نقش پلی مورفیسم TOMM40'523 در خطر بیماری و سن شروع علائم در دو گروه مستقل از بیماری پارکینسون

خلاصه

عملکرد غیر طبیعی میتوکندری یک فرآیند کلیدی در پاتوژنز بیماری پارکینسون (PD) است. پروتئین تشکیل دهنده منافذ مرکزی TOM40 میتوکندری توسط translocase ژن هومولوگ 40 غشای میتوکندری خارجی (TOMM40) کدگذاری می شود. تکرار بسیار متنوع '523' poly-T با کاهش شناختی مرتبط با سن و سن شروع بیماری آلزایمر مرتبط است، اما اینکه آیا نقشی در اصلاح خطر یا سیر بالینی PD دارد هنوز مشخص نشده است. طول آلل TOMM40 '523' در 634 فرد مبتلا به PD و 422 فرد سالم از یک گروه استرالیایی و گروه طرح نشانگرهای پیشرفت پارکینسون (PPMI) با استفاده از واکنش زنجیره ای پلیمراز یا تجزیه و تحلیل توالی ژنوم کل تعیین شد. ژنوتیپ و فراوانی آللی TOMM40 '523' و APOE ε بین گروه‌ها تفاوت معنی‌داری نداشت. آنالیزها نشان داد که گروه‌های آلل TOMM40 '523' با در نظر گرفتن ژنوتیپ APOE ε با خطر بیماری مرتبط نیستند. تجزیه و تحلیل رگرسیون نشان داد که ژنوتیپ TOMM40 S/S با سن دیرتر شروع علائم در گروه PPMI PD همراه بود، اما نه پس از اصلاح برای متغیرهای کمکی، یا در گروه استرالیایی. در حالی که تنوع در پلی مورفیسم TOMM40 '523' با خطر PD مرتبط نبود، این احتمال که ممکن است یک عامل اصلاح کننده برای سن شروع علائم باشد، تحقیقات بیشتر در سایر جمعیت های PD را ایجاب می کند.

برای دانستن اینجا کلیک کنیدفواید سیستانچ

معرفی

بیماری پارکینسون (PD) به طور فزاینده ای به عنوان یک اختلال نورودژنراتیو چند وجهی با تظاهر و پیشرفت علائم ناهمگن و سنگین شناخته می شود. عملکرد غیر طبیعی یا ناقص میتوکندری به طور گسترده ای به عنوان یک فرآیند کلیدی در مرگ انتخابی عصبی و پاتوژنز PD نقش دارد. اختلال عملکرد میتوکندری، که منجر به از دست دادن کارایی زنجیره انتقال الکترون (ETC) یا کاهش ظرفیت سنتز ATP می‌شود، به نظر می‌رسد از طریق مکانیسم‌های مختلفی از جمله تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، اختلال در تولید ATP و اختلال در کلسیم، باعث مرگ سلول‌های دوپامینرژیک می‌شود. هموستاز نقش محوری اختلال عملکرد میتوکندری در PD توسط چندین سموم ایجاد کننده پارکینسونیسم، جهش های ژنتیکی و درج های رتروترانسپوزون پشتیبانی می شود که به طور خاص عملکرد میتوکندری را مختل می کند. بینش‌های حاصل از این سموم و جهش‌ها نشان می‌دهد که اختلال عملکرد میتوکندری در پاتوژنز PD می‌تواند از طیف گسترده‌ای از فرآیندهای بیولوژیکی، مانند اختلالات انرژی زیستی، جهش‌های DNA هسته‌ای و میتوکندریایی، همجوشی و شکافت اختلال، میتوفاژی معیوب، و اندازه غیرطبیعی ناشی شود. به عنوان مثال، یک علت مهم اختلال عملکرد میتوکندری در PD، مهار کمپلکس میتوکندری I است، یک نقص ETC که منجر به استرس اکسیداتیو شدید و مرگ سلولی دوپامینرژیک با واسطه ROS و کاسپاز می شود. قابل توجه است که اختلال اخیر یک ویژگی اصلی پاتولوژیک PD است که توسط جهش‌های ژنی کیناز 1 (PINK1)، آلفا سینوکلئین (SNCA) و Daisuke-Junko{9}} (DJ{10}}) ناشی از PTEN ایجاد می‌شود. یا سم 1-متیل-4-فنیل-1، 2،3،{16}} تتراهیدروپیریدین (MPTP). بنابراین، تصور می‌شود که اختلال عملکرد میتوکندری باعث استرس و انحطاط عصبی می‌شود، که در این بیماری تخریب‌کننده عصبی، PD رخ می‌دهد.

