک و باکتری

3.1. NOD1

NOD1 عضو بنیانگذار خانواده NLR [108,223] است و به عنوان یک حسگر سیتوزولی از اجزای دیواره سلولی باکتریایی حفاظت شده -D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid (iE-DAP) موجود در باکتری های گرم منفی و برخی از باکتری های گرم مثبت عمل می کند. 106110]. این به طور گسترده در انواع مختلف سلول [108] بیان می شود که در غشاها، به طور عمده غشای پلاسمایی [224-226] موضعی می شود. علاوه بر حس کردن باکتری ها، NOD1 نیز به عنوان یک حسگر فعالیت کوچک GTPase و اختلال F-اکتین، ناشی از عفونت های باکتریایی پیشنهاد شده است [227-229]. NOD1 سیگنال‌دهی NF-kB را از طریق فعال‌سازی سرین/ترئونین-پروتئین کیناز 2 (RIPK2) [230] با گیرنده پروتئین آداپتور خود القا می‌کند و همچنین با تداخل با اتوفاژی برای پاکسازی باکتری‌ها مهم است [226].

درمان IFN- و poly(I: C) می تواند بیان NOD1 را در چندین نوع سلول، از جمله سلول های پیش ساز عصبی موش بالغ، افزایش دهد [123]. در نتیجه، سطح رونوشت NOD1 توسط HCV [231]، نوروویروس [232] و عفونت سیتومگالوویروس انسانی (HCMV) [124] القا می شود.

NOD1 معمولاً به فعال‌سازی NF-kB از طریق RIPK2 متصل می‌شود، با این حال، همانطور که توسط سنجش‌های گزارشگر ژن با استفاده از تحریک با Legionella pneumophila که توسط گرما کشته شده است نشان داده می‌شود، می‌تواند بیان ژن IFN- را نیز فعال کند [125]. در داخل بدن، درمان موش‌ها با لیگاند NOD1 FK156 منجر به سطوح بالای IFN- سرم می‌شود که در موش‌های دارای کمبود Nod قابل مشاهده نبود [126,127]. در طول عفونت هلیکوباکتر پیلوری، NOD1 به القای اپیتلیال IFN های نوع I کمک می کند. در این فرآیند، فعال سازی NOD1 توسط iE-DAP می تواند منجر به تعامل RIPK2 با TRAF3 شود که به نوبه خود هر دو TBK1 و IKKε را فعال می کند [126]. در سلول های کولون HT29، تحریک با iE-DAP منجر به جابجایی هسته ای IRF7 و IRF9 می شود، اما نه IRF3. بیان و انتقال هسته ای کمپلکس ISGF3 را می توان با NOD1 القا کرد [126,127]. تحریک Tri-DAP فیبروبلاست های پوست ختنه گاه انسان اثر محافظتی در برابر عفونت HCMV دارد، اما نه HSV{29}}.

پیش تیمار Tri-DAP پاسخ IFN را افزایش می دهد و تکثیر HCMV را سرکوب می کند، در حالی که از بین رفتن NOD1 منجر به کاهش پاسخ های IFN می شود [124]. القای NOD1 IFN- به RIPK2 بستگی دارد، زیرا شکست RIPK2 اثرات محافظتی بیان IFN- ناشی از Tri-DAP را در طول عفونت HCMV ایجاد نمی کند. در همین حال، جهش کارت NOD1 (E56K) برای کاهش ترشح IFN نوع I با ایجاد اختلال در تعامل با RIPK2 کافی است [124]. جالب توجه است که تشکیل کمپلکس بین NOD1 و dsRNA را می‌توان با آزمایش‌های هم‌رسوبی نشان داد [231]. در حالی که NOD1 می تواند با MDA5 و TRAF3 در سلول های پستانداران تعامل داشته باشد، ماهی NOD1 می تواند به طور مستقیم یا غیرمستقیم به RNA ویروسی متصل شود [233]. با این حال، از آنجایی که اجزای دیواره سلولی باکتریایی به طور گسترده در آب های سطحی وجود دارند [234]، به خوبی قابل تصور است که این اثر ممکن است به فعال سازی NOD1 با واسطه PGN نیز متکی باشد.

روی هم رفته، این داده ها نشان می دهد که NOD1 به پاسخ های IFN نوع I مرتبط است. با این حال، جزئیات مولکولی این مسیر مبهم باقی می‌ماند. قابل ذکر است، باید مشخص شود که چه نوع سلولی می‌تواند پاسخ‌های IFN نوع I وابسته به NOD1-را القا کند. به عنوان مثال، در سلول‌های میلوئیدی THP1 انسانی، لیگاند NOD{3} نمی‌تواند تولید سیتوکین IP10 ناشی از IFN را القا کند [126]. علاوه بر این، در ائوزینوفیل‌ها، فعال شدن NOD1 یا NOD2 منجر به القای IFN- نمی‌شود [128]. یافته‌های مورد بحث در بالا نشان می‌دهد که اثرات NOD1 بر پاسخ IFN نوع I توسط فعال‌سازی PGN باکتریایی ایجاد می‌شود، که نشان می‌دهد NOD1 عامل مهمی برای پیوند شناسایی باکتری و ویروس است. در صورت عفونت ویروسی، القای سیگنال دهی وابسته به NOD1 RIPK ممکن است از اهمیت فیزیولوژیکی برای مرگ و میر و عوارض بالاتر مرتبط با عفونت باکتریایی ثانویه برخوردار باشد [232].

