SARS-CoV-2-پاسخ ایمنی خاص و پاتوژنز کووید-19 قسمت 1

خلاصه:

هدف این بررسی، ادغام یافته‌های تحقیقاتی در مورد مکانیسم‌های مولکولی و ویژگی‌های حدت و بیماری‌زایی عامل ایجادکننده بیماری کروناویروس (COVID-19)، سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) و ارتباط آنها است. به چهار مرحله معمولی در ایجاد عفونت حاد ویروسی. این چهار مرحله تهاجم است. محاصره اولیه ایمنی ذاتی ضد ویروسی؛ درگیر شدن مکانیسم های حفاظتی ویروس در برابر عوامل ایمنی تطبیقی؛ و عوارض حاد و طولانی مدت کووید-19. مرحله تهاجم مستلزم شناسایی پروتئین اسپایک (S) گیرنده‌های سلولی هدف SARS-CoV، یعنی گیرنده اصلی (آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2، ACE2)، گیرنده‌های اصلی آن و گیرنده‌های جایگزین بالقوه است.

وجود مجموعه متنوعی از گیرنده‌ها به SARS-CoV{1} اجازه می‌دهد تا انواع مختلفی از سلول‌ها، از جمله سلول‌هایی را که ACE2 را بیان نمی‌کنند، آلوده کند. در مرحله دوم، اکثر پروتئین‌های چند عملکردی ساختاری، غیرساختاری و اضافی که SARS-CoV-2 در سلول‌های آلوده سنتز می‌شوند، در انسداد اولیه ایمنی ذاتی ضد ویروسی نقش دارند.

درجه بالایی از افزونگی و عملکرد سیستمیک که این عوامل بیماری زا را مشخص می کند به SARS-CoV{1} اجازه می دهد تا بر مکانیسم های ضد ویروسی در مراحل اولیه تهاجم غلبه کند. مرحله سوم شامل محافظت غیرفعال و فعال ویروس در برابر عوامل ایمنی تطبیقی، غلبه بر عملکرد مانع در کانون التهاب و تعمیم SARS-CoV{3}} در بدن است. مرحله چهارم با استفاده از انواع عوارض حاد و دراز مدت کووید{5}} همراه است. توانایی SARS-CoV-2 برای القای مسیرهای خودایمنی و خودالتهابی تهاجم بافتی و ایجاد مکانیسم های سرکوب کننده ایمنی و بیش آلرژی التهاب سیستمیک در این مرحله از عفونت حیاتی است.

التهاب پاسخ دفاعی سیستم ایمنی بدن در برابر تهاجم خارجی است که خود را به صورت علائمی مانند درد موضعی، قرمزی، تورم و گرما نشان می دهد. هنگامی که بدن آلوده یا زخمی می شود، سیستم ایمنی پاسخ التهابی را برای حذف پاتوژن ها یا آسیب رساندن به بافت ایجاد می کند و در نتیجه ساختار و عملکرد بافت را بازسازی می کند. سیستم ایمنی همچنین واسطه‌های التهابی را آزاد می‌کند که برای ایجاد التهاب در تعامل هستند. این واسطه‌ها شامل اینترلوکین‌ها، فاکتورهای نکروز تومور و اینترفرون‌ها هستند که با ایجاد التهاب و جذب سایر سلول‌های ایمنی مانند گلبول‌های سفید خون برای حمله به پاتوژن‌ها یا بازسازی بافت عمل می‌کنند. در زندگی روزمره باید به بهبود سیستم ایمنی توجه بیشتری داشته باشیم. سیستانچ تاثیر بسزایی در بهبود ایمنی دارد. پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و سیستم ایمنی را تقویت کنند. اثر باکتری کش سلول های ایمنی.

برای اطلاع از مزایای سیستانچ توبولوزا کلیک کنید

کلید واژه ها:

ایمنی تطبیقی؛ خود ایمنی؛ استرس سلولی؛ سیتوکینها؛ اینترفرون ها؛ سندرم پس از کووید-19؛ گیرنده ها؛ SARS-CoV-2؛ سوپرآنتی ژن ها؛ التهاب سیستمیک

1. معرفی

همه‌گیری مرتبط با بتاکرونا ویروس جدید (-CoVs یا Beta-CoVs)، سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) که باعث شیوع بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) شد. ، یک چالش عمده بهداشت عمومی در سراسر جهان بوده است [1].