ژن translocase غشای خارجی میتوکندری 40 هومولوگ (TOMM40) زیرواحد تشکیل منافذ (TOM40) کانال های انتقال پروتئین در غشای خارجی میتوکندری را کد می کند، بنابراین نقش اساسی در عملکرد میتوکندری ایفا می کند. پروتئین TOM40 واردات تقریباً 1500 پروتئین و پپتید سنتز شده خارجی را به میتوکندری تسهیل می کند و نقش کلیدی در مسیر تخریب میتوفاژی ایفا می کند. تصور می‌شود که TOM40 تغییریافته یا غیرطبیعی، با واسطه تغییرات ژنتیکی یا بیان پروتئین غیر معمول، به اختلال عملکرد میتوکندری و تجمع پروتئین در بیماری آلزایمر (AD) و PD کمک می‌کند. این ممکن است از طریق مکانیسم های مختلف رخ دهد: (1) اختلال در واردات میتوکندری، که ممکن است از رسیدن پروتئین ها و پپتیدهای ضروری به اهداف میتوکندری تعیین شده خود جلوگیری کند، یا اجازه دهد پروتئین های ناخواسته و جهش یافته در میتوکندری جمع شوند. یا (2) اختلال میتوفاژی، که ممکن است میتوکندری های آسیب دیده و نادرست را قادر به تجمع می کند. با توجه به شواهدی مبنی بر اختلال عملکرد میتوکندری در PD، انواع ژنتیکی موثر بر بیان TOMM40 ممکن است اثرات مخاطره‌آمیز و اصلاح‌کننده بیماری داشته باشند.

سیستانچ خشکوقرص سیستانچ

پایین دست TOMM40 آپولیپوپروتئین E (APOE) است که در ناحیه ای با عدم تعادل پیوند قوی (LD) یا ارتباط غیر تصادفی با تنوع TOMM40 قرار دارد. اگرچه میزانی که گونه های رایج در TOMM40 می توانند اثرات مستقل از APOE بر خطر بیماری یا اثرات اصلاح کننده بیماری داشته باشند، نامشخص است، پلی مورفیسم ها در TOMM40 به طور مستقل با طیف وسیعی از بیماری های عصبی مبتنی بر شناخت، از جمله AD، زوال عقل فرونتومپورال، مرتبط بوده اند. و زوال عقل با اجسام لوی و همچنین پیری غیر پاتولوژیک. یکی از این گونه‌ها در اینترون 6 TOMM40 قرار دارد و هموپلیمری از نوکلئوتیدهای تکرارشونده تیمین (T) است که به‌عنوان rs10524523 یا '523' شناخته می‌شود. نوع '523' چندشکل است، با طول هایی که از 11 تا 39 T باقی مانده در قفقازی ها متفاوت است. برای دسته بندی و توصیف بهتر این نوع ساختاری متنوع، سه گروه آللی برای هموپلیمر قبلاً با توجه به تعداد باقیمانده های T تشکیل دهنده ایجاد شده است: "کوتاه" (S، T کمتر یا مساوی 19)، "طولانی" (L). ، 20 کمتر یا مساوی T کمتر یا مساوی 29) و «بسیار طولانی» (T بزرگتر یا مساوی 30). اگرچه اثرات عملکردی تغییر '523' عمدتا ناشناخته است، افزایش طول تکرار poly-T تصور می‌شود که بیان TOMM40 را افزایش می‌دهد. بنابراین، اثر نوع TOMM40 '523' و سطح پروتئین TOM40 تغییر یافته ممکن است به اختلال عملکرد میتوکندری در PD کمک کند. در حالی که تعداد زیادی از مطالعات منتشر شده نقش متناقض طول های مختلف TOMM40 '523' در AD و جمعیت های پیر را گزارش می کنند، تنها دو مطالعه قبلی در گروه های PD با یافته های متفاوت وجود داشته است. اولین مطالعه یک گروه نسبتاً بزرگ PD لهستانی بود که هیچ ارتباط معنی‌داری بین TOMM40 '523' و خطر PD یا سن شروع پیدا نکرد. متعاقبا، نمایش بیش از حد قابل توجهی از ژنوتیپ L/VL '523' در یک گروه سوئدی PD در مقایسه با گروه کنترل سالم گزارش شد، اگرچه باید توجه داشت که این یافته ها هنوز به طور کامل منتشر نشده اند. بنابراین، با یافته های متناقض در این دو گروه اروپایی، تحقیقات بیشتر در سایر جمعیت ها مورد نیاز است.