3.2. NOD2

عضو خانواده NLR NOD2، که ارتباط نزدیکی با NOD1 [235] دارد، حسگر سیتوزولی برای مؤلفه دیواره سلولی باکتریایی مورامیل دی پپتید (MDP) است [107,111]. بر خلاف NOD1 که به طور گسترده بیان می شود، بیان NOD2 به انواع سلول های خاص محدودتر است [236-238]. NOD2 مسیر NF-kB را از طریق RIPK2 فعال می‌کند [235,239] و می‌تواند با به‌کارگیری پروتئین اتوفاژی ATG16L1 در هنگام چالش باکتریایی، بیگانه‌خواری را القا کند [226]. جهش در دامنه LRR NOD2 به شدت با بیماری کرون (CD) مرتبط است [111,236,240,241]. علاوه بر این، NOD2 با سندرم Blau [242] و درماتیت آتوپیک [243] مرتبط است. در مورد NOD1، القای IFN نوع I توسط NOD2 به RIPK2 نیاز دارد [129]. بر خلاف نقش کلاسیک آن به عنوان یک حسگر باکتریایی، Sabbah و همکارانش یک عملکرد جایگزین برای NOD2 به عنوان یک حسگر برای ssRNA ویروسی توصیف کردند. از نظر مکانیکی، NOD2 از طریق MAVS سیگنال می دهد تا فعال سازی IRF3 و ترشح متعاقب آن IFN های نوع I را القا کند [130]. فعال شدن محور NOD2-RIPK2 توسط RNA ویروسی نیز به طور مستقل تایید شد [244]. علاوه بر این، NOD2 از طریق القای اینترفرون های نوع I به محدود کردن HCMV کمک می کند [131]. علاوه بر فعال‌سازی توسط ویروس‌ها، NOD2 همچنین می‌تواند پاسخ‌های IFN نوع I را در برابر چالش‌های باکتریایی افزایش دهد. در اینجا، حس کردن محصولات تخریب لیزوزوم باکتری توسط NOD2 منجر به یک آبشار سیگنالینگ می شود که رونویسی IFN های نوع I توسط IRF5 [129,132-134] را در همکاری با سایر مسیرهای سیگنالینگ PRR [245] القا می کند.

در حالی که تحریک MDP به تنهایی منجر به فعال شدن NOD{0}} وابسته به یک ژن گزارشگر IFN نمی شود، رونویسی IFN و ISG15 ناشی از ویروس پا و دهان با از بین بردن NOD2 با واسطه siRNA کاهش می یابد [135]. یک اثر هم افزایی این همچنین در کولون موش ها ثبت شده است، جایی که NOD2 یک پاسخ IFN نوع I را تحریک می کند که مقاومت در برابر کلونیزاسیون میکروبی را تحریک می کند. سپس این فرآیند به موقع توسط NLRP12 تنظیم می شود که NOD2 را برای تخریب هدف قرار می دهد. [174]. با این حال، نقش NOD2 در القای پاسخ IFN- نسبت به پاتوژن های باکتریایی به نظر می رسد وابسته به گونه های باکتری باشد، زیرا پاسخ های IFN- در موش های Nod2-/- پس از چالش استرپتوکوکوس پنومونیه و L. monocytogenes مختل نشد [246,247].

در حالی که نقش مفید NOD2 در طول عفونت IAV گزارش شد، این تنها پس از چالش های اضافی با MDP مشاهده شد [248]. این برای یک اثر هم افزایی سیگنال دهی NOD2 ناشی از MDP و سنجش ویروسی بحث می کند. بر این اساس، ناک اوت MAVS این اثر مثبت را لغو می کند، که نشان دهنده وابستگی به سیگنالینگ RIG-I است [248]. از بین بردن NOD2 یا MAVS همچنین اثرات درمان با لکوترین B4 بر عفونت IAV در موش را از بین می برد [249]. اینکه آیا فعال‌سازی RIPK2 ناشی از NOD بین سنجش MDP یا اتصال ssRNA ویروسی متفاوت است، باید مشخص شود.