در 31 دسامبر 2019، دفتر کشور چین WHO از موارد ذات‌الریه با علت ناشناخته در ووهان (استان هوبی چین) که بعداً مرکز انتشار SARS-CoV در نظر گرفته شد مطلع شد.

ظهور فعلی کووید-19 در حال حاضر سومین اپیدمی شدید ناشی از -CoV در انسان طی دو دهه گذشته است، پس از سندرم تنفسی حاد شدید (SARS) و سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS)، در سال 2002 و 2012، به ترتیب [2]. در عین حال، SARSCoV{5}}، با داشتن یکی از سخت‌ترین پوسته‌های محافظ بیرونی، انتظار می‌رود که در بزاق یا سایر مایعات بدن و خارج از بدن بسیار انعطاف‌پذیر باشد و بنابراین دارای پتانسیل انتقال مدفوع باشد [3].

پاتوژنز کووید{0}} پیچیده است، اما می‌توان آن را به صورت مفهومی با استفاده از مدل‌های معمولی برای سه فرآیند اصلی پاتولوژیک مرتبط با التهاب توصیف کرد - تظاهرات موضعی التهاب عمومی کلاسیک (متعارف)، التهاب سیستمیک حاد، و التهاب سیستمیک مزمن شدت کم [4]. احتمال این فرآیند با افزایش سن افزایش می یابد، به ویژه در افراد مبتلا به سندرم متابولیک، دیابت نوع 2 و برخی بیماری های مزمن شدید دیگر [4،5].

طرف دیگر تحقیق در مورد پاتوژنز کووید-19، مطالعه عوامل بیماریزایی و بیماریزایی انتخابی است که به طور کلی مخصوص ویروس های -CoV یا منحصر به فرد SARS-CoV-2 هستند. این عوامل ویژگی بیماری مربوطه را تعیین می کنند. بنابراین، SARS-CoV-2 از سه مجموعه مجزا از استراتژی‌های بیماریزای ویروسی مرسوم استفاده می‌کند:

(1) شناسایی توسط ویروس توسط گیرنده های سلولی، که می تواند به سه گروه عملکردی تقسیم شود:

(الف) گیرنده هایی که ویروس را قادر می سازد تا به سلول هدف نفوذ کند. برای اجرای این استراتژی، ویروس ها تلاش می کنند تا میل پیوندی خود را افزایش دهند و همچنین مجموعه این گیرنده ها و گیرنده های اصلی آنها را گسترش دهند [6].

(ب) گیرنده هایی که اطلاعات مفید برای ویروس را به سلول هدف منتقل می کنند (ترکیب ویژگی های A و B در یک گیرنده امکان پذیر است).

ج) گیرنده های سلولی که پس از شناسایی ویروس، پاسخ ضد ویروسی را آغاز می کنند. در این مورد، استراتژی ویروس مهار این گیرنده ها و مسیرهای سیگنال دهی آنها است [6].

(2) سرکوب پاسخ ضد ویروسی، هم از سلول های هدف آلوده و هم از سیستم ایمنی ارگانیسم میزبان. این استراتژی ویروس را نیز می توان به چند جزء تقسیم کرد:

(الف) مهار اثرات ضد ویروسی اولیه اینترفرون ها (IFNs) نوع 1 (INF-I) و نوع 3 (IFN-III).

(ب) اختلال در مسیرهای سیگنال دهی استرس سلولی جهانی یا مسیرهای ایمنی خاص.

(ج) محافظت از ویروس در برابر اثر مستقیم عوامل پاسخ ضد ویروسی.

(3) توانایی ویروس برای برانگیختن تهاجم سیستم ایمنی به بافت‌هایش به شکل یک فرآیند خودایمنی و خود التهابی یک استراتژی جداگانه برای بقای ویروسی در بدن میزبان است.

اطلاعات جدید در مورد حضور تعداد زیادی از گیرنده های شناخته شده و ناشناخته SARSCoV-2 امکان ارزیابی واقعی تری از کارایی مسدود کردن گیرنده اصلی ویروسی (ACE2) در درمان کووید-19 را فراهم می کند. بینش عمیق‌تر از مرحله‌بندی و افزونگی در عملکرد عوامل بیماری‌زایی ویروس بر روی سیستم ایمنی، نیاز به رویکرد جامع‌تری برای درمان بیماری‌زایی COVID{3}} را برمی‌انگیزد.