با توجه به نقش اساسی TOMM40 در واردات و میتوکندری که هر دو منبع قابل قبول PD باعث اختلال عملکرد میتوکندری می شوند، نوع '523' در TOMM40 یک عامل خطر بالقوه و اصلاح کننده بیماری در PD است. این مطالعه توزیع آلل '523' و ارتباط آنها با خطر بیماری و سن شروع علائم را در دو گروه مستقل PD، یکی استرالیایی و دیگری بین المللی (ابتکار نشانگرهای پیشرفت پارکینسون، PPMI)، با استفاده از توالی یابی ژنوم کامل و مبتنی بر PCR بررسی کرد. نزدیک می شود.

بحث

مطالعه حاضر با هدف بررسی واریانت ساختاری TOMM40 '523' به عنوان یک عامل خطر بالقوه PD و تعدیل کننده سن در شروع علائم انجام شد. توزیع آلل های پلی-T '523' بین PwP و گروه کنترل سالم یا در دو گروه مستقل مورد بررسی تفاوتی نداشت. شباهت در توزیع آللی '523' بین گروه های PPMI و استرالیایی شایان ذکر است زیرا این مطالعه از دو رویکرد متفاوت در فراخوانی نوع TOMM40 '523' استفاده کرده است، که یک سنجش مبتنی بر PCR و یک سنجش مبتنی بر WGS را برای استفاده در همگروه های استرالیا و PPMI به ترتیب. توسعه سنجش برای نوع TOMM40 '523' به طور کلی دشوار در نظر گرفته می شود، زیرا انواع poly-T برای توالی چالش برانگیز هستند. با وجود بهینه‌سازی در این مطالعه، لکنت PCR در روش مبتنی بر PCR مشابه گزارش‌های قبلی مشاهده شد که یک عارضه استاندارد در هنگام تقویت توالی‌های ژنومی تکراری است و نیاز به بهینه‌سازی بیشتر سنجش را برجسته می‌کند. در مقایسه، فراخوانی از فایل های WGS توزیع مشابهی را که قبلا گزارش شده بود نشان داد. در حالی که به عنوان چالش های کمتری در بهینه سازی و توالی یابی ارائه شده است، فراخوانی انواع '523' فرآیندی دشوار بود و مطالعه فوق بیان کرده است که همبستگی بین فراخوانی '523' توسط روش های WGS و مبتنی بر PCR با افزایش اندازه کاهش می یابد. آلل '523'

Cistanche tubulosa

مطالعه حاضر سپس بررسی کرد که آیا نوع TOMM40 '523' در خطر PD دخیل است و هیچ ارتباطی بین حمل واریانت های آللی و خطر ابتلا به PD پیدا نکرد. به نظر می‌رسد که فرکانس‌های ژنوتیپی و آللی بین گروه‌های کنترل و PwP در هر دو گروه مستقل و زمانی که گروه‌ها با هم ترکیب می‌شوند، با هم ترکیب شوند. این با کار قبلی در یک گروه PD لهستانی مطابقت دارد که هیچ ارتباطی از آلل، ژنوتیپ یا هاپلوتیپ '523' با خطر PD یا سن شروع علائم نشان نداد. در مقابل، در یک جمعیت سوئدی، فرکانس بالاتری از ژنوتیپ L/VL در بیماران مبتلا به PD در مقایسه با گروه شاهد مشاهده شد، اگرچه این یافته ها هنوز به طور کامل منتشر نشده اند. با توجه به اینکه این مطالعات در گروه‌های قومی مختلف انجام شده است، و فراوانی آلل '523' به قومیت خاص است، یافته‌های متناقض در مطالعات تا به امروز ممکن است نشان دهد که '523' یک عامل خطر در برخی از جمعیت‌ها است، اما در برخی دیگر نه. از آنجایی که این تنها سومین مطالعه ای است که نقش TOMM40 '523' را در خطر PD بررسی می کند، مطالعات بیشتری باید در سایر جمعیت های قومی مختلف انجام شود.