برخلاف نقش مثبت پیشنهادی NOD2 در دفاع ضد ویروسی، تداخل منفی بین RIG-I و NOD2 توسط Morosky و همکاران فرض شد. آنها تعامل RIG-I و NOD2 را نشان دادند. در حالی که RIG-I فعال‌سازی NF-kB ناشی از NOD را مهار می‌کند، تأثیر منفی وابسته به دوز NOD2 بر فعالیت پروموتر IFN ناشی از RIG-I مشاهده شد [136]. این همچنین برای گورخرماهی RIG-I و NOD2 نشان داده شد [250]. مکانیسم های اساسی این تنظیم منفی متقابل نامشخص است، اما ممکن است به بیان برخی از پروتئین آداپتور خاص نوع سلول بستگی داشته باشد. در واقع، پلی یوبیکوئیتیناسیون K{18} TRAF6 توسط بیان IRF4 ناشی از MDP در سلول های مشتق از مونوسیت به طور منفی تنظیم شد [251-253].

مدتهاست که NOD2 به عنوان یک حسگر باکتریایی عمومی در نظر گرفته شده است. اخیراً مشخص شده است که NOD2 همچنین به سنجش ویروسی کمک می کند. با فعال‌سازی مسیر NF-kB و تعامل با RIG-I، باید به طور کامل مشخص شود که آیا تأثیر NOD2 در القای پاسخ‌های IFN مستقیم است یا غیرمستقیم. با این حال، پیشرفت‌های اخیر نشان می‌دهد که اثرات نسبتاً هم افزایی هستند و حداقل تا حدی توسط فعال‌سازی NOD2 توسط PGN باکتریایی ایجاد می‌شوند. این به خوبی تعامل نزدیک بین حس باکتریایی و ویروسی را نشان می دهد و پیامدهای مهمی در بیماری های عفونی و اختلالات خود التهابی دارد.

3.3. NLRC4

NLRC4 همچنین می تواند یک التهاب التهابی ایجاد کند، حتی اگر غیر معمول باشد، زیرا حاوی PYD نیست. سنجش فعال کننده های باکتریایی فلاژلین [254-256] و پروتئین میله ای سیستم های ترشحی نوع 3 [112] توسط التهاب NLRC4 توسط خود پروتئین انجام نمی شود. در عوض، به خانواده پروتئین های NAIP متکی است. بیان NAIP توسط فاکتور 8 تنظیم شده با IFN (IRF8) تنظیم می شود که مستقیماً توسط سیگنال دهی IFN نوع I تنظیم می شود [257,258]. بر این اساس، از دست دادن Irf8 بیان فعالیت التهابی Nlrc4 و Nlrc4 را در BMDM های موش کاهش می دهد [258]. از این رو، عملکرد التهاب NLRC4 را می توان تحت تأثیر IFN های نوع I قرار داد، البته نویسندگان دریافتند که Irf8 بیان Naip را مستقل از سیگنال دهی IFN تنظیم می کند [258].

در موش ها، Naip5 در ابتدا به عنوان یک نشانگر حساسیت برای لژیونلا پنوموفیلا شناسایی شد. حساسیت به عفونت لژیونلا به ترتیب با حذف Irf1 و Irf8 تقلید می شود. مطالعات ژنتیکی ظریف یک تعامل ژنتیکی قوی بین Irf8 و Nlrc4 را نشان داد، که نشان می‌دهد که خود التهاب NLRC4 ممکن است پاسخ‌های IFN نوع I را توسط Irf8 القا کند [150]. مطابق با عملکرد فوق الذکر NOD1 و NOD2 در پیوند دادن حس باکتریایی به پاسخ های ضد ویروسی، در DCها، فعال شدن NLRC4 توسط فلاژلین باکتریایی و ترشح متعاقب آن IL{12}} و IL-1 منجر به کنترل بهتر می شود. عفونت روتاویروس [259].

3.4. NLRP6

NLRP6 یک التهاب درگیر در تشخیص پاتوژن های باکتریایی گرم مثبت و ویروس ها را تشکیل می دهد. پس از فعال‌سازی، می‌تواند ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را با تحریک تولید IL{-1 و IL-18 تعدیل کند [260]. از نظر ارتباط با پاسخ‌های IFN نوع I، نشان داده شد که بیان NLRP6 می‌تواند توسط سیگنال‌دهی IFN القا شده توسط اسید لیپوتیکوئیک از L. monocytogenes تنظیم شود که همچنین به عنوان فعال کننده التهاب NLRP6 عمل می‌کند [167].

وانگ و همکاران نشان داد که NLRP6 به کنترل عفونت ویروس انسفالومیوکاردیت (EMCV) و عفونت نوروویروس کمک می کند [168]. از نظر عملکردی، NLRP6 با RNA-helicase Dhx15 تعامل می‌کند تا حسگری را برای dsRNA ویروسی تشکیل دهد که متعاقباً MAVS را برای القای پاسخ‌های IFN ضد ویروسی نوع I و III استخدام می‌کند [168]. توضیح اینکه آیا Dhx15 برای RNA های ویروسی خاص خاصیت دارد یا خیر جالب خواهد بود. در مقابل، تحریک LPS منجر به افزایش موقت رونویسی IFN نوع I در موش‌های ناک اوت NLRP6 می‌شود [261].