بنابراین، هدف این بررسی، سیستم‌بندی داده‌ها در مورد مکانیسم‌های اخیراً آشکار شده نفوذ ویروس به سلول‌های هدف، مهار دفاع ایمنی ضد ویروسی، و مسیرهای احتمالی برای توسعه یک فرآیند خودایمنی و خود التهابی است. این بررسی سعی خواهد کرد مکانیسم‌های مختلف و متناقض درونی ویروس‌زایی و بیماری‌زایی SARS-CoV{1} را یکپارچه و نظام‌بندی کند.

2. خصوصیات عمومی عفونت SARS-CoV-2

ویروس SARS-CoV-2 متعلق به گروهی از ویروس‌های پوششی حاوی ژنوم RNA تک رشته‌ای مثبت است [7]. این بیماری به راسته Nidovirales، خانواده Coronaviridae، زیرخانواده Coronavirinae و جنس Betacoronavirus طبقه بندی می شود [8].

اندازه ژنوم SARS-CoV{1} قابل توجه است و به 29.99 کیلوبایت می رسد [9]. سازماندهی آن شبیه به سایر CoV ها است و عمدتاً از چارچوب های خواندن باز (ORF) تشکیل شده است. حدود 67 درصد از ژنوم SARS-CoV{7}} ORF1ab است. دومی سنتز پلی پروتئین ها را در سلول آلوده رمزگذاری می کند (1a، 1ab). پس از سنتز، پلی پروتئین ها توسط دو پروتئاز (nsp3 و nsp5) به 16 پروتئین غیر ساختاری جداگانه (nsp1-16) تجزیه می شوند: 11 قاشق چایخوری از بخش ORF1a (nsp1 تا nsp11) و 5 از بخش ORF1b (nsp12 تا nsp16) [10]. -12]. 33 درصد باقیمانده از ژنوم SARS-CoV{28}} توسط ژن‌های پروتئین‌های ساختاری و کمکی (اضافی) (ORF3a، ORF3b، ORF6، ORF7a، ORF7b، ORF8، ORF9b، ORF10) نشان داده می‌شود. ORF ها بین ژن های ساختاری توزیع می شوند و بر این اساس، پروتئین های ویروسی را کد می کنند: orf3a، orf3b، orf6، orf7a، orf7b، orf8، orf9b، orf10 [12-21].

چهار پروتئین ساختاری SARS-CoV-2—(1) گلیکوپروتئین سنبله (S)، (2) گلیکوپروتئین پوششی کوچک (E)، (3) گلیکوپروتئین غشایی (M) و (4) پروتئین نوکلئوکپسید (N) )- مسئول تکثیر و ساختار ویروسی، اتصال ویروس به گیرنده های سلولی (S) و همچنین بیماری زایی ویروس هستند [14،22،23] (شکل 1).

پس از جمع آوری، ویروس ها توسط وزیکول ها به غشای سلول میزبان منتقل می شوند و توسط اگزوسیتوز آزاد می شوند. هنگامی که پروتئین S به سطح سلول منتقل می شود، به سلول های آلوده و سالم اجازه می دهد تا با هم ترکیب شوند و در نتیجه سلول های چند هسته ای بزرگی تشکیل شوند که ویروس را در ارگانیسم میزبان پخش می کنند [24].

ویژگی مشترک هر سه -CoV معروف، یعنی SARS-CoV-1 (عامل ایجاد کننده SARS)، MERS-CoV و SARS-CoV-2، این است که می توانند در دستگاه تنفسی تحتانی و باعث ذات الریه کشنده می شود [2]. احتمال مرگ با ایجاد سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) به شدت افزایش می یابد [25]. در این مورد، گسترش ویروس در بدن، هیپوکسی، ورود محصولات پوسیدگی بافت به جریان خون، بیش فعال‌سازی پاتولوژیک سلول‌های T و ماکروفاژها، و فعال‌سازی داخل عروقی لکوسیت‌ها، سیستم‌های کمپلمان و هموستاز منجر به طیف وسیعی از سندرم‌های احیا می‌شود که از نظر بیماری‌زایی با التهاب سیستمیک [4،25،26].

ویروس SARS-CoV-2 به طور قابل توجهی کمتر از SARS-CoV-1 یا MERS-CoV کشنده است، اما بسیار راحت‌تر و سریع‌تر منتقل می‌شود [27،28]. دوره کمون طولانی و وجود انواع بدون علامت کووید{7}} و همچنین سطح بالای سرایت و سرایت، شناسایی، ردیابی و حذف این بیماری را چالش برانگیز می کند [27،28].