از آنجایی که تصور می شود درگیری میتوکندری در PD نقش مهمی در اختلال عملکرد و انحطاط عصبی دارد، قابل قبول است که یک نوع ژنتیکی که عملکرد میتوکندری را تعدیل می کند می تواند سن شروع علائم را تغییر دهد. علاوه بر این، AD و PD چندین ویژگی بالینی، پاتولوژیک و مولکولی از جمله تجمع پروتئین سمی و اختلال عملکرد میتوکندری به شکل نقص های زنجیره تنفسی، استرس اکسیداتیو، آسیب DNA میتوکندری و ناهنجاری های مورفولوژیکی مشترک دارند. مطالعات قبلی طول TOMM40 '523' را در سن شروع AD، به ویژه در حاملان آلل ε3 APOE، دخیل دانسته‌اند، اما یافته‌های متفاوتی وجود دارد. به عنوان مثال، اگرچه رز و همکاران. گزارش داد که طول آلل های طولانی تر '523' با خطر ابتلا به AD و سن شروع زودتر مرتبط است، یافته های اولیه در سایر جمعیت ها تکرار نشد. چنین یافته‌های متنوعی ممکن است نتیجه روش‌شناسی‌های متنوع و ملاحظات متنوع تأثیر جایگاه ε APOE باشد، که به‌عنوان قوی‌ترین پیش‌بینی‌کننده ژنتیکی AD به خوبی تثبیت شده است. اکثر مطالعات تا به امروز هیچ ارتباطی با تغییرات APOE ε با حساسیت به PD گزارش نمی‌کنند، همانطور که در مطالعه فعلی نیز چنین بود. در حالی که یافته‌های حاضر هیچ شواهد مثبتی از اثرات متقابل بین ژنوتیپ‌های TOMM40 '523' و APOE ε در مورد خطر PD نشان ندادند، آنها نشان می‌دهند که این دو جایگاه ممکن است اثرات مستقل و متضاد کوچکی در تعیین سن شروع علائم داشته باشند. در حالی که تجزیه و تحلیل رگرسیون اولیه در گروه PPMI نشان داد که سن شروع به طور قابل توجهی توسط حمل ژنوتیپ S/S '523' به تعویق افتاد، این پس از اصلاح برای متغیرهای کمکی یا در گروه استرالیایی تکرار نشد. با این حال، این تفاوت ممکن است ناشی از یک اثر خاص کشور یا جغرافیایی باشد، همانطور که در سایر مطالعات ژنتیکی دیده می شود. شایان ذکر است که تنها یک مطالعه قبلی این ارتباط را بررسی کرده است، اگرچه مشخص نیست که آیا این مطالعه تجزیه و تحلیل دقیقی از اثرات متقابل TOMM40 و APOE را تکمیل کرده است، همانطور که در مطالعه فعلی انجام شد. به این ترتیب، تجزیه و تحلیل عمیق بیشتر در گروه های PD بزرگتر برای تعیین اهمیت یافته های حاضر مورد نیاز است.

در حال حاضر، اثرات عملکردی تغییر در طول آلل '523' به دلیل کمیاب بودن تحقیق در این زمینه، به خوبی درک نشده است. در حالی که چندین مطالعه نشان داده اند که الل VL بیان mRNA TOMM40 را افزایش می دهد و آلل S بیان را سرکوب می کند، سایرین تفاوت قابل توجهی در سطوح mRNA بین انواع S و VL پیدا نکرده اند. یک مطالعه اخیر نشان داد که بیان بیش از حد TOMM40 در شرایط آزمایشگاهی با پتانسیل بیشتر غشای میتوکندری، نرخ تنفس، ظرفیت تنفسی اضافی، سطوح ATP، مقاومت به آمیلوئید بتا و جذب پروتئین مرتبط است. از سوی دیگر، مطالعه دیگری همبستگی بین کمبود پروتئین TOM40 و افزایش استرس اکسیداتیو، کاهش تولید ATP و غلظت غیر طبیعی پروتئین کمپلکس I در مغز بیماران مبتلا به PD و مدل‌های موش با بیان بیش از حد آلفا سینوکلئین مشاهده کرد. همانطور که ادبیات در حال حاضر وجود دارد، توضیح بیشتر در مورد پیامدهای بیولوژیکی بیان TOMM40 با تنظیم بالا یا پایین مورد نیاز است تا بینشی در مورد نقش بالقوه آن در خطر PD و اصلاح بیماری ارائه شود.