در حال حاضر، کار بیشتری برای روشن شدن نقش فیزیولوژیکی NLRP6 در پاسخ های IFN نوع I مورد نیاز است. با این حال، تشکیل مجموعه ای از یک NLR با هلیکاز جعبه DEAD به عنوان یک حسگر برای اسیدهای ریبونوکلئیک، ممکن است یک موضوع رایج باشد زیرا Nlrp9b همچنین از پروتئین جعبه DEAD Dhx9 به عنوان حسگر برای RNA دو رشته ای استفاده می کند [169]. و سنجش RNA ویروسی و باکتریایی توسط DHX33 نشان داده است که تشکیل التهاب NLRP3 را افزایش می دهد [262] (به زیر مراجعه کنید).

3.5. NLRP9

NLRP9 به شدت در سیستم تولید مثل [205] بیان می شود، جایی که می تواند یک التهاب ایجاد کند [263,264]. در حالی که تنها یک ژن NLRP9 در انسان وجود دارد، تکرارهایی از این ژن وجود دارد که منجر به سه پارالوگ (Nlrp9a، Nlrp9b و Nlrp9c) در جوندگان می شود [209]. پروتئین Nlrp9b موش در سلول های اپیتلیال روده بیان می شود و با القای مرگ سلولی پیروپتوتیک به محدود کردن عفونت روتاویروس کمک می کند. این امر با تشکیل کمپلکس با Dhx9، یک RNA-helicase که dsRNA کوتاه را تشخیص می‌دهد و با به‌کارگیری ASC واسطه تشکیل التهابی می‌شود، انجام می‌شود [169]. با این حال، این تابع توسط سایر پارالوگ های Nlrp9 در موش ها به اشتراک گذاشته نمی شود. بنابراین باید مشخص شود که چگونه NLRP9 انسانی به پاسخ‌های IFN نوع I کمک می‌کند.

4. نوع I IFN کیفیت پاسخ NLR به عفونت را تعدیل می کند

NLRP3

NLRP3 یکی از بهترین پروتئین های NLR است. این NLR سیتوزولی و التهابی است [265,266]. مونتاژ التهاب NLRP3 در سانتروزوم دور هسته، مرکز سازماندهی میکروتوبول (MTOC) سلول صورت می گیرد [267]. قبل از مونتاژ Inflammasome NLRP3، یک مرحله پرایمینگ لازم است. تصور می شود که این مرحله پرایمینگ از طریق مکانیسم های مختلف عمل می کند. بیان NLRP3 به شیوه‌ای وابسته به NF-kB توسط سیگنال‌دهی TLR و تغییرات پس از ترجمه تنظیم می‌شود، زیرا deubiquitination و فسفوریلاسیون نیز در مرحله پرایمینگ نقش دارند [268-270].

علاوه بر پرایمینگ کلاسیک بیان NLRP3 توسط مکانیسم های وابسته به NF-kB، پیشنهاد شد که بیان NLRP3 نیز توسط IFN های نوع I تنظیم می شود. در واقع، کاهش ترشح IFN رونویسی و فعالیت NLRP3 را کاهش می‌دهد [160]، در حالی که IFN نوع I ناشی از پاتوژن باعث فعال‌سازی مسیر التهابی غیر متعارف از طریق تنظیم بالا کاسپاز می‌شود. برعکس، مطالعات دیگر مهار التهاب NLRP3 را بر اساس سیگنال دهی IFN نوع I گزارش می کنند. التهاب Nlrp3 ممکن است توسط IFN های نوع I به دو صورت مهار شود. اول، در شرایط آزمایشگاهی، درمان با IFN منجر به کاهش فعال‌سازی کاسپاز و کاهش سطح پرو-IL-1 و IL{19}} می‌شود. هر دو IFN نوع I و II بیان پروتئین گاما 16 القایی IFN (IFI16) را القا می کنند که تنظیم کننده منفی التهاب NLRP3 است [271]. دوم، IFN- منجر به افزایش ترشح IL{25}} می‌شود که به نوبه خود سطح pro-IL را کاهش می‌دهد [272]. در موش‌ها گزارش شد که مهار التهاب همراه Nlrp توسط IFN- وابسته به NO است که احتمالاً از طریق تیول نیتروزیلاسیون NLRP3 انجام می‌شود [273].