مسیر اصلی عفونت SARS-CoV{1}} از طریق قطرات تنفسی است، اما تماس با سطح آلوده نیز می تواند مهم باشد [29]. دوره نهفتگی کووید{3}} از سه تا 14 روز است و به وضعیت ایمنی بدن بستگی دارد [30]. علائم معمول کووید{6}} عبارتند از خستگی، تب، سرفه خشک، کسالت، گلودرد، از دست دادن چشایی و/یا بویایی، و در برخی موارد، تنگی نفس، اسهال، و علائم مشخصه ذات الریه ویروسی [31]. ].

قشر خاصی از ویروس ها مهار مسیرهای سیگنالینگ گیرنده های مسئول ایجاد ایمنی ضد ویروسی است. در درجه اول، این گیرنده های تشخیص الگو (PRRs) هستند که ساختارهای مولکولی حفاظت شده شناخته شده به عنوان پاتوژن یا الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (PAMP و DAMP) را تشخیص می دهند. PAMP ها با پاتوژن های میکروبی مرتبط هستند، در حالی که DAMP ها با اجزای سلول میزبان مرتبط هستند که در هنگام آسیب یا مرگ سلول آزاد می شوند. خانواده‌های اصلی PRR برای شناسایی RNA ویروسی در اندوزوم‌ها گیرنده‌های Toll مانند (TLR) هستند، در حالی که RNA ویروسی سیتوپلاسمی توسط گیرنده‌های RIG-I مانند (RLR) شناسایی می‌شود [32].

فعال شدن این گیرنده ها منجر به فعال شدن یک پاسخ ایمنی ذاتی ضد ویروسی می شود که در درجه اول با تولید IFN مرتبط است. گیرنده‌های روبنده (SR) گروه خاصی از مولکول‌ها هستند که قادر به برهمکنش غیر دقیق با ویروس‌ها هستند [33]. این گروه بزرگی از گیرنده ها در تقاطع ایمنی و متابولیسم هستند. آنها عمدتاً روی ماکروفاژهای استرومایی و سلول های دندریتیک بیان می شوند [34]. همچنین، SR می‌تواند به عنوان کوفاکتورهای PRRها، از جمله TLR، در شناسایی و خنثی‌سازی ویروس‌ها توسط سلول‌های ایمنی ذاتی عمل کند، اما در برخی موارد، می‌تواند به عنوان دروازه‌ای برای ویروس‌ها (از جمله SARS-CoV{4}}) عمل کند. ) برای آلوده کردن سلولها [35].

Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) از ژن های تحریک شده با IFN (ISG) [36-40].

تأثیر ویروس‌ها بر مکانیسم‌های فعال‌سازی استرس سلولی در سلول‌های دارای قابلیت ایمنی نیز قابل توجه است، زیرا باعث فعال‌سازی پلی کلونال و آپوپتوز لنفوسیت‌ها (به طور عمده سلول‌های T)، فعال‌سازی پاتولوژیک ماکروفاژها و سرکوب سیستم ایمنی می‌شود [41].

ویروس‌های RNA مانند CoV به دلیل حساسیت بالای آنها به خطاهای همانندسازی با واسطه RNA پلیمراز یا رونوشت معکوس و به دلیل اندازه قابل توجه جمعیت ویروسی با نرخ تکثیر بالاتر، سرعت تکاملی بسیار بالاتری نسبت به ویروس‌های DNA نشان می‌دهند [42،43] . در حال حاضر، شناسایی همه جهش‌های SARS-CoV-2 و ارتباط آنها با تغییرات پاتولوژیک تقریباً غیرممکن است، عمدتاً به دلیل وجود بیماران بدون علامت [24].

با این حال، یک تجزیه و تحلیل جهانی از اپیدمیولوژی ژنومی شناخته شده SARSCoV-2 در حوزه عمومی در دسترس است [44]. Omicron با تعداد زیادی جهش در پروتئین اسپایک (بیش از 30)، و همچنین جهش های جدید در پروتئین های nsp12 و nsp14 مشخص می شود [45-47]. Omicron قابل انتقال تر از نوع انتشار در سراسر اروپا Delta SARS-CoV است-2. قادر به فرار سیستم ایمنی قابل توجهی (از جمله از واکسن های مورد استفاده در حال حاضر) است و سریعتر از هر گونه قبلی ویروس منتشر می شود [48-54].