اثرات سیستانچ

نتیجه

به طور کلی، این مطالعه با هدف بررسی خطر و نقش اصلاح کننده بیماری گونه TOMM40 '523' در دو گروه مستقل PD انجام شد. TOMM40 نقش اساسی در واردات و میتوفاژی میتوکندری ایفا می کند و پلی مورفیسم '523' با سن شروع AD و با کاهش شناختی مرتبط با سن همراه است. در حالی که این مطالعه روشن می‌کند که TOMM40 '523' به خودی خود پیش‌بینی‌کننده خطر PD نیست، این احتمال را افزایش می‌دهد که مانند بیماری AD، ممکن است یک نشانگر ژنتیکی برای سن شروع علائم در PD باشد. اگرچه قطعی نیست، یافته‌های ما در گروه بزرگ بین‌المللی PPMI نشان می‌دهد که حمل ژنوتیپ S/S '523' ممکن است از نظر به تاخیر انداختن سن شروع علائم محافظت‌کننده باشد و ممکن است تحقیقات بیشتری را در سایر جمعیت‌ها ضروری کند. مهمتر از همه، اثر حمل همزمان آلل ε4 APOE، که به نظر می‌رسد اثر متضادی بر سن شروع دارد، باید در مطالعات آینده در نظر گرفته شود. اگرچه در تعدیل خطر PD مهم نیست، مطالعات آینده باید نقش احتمالی TOMM40 '523' را به عنوان یک عامل تعیین کننده در سن شروع علائم و مسیر علائم در نظر بگیرند. با توجه به یک کارآزمایی بالینی فاز 3 از یک روش درمانی برای پیشگیری و تاخیر در شروع AD که اخیراً شامل شرکت کنندگان طبقه بندی شده توسط TOMM40 '523'46 انجام شده است، یافته های گزارش شده در اینجا قابل توجه است و ممکن است طراحی مطالعات متمرکز بر علائم را در PD برای بهبودهای بسیار مورد نیاز در نتایج و مراقبت از بیمار.

منابع

1. Moon, HE & Paek, SH اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری پارکینسون. انقضا نوروبیول. 24, 103 (2015).

2. Nicolson، GL اختلال عملکرد میتوکندری و بیماری مزمن: درمان با مکمل های طبیعی. یکپارچه سازی پزشکی 13، 35-43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری پارکینسون. جی. آلزایمر دیس. 20، 1 (2010).

4. لارسن، PA و همکاران. فرضیه تخریب عصبی Alu: مکانیزم اختصاصی پستانداران برای نویز رونویسی عصبی، اختلال عملکرد میتوکندری و تظاهرات بیماری نورودژنراتیو. آلزایمر و دمانس 13، 828-838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری پارکینسون. جی. نوروشیم. 139 (ضمیمه 1)، 216-231 (2016).

6. Humphries، AD et al. تشریح مسیر واردات و مونتاژ میتوکندری برای Tom40 انسان. جی بیول. شیمی. 280، 11535-11543 (2005).

7. برتولین، جی و همکاران. ماشین آلات TOMM یک سوئیچ مولکولی در پاکسازی میتوکندری وابسته به PINK1 و PARK2/PARKIN است. اتوفاژی 9، 1801-1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. نقش نادیده گرفته شده translocase مجتمع های پروتئینی غشای میتوکندری خارجی و داخلی در بیماری های انسانی. DNA سلول بیول. 38، 23–40 (2019).

9. Roses, AD et al. یک پلی مورفیسم با طول متغیر TOMM40 سن ابتلا به بیماری آلزایمر دیررس را پیش بینی می کند. Pharmacogenomics J 10، 375-384 (2010).