از نظر عملکرد در پاسخ‌های ضد ویروسی، Nlrp3 از موش‌ها در برابر برخی ویروس‌های RNA (IAV و راینوویروس انسانی) از طریق تنظیم کاسپاز محافظت می‌کند [274-276]. فعال‌سازی NLRP3 توسط پروتئین‌های منفذ‌ساز ویروسی (ویروپورین‌ها) مانند پروتئین IVA M2 یا ویروس کروناویروپورین 3a به عنوان مکانیسم فعال‌کننده پیشنهاد شده است [275,277,278]. NLRP3 ممکن است بیشتر به عنوان حسگر dsRNA عمل کند [276]. در این فرآیندها، MAVS در Ubiquitination ASC که منجر به افزایش فعالیت التهابی NLRP3 با جذب آن به میتوکندری می‌شود، نقش دارد [279,280].

5. بیماری های با واسطه NLR به طیف گسترده اینترفرونوپاتی ها می پیوندند

اصطلاح عمومی "اینترفرونوپاتی نوع I" بر اساس شواهد بالینی شباهت‌های بیولوژیکی بین رفتارهای بیماری چندین بیماری خودالتهابی با یک تنظیم مثبت تولید IFN نوع I، از جمله سندرم Aicardi-Goutières [281,282]، مفهوم‌سازی شده است. ناتوانی در ایجاد یا حفظ پاسخ‌های IFN نوع I نسبت به عفونت‌ها یا آسیب بافتی با افزایش بیماری‌زایی و عوارض بیماری‌های عفونی و خود التهابی همراه است [283,284]. این با این واقعیت منعکس می شود که بسیاری از ویروس ها مکانیسم های فرار را ایجاد کرده اند که پاسخ های IFN ضد ویروسی را هدف قرار می دهند. IFN های نوع I راه خود را به کلینیک پیدا کرده اند و به عنوان دارو برای مبارزه با عفونت ویروسی استفاده می شوند.

برای درمان عفونت های هپاتیت B و ویروس هپاتیت C، IFN- همراه با درمان ضد ویروسی مورد استفاده قرار گرفت و آنها به طور تجربی برای سایر بیماری های ویروسی آزمایش شدند [285,286]. پیشرفت در توسعه دارو و رژیم های درمانی برای هپاتیت ویروسی، با این حال، منجر به جایگزینی استفاده از IFN با رژیم های ضد ویروسی خاص با عوارض جانبی کمتر شده است [287]. علیرغم کمک اندکی از ایمنی تطبیقی، مشخص شده است که دامنه اینترفرونوپاتی ها گسترده تر از آنچه قبلا تصور می شد است. ظهور توالی اگزوم نشان داد که جهش در ژن‌های کدکننده چندین جزء از پاسخ IFN ضد ویروسی نیز می‌تواند باعث ایجاد اینترفرونوپاتی شود. مطالعه محرک‌های مولکولی این بیماری به شناسایی سیستم حسگر اسید نوکلئیک سیتوزولی کمک کرد. بیش از حد پاسخ های IFN نوع I برای میزبان بسیار مضر است و می تواند بار بیماری را پس از عفونت ویروسی تشدید کند یا حتی منجر به کاهش تحمل بافت در برابر آسیب ناشی از ویروس ها شود [288,289].

از این رو بسیار مهم است که پاسخ های IFN نوع I دقیقاً تنظیم شوند و در زمان مناسب بتوان آنها را کاهش داد. اینکه یک پاسخ IFN نوع I در بسیاری از موارد مفید یا مضر خواهد بود به زمان و شدت و همچنین به کنترل مناسب و کاهش در زمان مناسب بستگی دارد. علاوه بر این، بتا IFN ها به دلیل عملکردشان بر روی سیستم ایمنی تطبیقی ​​برای درمان بیماری خود ایمنی مولتیپل اسکلروزیس (MS) استفاده می شوند [290].

چندین مورد از پروتئین‌های NLR که در بالا به آن‌ها پرداخته شد، به‌عنوان عواملی شناخته شده‌اند که در چنین آسیب‌شناسی‌هایی دخیل هستند یا باعث ایجاد آن‌ها می‌شوند. همانطور که در بالا توضیح داده شد، یک اثر تنظیمی منفی IFN- بر تشکیل و فعال شدن التهاب NLRP3 در چندین مطالعه نشان داده شده است. از این رو، دخالت التهاب NLRP3 در درمان IFN بیماران ام اس پیشنهاد شد [272,291]. در مونوسیت‌های انسانی اولیه پس از درمان با IFN-، هم ترشح IL{9}} القاء شده NLRP و هم فعال‌سازی کاسپاز کاهش می‌یابد [272].