به طور کلی، ژنوم ویروس همه گیر کنونی SARS-CoV-2 در مقایسه با ژنوم مرجع به‌دست‌آمده در ژانویه ۲۰۲۰، دستخوش تغییرات قابل‌توجهی شده است. مهم‌ترین جهش‌هایی که به‌طور قابل‌توجهی قدرت بیماری‌زایی و بیماری‌زایی را تغییر می‌دهند، در Sprotein رخ می‌دهد [9]. تغییرات مضر در nsp12، در پروتئین N، نیز توصیف شد [55،56]. گسترش جهش های جدید در پروتئین S به طور بالقوه می تواند اثربخشی پاسخ ایمنی به واکسن ها را کاهش دهد [57]. یک ارزیابی سیستماتیک از تمام 3686 جهش احتمالی آینده در دامنه پروتئین S که به گیرنده‌های سلولی متصل می‌شود، نشان می‌دهد که جهش‌های آینده به احتمال زیاد SARS-CoV{13}} را حتی عفونی‌تر می‌کنند [58].

3. گیرنده‌های SARS-CoV-2

کروناویروس‌ها از طریق گلیکوپروتئین‌های S spike خود به گیرنده‌های میزبان متصل می‌شوند که میانجی‌کننده همجوشی غشاء و نفوذ ویروس است [59]. گیرنده اصلی SARS-CoV{3}} آنزیم مبدل آنژیوتانسین غشایی 2 (ACE2) است [60]. دو ایزوفرم ACE2 وجود دارد و یکی از آنها نمی تواند به SARS-CoV{10}} [61-63] متصل شود.

پروتئین S بر روی سطح ویروس تریمرها را تشکیل می دهد [64]. پس از تعامل گیرنده RBD، پروتئین S در زیرواحد S1 ترمینال N و زیرواحد S2 ترمینال C پروتئازهای میزبان دچار شکاف پروتئولیتیک می شود. این پروتئولیز جزئی توسط پروتئاز گذرنده سرین 2 (TMPRSS2) کاتالیز می شود و می تواند توسط فورین یا پروتئازهای شبه فورین (به عنوان مثال، پلاسمین) یا پس از اندوسیتوز توسط کاتپسین های B/L فعال شود [64]. دامنه اتصال گیرنده (RBD) زیر واحد S1 به طور مستقیم با ACE2 در تعامل است (شکل 2). با این حال، در تریمر S-protein، تنها یکی از سه RBD را می توان در یک ترکیب قابل دسترس گیرنده به سمت بالا چرخاند.

در عین حال، SARS-CoV{1}} در وضعیت فعالیت کم برای اتصال به ACE2 برای مدت قابل توجهی است، زیرا RBD توسط جزء کربوهیدرات S-گلیکوپروتئین محافظت می شود که از ویروس در برابر آنتی بادی ها محافظت می کند. 65]. بنابراین، RBD تحت یک حرکت ساختاری لولا قرار می گیرد که به طور موقت عوامل تعیین کننده اتصال گیرنده را پنهان یا آشکار می کند [66]. این ویژگی SARS-CoV-2 توانایی خنثی کردن ویروس را با آنتی‌بادی‌ها و داروهایی که اتصال RBD را هدف قرار می‌دهند، محدود می‌کند.

شکل 2. عملکرد گیرنده پروتئین S SARS-CoV{2}}. پروپروتئین کانورتازها (به عنوان مثال، فورین) پس از اتصال ویروس به ACE2 عمل می کنند. احتمالاً وجود یک محل برش فورین در مرز S1/S2 در SARS-CoV{8}} وابستگی به پروتئازهای سلول هدف را کاهش می‌دهد [65]. پروتئازهای سطح سلولی (مانند TMPRSS2) برش S1 و جدا شدن آن از دامنه S2 را کاتالیز می کنند [64]. پروتئازهای اسید لیزوزومی پس از اندوسیتوز ویروسی، در مسیر لیزوزومی تبدیل ویروس در اندوزوم ها عمل می کنند. علاوه بر این، به دلیل پیچیدگی فرآیندهای in vivo و عفونت انواع مختلف سلول با SARS-CoV{15}}، سایر پروتئازهای میزبان به طور بالقوه می توانند در برش مشابه SARS-CoV{17}} پروتئین S شرکت کنند [15] .