10. Roses, A. ژنوتیپ تکراری پلی T متغیر ارثی در TOMM40 در بیماری آلزایمر. قوس. Neurol 67, 536-541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Association with Alzheimer Disease: Tales of APOE and Linkage Disequilibrium. قوس. نورول. 69، 1243-1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te اثرات آلل های TOMM40 poly-T بر فنوتیپ های بیماری آلزایمر دسترسی عمومی HHS. زوال آلزایمر 14، 692-698 (2018).

13. Roses, A. et al. TOMM40 و APOE: الزامات برای مطالعات تکرار مرتبط با سن شروع بیماری و غنی سازی یک کارآزمایی بالینی. زوال عقل آلزایمر. 9، 132-136 (2013).

14. لی، جی و همکاران. طول اینترون TOMM40 6 poly-T، سن شروع و آسیب شناسی عصبی AD در افراد مبتلا به APOE ε3/ε3. آلزایمر. زوال عقل 9، 554-561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. ملاحظات درمانی برای APOE و TOMM40 در بیماری آلزایمر: ادای احترام به Allen Roses MD. نظر کارشناس تحقیق کنید. Drugs 30، 39-44 (2021).

16. Zeitlow، K. et al. پایه بیولوژیکی ارتباط ژنتیکی TOMM40 با بیماری آلزایمر دیررس بیوشیم. بیوفیز. اکتا مول. پایه دیس. 1863، 2973–2986 (2017).

17. Lutz، MW، Crenshaw، DG، Saunders، AM & Roses، AD تنوع ژنتیکی در یک مکان و سن شروع بیماری آلزایمر. آلزایمر. زوال عقل 6، 125-131 (2010).

18. Linnertz, C. et al. ویژگی‌های نوع poly-T در ژن TOMM40 در جمعیت‌های مختلف PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. et al. اثر تنظیم‌کننده سیس لوکوس پلی T مرتبط با بیماری آلزایمر بر بیان ژن‌های TOMM40 و آپولیپوپروتئین E. آلزایمر. زوال عقل 10, 541-551 (2014).

20. پیتون، ا. و همکاران. یک نوع TOMM40 poly-T بیان ژن را تعدیل می کند و با توانایی واژگان و کاهش در پیری غیر آسیب شناختی مرتبط است. نوروبیول. پیری 39(217)، e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. et al. TOM40 واسطه اختلال عملکرد میتوکندری ناشی از تجمع سینوکلئین در بیماری پارکینسون است. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. کروچاگا، سی و همکاران. تجزیه و تحلیل ارتباط و بیان با پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی در TOMM40 در بیماری آلزایمر. قوس. نورول. 68، 1013-1019 (2011).

23. هایدن، کی ام و همکاران. یک پلی مورفیسم هموپلیمر در ژن TOMM40 به عملکرد شناختی در پیری کمک می کند. کرم آلز. زوال عقل 8, 381-388 (2012).

24. یو، ال و همکاران. هاپلوتیپ های APOE ε4-TOMM40 '523 و خطر ابتلا به بیماری آلزایمر در افراد مسن قفقازی و آفریقایی آمریکایی. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. جانسون، اس سی و همکاران. تأثیر طول TOMM40 poly-T بر حجم ماده خاکستری و شناخت افراد میانسال با ژنوتیپ APOE ε3/ε3. زوال عقل آلزایمر. 7، 456-465 (2011).

26. Burggren، AC و همکاران. در غیاب نوع APOE ε4، نازک شدن هیپوکامپ به طول های بیشتر گونه TOMM40 poly-T مرتبط است. زوال عقل آلزایمر. 13, 739-748 (2017).

27. Peplonska، B. et al. انواع ژنتیکی رایج TOMM40 و APOE از عوامل خطر بیماری پارکینسون نیستند. نوروبیول. پیری 34(2078)، e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa، J.، Brodin، L. & Svenningsson، P. نوکلئوتید به عنوان عوامل خطر ژنتیکی در یک گروه بیماری پارکینسون سوئدی تکرار می شود. دوشنبه بی نظمی 33, S14–S117 (2018).

29. گورکی، AM و همکاران. پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی مرتبط با هموستاز روده بر خطر و سن شروع بیماری پارکین پسر تأثیر می گذارد. جلو. نوروسک های پیری 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ دقت تشخیص بالینی بیماری پارکینسون ایدیوپاتیک: مطالعه پاتولوژیک بالینی 100 مورد. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55، 181-184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. تراز خواندن کوتاه سریع و دقیق با تبدیل Burrows-Wheeler. بیوانفورماتیک 25، 1754-1760 (2009).