در موش، مدل آنسفالومیلیت اتوایمیون تجربی (EAE)، مدل‌سازی MS، مکانیسم پشت درمان موثر IFN، نشان داده شد که از طریق القای Socs1 به واسطه گیرنده IFN، که بیشتر فعال‌سازی Rac1 را کاهش می‌دهد و تولید رادیکال را کاهش می‌دهد، اعطا می‌شود. گونه های اکسیژن (ROS). تصور می شود که این به نوبه خود منجر به مهار التهاب NLRP3 می شود. این گروه همچنین گزارش دادند که درمان با IFN زمانی که EAE به روشی مستقل از NLRP القا می‌شود، مؤثر نیست [292]. ارتباط NLRها با بیماری‌های خود التهابی نیز برای اختلال در تنظیم التهاب NLRC4 در سندرم فعال‌سازی ماکروفاژ، بیماری‌ای است که با سطوح بسیار ناهنجار IL{11}} و IFN- [293] مشخص می‌شود. بنابراین، کنترل با واسطه NLR پاسخ‌های IFN نوع I در بازوی تطبیقی ​​سیستم ایمنی نیز اعمال می‌شود. جهش NLRP12 با FCAS همراه است که با دوره های متناوب تب و التهاب سروزی مشخص می شود [218]. موش های Nlrp{17}}/- بسیار مستعد ابتلا به کولیت و سرطان روده بزرگ مرتبط با کولیت هستند [215,294]، در حالی که به سالمونلوزیس مقاوم هستند [216]. نورماند و همکاران عملکرد جدیدی از NLRP12 را به عنوان مسدود کننده ایست بازرسی مونوسیتی برای سیگنال دهی NOD2 نشان داد [174].

آنها می توانند نشان دهند که NLRP12 با NOD2 تعامل دارد و پلی یوبی کوئیتیناسیون مرتبط با K{2} و تخریب NOD2 را در پاسخ به MDP ترویج می کند. این منجر به مهار بعدی مسیر متعارف NF-kB می شود و فعالیت مسیر سیگنالینگ JAK/STAT را سرکوب می کند. FCAS که باعث جهش NLRP12 R284X می‌شود، نمی‌تواند فعال‌سازی NF-kB و TBK1 وابسته به NOD{7}} را مهار کند. موش های Nlrp12-/- بیان بیش از حد قابل توجهی ISGs را در سکوم نشان دادند که شامل پروتئین 44 القا شده با IFN (IFI44)، پروتئین القا شده با IFN با تکرارهای تتراتریکوپپتید 2 (IFIT2)، آپولیپوپروتئین L9 و همچنین 20 -50 -الیگوآدنیلات سنتتاز و با افزایش فعال سازی STAT1 در سکوم نشان داده می شود که ممکن است بر ماندگاری برخی از ویروس های روده ای مانند نوروویروس های بومی تأثیر بگذارد [174].

علاوه بر این، یک نوع ژنتیکی نادر از ژن کدکننده NLRP{0}} که باعث کاهش کاهش فعالیت TBK1 می‌شود، در فرکانس حدود 1.7 درصد در سراسر جهان وجود دارد [175]. سطوح بالای غیرفیزیولوژیکی IFN نوع I باعث اختلال در تشکیل لوله های اسپرم ساز و در نتیجه از بین رفتن سلول های زاینده می شود [295] و تزریق داخل صفاقی IFN- منجر به کاهش اسپرماتوژنز می شود [296]. مطابق با این مشاهدات، سطوح بالای IFN- در مردان نابارور [297] اندازه‌گیری شد، که اشاره به عملکرد فوق‌الذکر NLRs برای کنترل پاسخ‌های IFN در سیستم تولید مثل دارد.

6. نتیجه گیری

پاسخ IFN نوع یک عملکردی و متعادل برای بسیاری از فرآیندهای ایمونولوژیکی اساسی است. ناتوانی در القا، حفظ یا کنترل مناسب پاسخ‌های IFN نوع I منجر به اختلال در کنترل عفونت و آسیب‌شناسی ایمنی در انتهای شدید می‌شود و اختلالات در پاسخ‌های IFN نوع I با اختلال در تعادل ایمنی در بازوی ذاتی و سازگار همراه است.

اعضای خانواده پروتئین‌های NLR اخیراً به‌عنوان تنظیم‌کننده پاسخ‌های IFN نوع I ظاهر شده‌اند و می‌توانند به طور منفی و مثبت به پیامدهای سیگنال دهی کمک کنند (شکل 2، جدول 1). علاوه بر این، برخی از NLR ها می توانند به عنوان حسگرهای مستقیم یا غیرمستقیم ویروس ها عمل کنند یا می توانند سیگنال IFN نوع I را به سمت چالش های عفونی القا کنند. تشکیل کمپلکس با هلیکازهای DEAD-box به این ترتیب به عنوان یک مکانیسم عمومی برای سنجش غیرمستقیم اسیدهای نوکلئیک ویروسی پدیدار می‌شود که نمونه‌هایی از Nlrp9b و NLRP6 است. هنوز مشخص نیست که آیا و کدام هلیکازهای جعبه DEAD ممکن است برای سنجش RNA ویروسی توسط NOD2، NLRC4، یا NLRP12 توضیح دهند.