بنابراین، پس از اتصال به گیرنده، پردازش پروتئولیتیک، پروتئین S را فعال کرده و ادغام غشاهای ویروس و سلول هدف و به دنبال آن آزاد شدن RNA ویروسی در سیتوپلاسم سلول را ممکن می‌سازد.

در این مورد، زیرواحد S1 دیستال در شناسایی و اتصال گیرنده نقش دارد، در حالی که زیرواحد S2 لنگر خورده واسطه ادغام غشاهای ویروس و سلول میزبان است [67]. SARS-CoV{4}} همچنین از طریق مسیرهای اندوزومی وارد سلول ها می شود، جایی که پروتئین S برای ادغام غشای ویروسی و اندوزومی توسط پروتئازهای شبه تریپسین (مثلاً کاتپسین B) در یک محیط اسیدی آندوزومی فعال می شود [68] . این مسیر برای SARS-CoV-2 [69,70] کاملاً ممکن است. بسیاری از گیرنده های مرکزی که به صورت هم افزایی با ACE2 عمل می کنند می توانند مسیر اندوزومی را فعال کنند [65].

با توجه به تفاوت در طیف انواع ژنتیکی ACE2، گیرنده های ACE2 دارای درجات مختلفی از میل اتصال به پروتئین S هستند. چندین تنوع ACE2 می توانند کمپلکس های جهش یافته دوگانه با میل ترکیبی بالا با پروتئین S تشکیل دهند که می تواند بر حساسیت فرد به عفونت تأثیر بگذارد [71].

علاوه بر این، صدها گونه در حوزه RBD یافت شده است که نوع جهش یافته V367F که دائماً در سراسر جهان در گردش است، میل پیوندی بیشتری را برای ACE2 نشان می دهد [72]. وجود جهش های متعدد در پروتئین S همچنین نشان دهنده توانایی پروتئین اسپایک برای به دست آوردن ویژگی های جدید اختصاصی لیگاند است [73]. به طور خاص، اهمیت جستجوی گیرنده‌های جایگزین ACE2 برای SARS-CoV-2 توسط گزارش‌ها برجسته می‌شود و نشان می‌دهد که سلول‌های مغز استخوانی که ACE2 را بیان نمی‌کنند می‌توانند با این ویروس آلوده شوند [74].

اخیراً چندین پروتئین غشایی که می توانند به عنوان کوفاکتورهای ACE2 یا گیرنده های جایگزین عمل کنند کشف شده اند (جدول 1). بنابراین، S-گلیکوپروتئین می‌تواند با گیرنده‌ها نه تنها از طریق بخش پروتئینی خود، بلکه با اتصال به گیرنده‌های لکتین با جزء کربوهیدراتی خود (N-گلیکان‌های زیرواحد S1، حاوی الیگومانوز و قندهای پیچیده که ویروس را از آنتی‌بادی‌ها محافظت می‌کنند) تعامل کند. 75،76]. محل‌های S1 شبیه لکتین به نوبه خود به هپارین متصل می‌شوند که می‌تواند تهاجم ویروس را تحت تأثیر قرار دهد و حتی از آن جلوگیری کند [77]. در مقابل، اتصال محل‌های S1 لکتین مانند به گلیکوکالیکس سلول هدف می‌تواند تهاجم را تسهیل کند، زیرا گلیکوکالیکس حاوی قندهای هسته گیرنده برای اتصال SARS-CoV{14}}، یعنی اسیدهای سیالیک O-استیله شده [78] و سولفات هپاران است. [79].

نشان داده شد که سولفات هپاران می تواند نفوذ بسیاری از انواع ویروس ها را افزایش دهد [80]. برهمکنش دامنه S1 لکتین مانند با گلیکوکالیکس سلول های هدف ممکن است اهمیت کوفاکتوری برای عملکرد گیرنده ACE2 در طول عفونت سلولی با SARS-CoV داشته باشد [79،81]. امکان اتصال پروتئین SARS-CoV{9}} S به گیرنده های اینتگرین موتیف RGD (Arg-Gly-Asp) در دامنه RBD S1 نیز مورد بحث قرار گرفته است [82]. در عین حال، همیشه مشخص نیست که آیا این فعل و انفعالات به تهاجم ویروسی یا خنثی سازی ویروس کمک می کند.