32. رابینسون، جی تی و همکاران. نمایشگر ژنومیک یکپارچه. نات. بیوتکنول. 29، 24-26 (2011).

33. Bussies, PL et al. استفاده از اصل و نسب ژنتیکی محلی برای ارزیابی TOMM40-523' و خطر ابتلا به بیماری آلزایمر. نورول. ژنت 6، 1 (2020).

34. ساندرز، آ و همکاران. ویژگی، حساسیت و ارزش پیش‌بینی ژنوتیپ آپولیپوپروتئین E برای بیماری آلزایمر پراکنده Lancet 348, 90-93 (1996).

35. Oh، MJ، Chung، EK، Shin، YM، Lee، KO & Park، ژنوتیپ آپولیپوپروتئین E YS Te با استفاده از PCR-RFLP برای تجزیه و تحلیل پیوند خانواده های بیماری آلزایمر مفید بود. انقضا مول. پزشکی 29، 161-164 (1997).

36. اینزلبرگ، آر و همکاران. ارتباط بین آمانتادین و شروع زوال عقل در بیماری پارکینسون دوشنبه بی نظمی 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou، D. et al. ویژگی های حرکتی و غیر حرکتی حامل های جهش آلفا سینوکلئین p.A53T: یک مطالعه طولی. دوشنبه بی نظمی 31، 1226-1230 (2016).

38. Ganguly، G.، Chakrabarti، S.، Chatterjee، U. & Saso، L. پروتئین، استرس اکسیداتیو، و اختلال عملکرد میتوکندری: بحث متقابل در بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون. دارو دس. توسعه دهید. تر. 11, 797–810 (2017).

39. سو، بی و همکاران. دینامیک غیر طبیعی میتوکندری و بیماری های عصبی. بیوشیم. بیوفیز. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. جون، جی و همکاران. جستجوی جامع برای جایگاه های حساسیت به بیماری آلزایمر در منطقه APOE. قوس. نورول. 69، 1270-1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB یک مطالعه بزرگ هیچ ارتباطی بین APOE و بیماری پار کینسون نشان نداد. نوروبیول. دیس 46, 389-392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Te نقش آلل های APOE در بروز بیماری پارکینسون. مطالعه پارک وست نروژی. Acta Neurol. Scand. 122, 438-441 (2010).

43. van Doormaal، PTC و همکاران. تجزیه و تحلیل ژن KIFAP3 در اسکلروز جانبی آمیوتروفیک: یک مطالعه بقای چند مرکزی نوروبیول. پیری 35(2420)، e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. تجزیه و تحلیل عملکردی تنوع ژنتیکی جایگاه APOE، تقویت‌کننده‌های منطقه‌ای را در تنظیم هر دو TOMM40 و APOE نقش دارد. جی. هوم. ژنت 57، 18-25 (2012).

45. Hedskog، L. و همکاران. مطالعات بیوشیمیایی انواع Poly-T در ژن TOMM40 مرتبط با بیماری آلزایمر. جی. آلزایمر دیس. 31, 527-536 (2012).

46. ​​Burns، DK et al. مطالعه فردا: طراحی یک کارآزمایی بالینی تاخیر در شروع بیماری آلزایمر. زوال آلزایمر 5، 661-670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1, Anastazja M.Gorecki 1,3, Frances Theunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1 , Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. موسسه Perron برای علوم عصبی و ترجمه، Nedlands، WA، استرالیا.

2. مرکز اختلالات عصبی عضلانی و عصبی، دانشگاه استرالیای غربی، Nedlands، WA، استرالیا.

3. دانشکده علوم زیستی، دانشگاه استرالیای غربی، کراولی، WA، استرالیا.

4. مرکز پزشکی مولکولی و درمان های نوآورانه، دانشگاه مرداک، مرداک، WA، استرالیا.

5. مؤسسه تحقیقات بهداشتی و دانشکده علوم بهداشت، دانشگاه نوتردام استرالیا، خیابان موات 19، Fremantle، WA 6959، استرالیا.