مثال‌های بحث‌شده در بالا نشان می‌دهند که NLR‌های فوق‌الذکر اساساً به پیوند حس باکتریایی و ایمنی ضد ویروسی کمک می‌کنند. این نه تنها باید در زمینه عفونت باکتریایی در نظر گرفته شود، بلکه در مورد تحمل نسبت به جزء ویروسی میکروبیوتا نیز صدق می کند. نقش IFN های نوع I به عنوان تنظیم کننده های منفی تولید IL-1، که توسط التهاب های حاوی NLR واسطه می شود، به طور فزاینده ای آشکار می شود [272,291,298,299]. علاوه بر این، مشخص شده است که اینترفرون‌های نوع I می‌توانند سیتوکین‌های ضدالتهابی (مانند IL{8}}) ​​را القا کنند و در نتیجه می‌توانند بیان سایتوکاین‌ها و کموکاین‌های پیش التهابی و همچنین پپتیدهای ضد میکروبی را سرکوب کنند و از این طریق به کیفیت پاسخ های ضد باکتریایی [300]. نقش NLRها در این زمینه تنها در حال ظهور است و پرداختن به این موضوع با جزئیات بیشتر در کار آینده جالب خواهد بود.

جزئیات مولکولی عملکرد اکثر NLR ها در تنظیم منفی پاسخ های IFN نوع I هنوز به طور کامل تعریف نشده است. با این حال، از پیشرفت‌های کنونی، حداقل دو مکانیسم کلی عملکرد NLR در سیگنال‌دهی IFN نوع I پدیدار می‌شود (1) مانع از تعامل آداپتورهای سیگنال (مانند TRAFs و MAVS) توسط تعامل فیزیکی با NLR‌ها و (ii) فعال‌سازی E. 3-لیگازهای NLR که منجر به تخریب پروتئازومی اجزای کلیدی سیگنال دهی IFN (مانند TBK1) می شود. برای این تخریب، اتوفاژی ممکن است مرکز اصلی ربودن هواپیما [301] باشد که باید در کارهای آینده مورد توجه قرار گیرد.

مطالعات آینده به کسب دانش بیشتر در مورد مکانیسم های اساسی نحوه عملکرد NLR ها در پاسخ های IFN نوع I کمک می کند و به درک بهتر نقش NLR ها در بیماری های عفونی و خود التهابی منجر می شود. در دراز مدت، این به تعریف اهداف جدید برای مداخله درمانی بهتر کمک خواهد کرد. در مورد دومی، ارتباط بین فعال‌سازی باکتریایی NLRs و پاسخ‌های ضد ویروسی هنگام در نظر گرفتن مداخله هدف میکروبیوم روده، راه امیدوارکننده‌ای به نظر می‌رسد.

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی، IK، NM، MC و TAK. نوشتن - پیش نویس های اصلی، IK، TW، NM. نوشتن-بررسی و ویرایش، IK، NM، MC، و TAK همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

Ioannis Kienes حمایت Landesgraduiertenförderung بادن-وورتمبرگ را تأیید می کند.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. نگیشی، ح. تانیگوچی، تی. Yanai، H. کلاس سیتوکین‌های اینترفرون (Ifn) و فاکتور رونویسی فاکتور تنظیم‌کننده Ifn (Irf). کولد اسپرینگ هارب. چشم انداز Biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. کانکلین، دی سی; گرانت، اف جی. ریکسون، مگاوات؛ Kindsvogel، W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: سیاتل، WA، ایالات متحده آمریکا، 2003.

3. دیاز، OM; بوهلندر، اس. آلن، G. نامگذاری ژن اینترفرون انسانی. J. Interferon Cytokine Res. 1996، 16، 179-180. [CrossRef] [PubMed]

4. فلور، ال. دیوید، دبلیو. ناردلی، بی. تساروا، تی. مادر، دی. فنگ، پی. سمنوک، م. تیلور، ک. بورگین، ام. چینچیلا، دی. و همکاران اینترفرون-K، یک اینترفرون جدید نوع I که در کراتینوسیت های انسانی بیان می شود. جی. بیول. شیمی. 2001، 276، 39765–39771.

5. کوتنکو، VS; گالاگر، جی. Baurin، VV; لوئیس-آنتس، آ. شن، ام. شاه، NK; لانگر، جی. شیخ، ف. دیکنشیت، اچ. Donnelly، RP Ifn-Lambdas حفاظت ضد ویروسی را از طریق مجتمع گیرنده سیتوکین کلاس II متمایز انجام می دهد. نات ایمونول. 2003، 4، 69-77. [CrossRef]

6. پروکونینا-اولسون، ال. خیلی بیشتر، بی. تانگ، دبلیو. فایفر، آر.ام. پارک، اچ. دیکنشیت، اچ. هرگوت، دی. پورتر-گیل، پی. مومی، ا. کوهار، آی. و همکاران یک نوع بالادست Ifnl3 (Il28b) که یک ژن اینترفرون جدید ایجاد می کند Ifnl4 با پاکسازی مختل ویروس هپاتیت C مرتبط است. نات ژنت 2013، 45، 164-171. [CrossRef]