بسیاری از ویروس های RNA از وزیکول های خارج سلولی (اگزوزوم ها و اگزوزوم ها) برای انتقال به سلول های میزبان جدید استفاده می کنند [107،108]. این وزیکول‌ها به ویروس‌ها اجازه می‌دهند تا سلول‌ها را از طریق گیرنده‌های خاص ویروس و همچنین به روشی مستقل آلوده کنند. پیشنهاد شد که مسیر انتقال سلولی مرتبط با انتشار وزیکول‌های خارج سلولی بارگذاری‌شده با SARS-CoV ممکن است مکانیسم‌های بالقوه‌ای برای عود عفونت COVID-19 باشد [109]. به طور خاص، اگزوزوم‌هایی که ACE2، CD9 و سایر تتراسپانین‌ها را بر روی سطح خود بیان می‌کنند، می‌توانند واسطه‌های عفونت COVID{9}} باشند [110]. در عین حال، اگزوزوم‌ها می‌توانند ذرات ویروسی را از سلول‌های آلوده به سلول‌های سالم منتقل کنند و پاسخ‌های ایمنی میزبان را تعدیل کنند و بنابراین می‌توانند برای درمان COVID{11}} [111] مورد استفاده قرار گیرند.

به طور کلی، ورود SARS-CoV-2 به سلول‌های میزبان یک فرآیند پیچیده و چند عاملی است. حتی مکانیسم اصلی مرتبط با ACE2 مستلزم دخالت بسیاری از مولکول‌های کمکی در فرآیند است - پروتئینازها، هسته‌گیرنده‌ها و فعال‌کننده‌های بیان آنها. وجود گیرنده‌های مرکزی، به‌ویژه، SARS-CoV{4}} را قادر می‌سازد تا سلول‌هایی را با بیان ACE2 پایین روی غشاها آلوده کند. به طور همزمان، شواهد فزاینده ای از در دسترس بودن مسیرهای جایگزین ACE2 برای عفونت سلول هدف وجود دارد [100]. تنوع مکانیسم‌های تروپیسم SARS-CoV-2 در بافت‌های انسانی می‌تواند مسری بودن بالای آن و همچنین تهاجم ویروسی به اندام‌های داخلی در طول پیشرفت COVID{10}} را توضیح دهد (جدول 1).

با این حال، داده های اولیه در مورد نقش CD147 به عنوان یک گیرنده مستقل ACE برای SARS-CoV-2 [89] به طور کامل تأیید نشد [90]. به نظر می رسد مکانیسم CD147 پیچیده تر و غیرمستقیم تر است و با تنظیم بیان غشای ACE2 مرتبط است [90]. در عین حال، نشان داده شد که گیرنده جابجایی SR-B1، که لیپوپروتئین‌های با چگالی بالا (HDL) را تشخیص می‌دهد، نفوذ SARS-CoV{13}} را به روشی وابسته به ACE{14}} ترویج می‌کند [35]. زیرواحد S1 ویروس به اجزای کلسترول و HDL متصل می شود که جذب ویروس را افزایش می دهد.

از آنجایی که SR-B1 با این گیرنده‌ها تعامل دارد، مشخص شد که SARS-CoV{3}} هنگام بیان SR-B1 راحت‌تر وارد سلول‌هایی می‌شود که ACE2 را بیان می‌کنند. گزارش شده است که SR-B1 با ACE2 در بافت ریه انسان و بافت های خارج ریوی مختلف بیان می شود [35]. این واقعیت که SR-B1 عملکردهای متعددی دارد، از جمله اینکه یک جابجاکننده ویروس، تعدیل کننده سیستم ایمنی، و واسطه نفوذ ویروس [101] است، دخالت آن در COVID{15}} را توضیح می‌دهد.

توانایی بالقوه لکتین نوع C CD209L (L-SIGN) برای عمل به عنوان گیرنده مستقل SARS-CoV{4}} روی سلول های هدف نیز شرح داده شد [112,113]. در این راستا، توجه محققان به گزارش مربوط به شناسایی CD209L و پروتئین مرتبط CD209 (DC-SIGN) به عنوان گیرنده هایی که قادر به واسطه نفوذ SARS-CoV{11}} به سلول های انسانی هستند، جلب شد [97] . گیرنده های CD209L و CD209 با محل لیگاند خاص (برای ACE2) پروتئین S در RBD تعامل دارند.