7. اوزه، جی. لوتفالا، جی. گرسر، I. انتقال ژنتیکی گیرنده آلفا اینترفرون انسانی به سلول های موش: شبیه سازی و بیان cDNA آن. سلول 1990، 60، 225-234. [CrossRef]

8. نویک، دی. کوهن، بی. Rubinstein، M. گیرنده آلفا/بتای اینترفرون انسانی: خصوصیات و شبیه سازی مولکولی. سلول 1994، 77، 391-400. [CrossRef]

9. دومانسکی، پ. ویت، م. کلوم، ام. روبینشتاین، ام. هاکت، آر. پیتا، پی. Colamonici، یا شبیه سازی و بیان فرم طولانی زیرواحد بتا گیرنده آلفا بتا اینترفرون که برای سیگنال دهی مورد نیاز است. جی. بیول. شیمی. 1995، 270، 21606-21611. [CrossRef]

10. کوهن، بی. نویک، دی. باراک، س. Rubinstein، M. انجمن القا شده توسط لیگاند از اجزای گیرنده اینترفرون نوع I. مول. سلول. Biol. 1995، 15، 4208-4214. [CrossRef]

11. مولر، م. بریسکو، جی. لاکستون، سی. گوشین، دی. زیمیکی، ا. سیلونوینن، او. هارپور، AG; باربیری، جی. Witthuhn، BA; شیندلر، سی. و همکاران پروتئین تیروزین کیناز Jak1 نقص در انتقال سیگنال اینترفرون آلفا/بتا و گاما را تکمیل می کند. طبیعت 1993، 366، 129-135. [CrossRef]

12. ولاسکوئز، ال. فلوس، م. استارک، GR; پلگرینی، اس. یک پروتئین تیروزین کیناز در مسیر سیگنالینگ اینترفرون آلفا/بتا. سلول 1992، 70، 313-322. [CrossRef]

13. دومانسکی، ص. ماهی، ای. Nadeau، OW; ویت، م. پلاتانیاس، ال سی; یان، اچ. کرولوفسکی، جی. پیتا، پی. Colamonici، یا ناحیه ای از زیر واحد بتا گیرنده اینترفرون آلفا متفاوت از جعبه 1 با Jak1 تعامل دارد و برای فعال کردن مسیر Jak-Stat و القای حالت ضد ویروسی کافی است. جی. بیول. شیمی. 1997، 272، 26388-26393. [CrossRef] [PubMed]

14. یان، اچ. کریشنان، ک. گرین لوند، AC؛ گوپتا، اس. لیم، جی تی; شرایبر، RD; شیندلر، سی دبلیو; Krolewski، JJ فسفریله اینترفرون-آلفا زیرواحد 1 (Ifnar1) به عنوان یک محل اتصال برای فرم نهفته پروتئین 113 Kda Stat2 عمل می کند. EMBO J. 1996، 15، 1064-1074. [CrossRef] [PubMed]

15. شیندلر، سی. شوایی، ک. Prezioso، VR؛ Darnell, JE, Jr. فسفوریلاسیون تیروزین وابسته به اینترفرون یک فاکتور رونویسی سیتوپلاسمی نهفته. Science 1992, 257, 809-813. [CrossRef] [PubMed]

16. دارنل، جی، جونیور. Kerr، IM; استارک، GR Jak-Stat مسیرها و فعال سازی رونویسی در پاسخ به Ifns و سایر پروتئین های سیگنالینگ خارج سلولی. Science 1994, 264, 1415-1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu، XY یک فاکتور رونویسی با دامنه های Sh2 و Sh3 مستقیماً توسط یک پروتئین سیتوپلاسمی تیروزین کیناز (S) ناشی از اینترفرون آلفا فعال می شود. سلول 1992، 70، 323-335. [CrossRef]

18. شیندلر، سی. فو، XY؛ ایمپروتا، تی. ایبرسلد، آر. Darnell, JE, Jr. پروتئین‌های فاکتور رونویسی Isgf-3: یک ژن پروتئین‌های 91-و 84-Kda Isgf-3 را رمزگذاری می‌کند که توسط اینترفرون آلفا فعال می‌شوند. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 1992، 89، 7836-7839. [CrossRef]

19. اهرت، بی جی; رایشنباخ، پ. شیندلر، یو. هوروات، سی ام. فریتز، اس. نابهلز، م. بوچر، P. ویژگی اتصال به DNA پروتئین های مختلف آماری. مقایسه ویژگی in vitro با سایت‌های هدف طبیعی. جی. بیول. شیمی. 2001، 276، 6675-6688. [CrossRef]

20. دکر، تی. لو، دی جی; میرکوویچ، جی. دارنل، JE، جونیور فعال سازی سیتوپلاسمی Gaf، یک فاکتور اتصال به DNA تنظیم شده با Ifn-Gamma. EMBO J. 1991, 10, 927-932. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com