علاوه بر این، CD209L همچنین در غشای سلولی با ACE2 برهمکنش می‌کند، که نشان‌دهنده نقش هترودایمریزاسیون CD209L و ACE2 در نفوذ SARS-CoV{5}} و عفونت در انواع سلول‌هایی است که هر دو وجود دارند، مانند سلول‌های اندوتلیال انسان. این امر هم نقش ACE2-مستقل و هم وابسته به ACE2- CD209L را در ورود و عفونت SARS-CoV{10}} تعیین می‌کند. نشان داده شد که CD209L و CD209 به عنوان گیرنده‌های جایگزین برای SARS-CoV{14}} در انواع سلولی که ACE2 کم است یا وجود ندارد، عمل می‌کنند. در همین حال، جذب ویروس CD209 در ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک می‌تواند نه به عفونت این سلول‌ها، بلکه به استفاده از ذرات ویروسی منجر شود، در حالی که در موارد دیگر منجر به عفونت لنفوسیت‌های T در تماس با ماکروفاژها می‌شود [99].

بیماران مبتلا به یک مورد شدید کووید{0}} فعال شدن مکمل قابل توجهی را در ریه‌ها، پوست و سرم نشان می‌دهند [114]. فعال شدن سیستم کمپلمان در کووید{2}} در مکانیسم‌های مختلفی رخ می‌دهد، که بیشتر آنها با فعال شدن سیستم‌های هموستاز و کالیکرئین کینین‌ها و همچنین با آسیب به اندوتلیوم عروقی و سایر بافت‌ها مرتبط هستند [115,116] . از سوی دیگر، SARS-CoV{7}} نشان داده شده است که مکمل را از طریق مسیر لکتین فعال می کند [117].

شواهدی از توانایی پروتئین SARS-CoV-2 S برای اتصال به PRRهای غشایی، از جمله TLRها، به ویژه TLR4 وجود دارد [100,118,119]. فرض بر این است که پروتئین S به TLR4 متصل می شود و سیگنالینگ TLR4 را فعال می کند تا بیان ACE2 را در سطح سلول افزایش دهد، در نتیجه نفوذ SARS-CoV{11}} به آلوئول های نوع II را تسهیل می کند [120]. این به تخریب سلولی، اختلال در تولید سورفکتانت و توسعه ARDS کمک می کند.

فرض بر این است که میوکاردیت ناشی از SARS-CoV{1}} ممکن است با فعال شدن TLR4 و متعاقب آن بیش فعال شدن پاسخ ایمنی ذاتی مرتبط باشد [120]. بر اساس مطالعات اتصال مولکولی، پروتئین S بومی SARS-CoV-2 به TLR1 و TLR6 متصل می‌شود، اگرچه با انرژی اتصال کمتری نسبت به TLR4 [119]. مهم است که به یاد داشته باشید که TLR ها می توانند در حضور لیگاندها، از جمله SR، اینتگرین، تتراسپانین ها و گیرنده های Fc ​​(FcR) کمپلکس های پیچیده ای با سایر گیرنده ها ایجاد کنند [33،34]. این سناریو از شناسایی همزمان نه تنها آنتی ژن های ویروسی منحصر به فرد و مشخصه، بلکه سایر تغییرات در هموستاز ژنتیکی و فنوتیپی ارگانیسم جلوگیری می کند. این تغییرات، از جمله تجمع لیگاندهای PRR درون زا، به ویژه DAMP، در خون و سایر بافت‌ها، با پیشرفت عفونت ویروسی مانند بهمن رشد می‌کنند.

یک RNA تک رشته ای SARS-CoV{2}} می تواند به TLR7 و TLR8 متصل شود، در حالی که RNA ویروس دو رشته ای (به طور موقت در طی تکثیر RNA ویروس تک رشته ای تولید می شود) می تواند به TLR3 در ماکروفاژها و سلول های دندریتیک متصل شود [121]. این فعل و انفعالات (از طریق TLR ها در اندوزوم ها) باعث القای پاسخ های IFN-I و تولید سیتوکین های مختلف می شود که در نتیجه باعث سرکوب عفونت ویروسی می شود [122].

با این حال، PRRهای خانواده RLR، در درجه اول RIG-I (ژن I القایی با اسید رتینوئیک) و MDA5 RNA SARS-CoV{4}} را در سیتوپلاسم انواع سلول های متعدد شناسایی می کنند و باعث ایجاد استرس وابسته به IFN در سلول های آلوده می شوند [37,123] ]. این گیرنده‌ها با RNA دو رشته‌ای ویروسی که در طول تکثیر RNA ظاهر می‌شوند، تعامل دارند. آنها یک دامنه فعال سازی و جذب کاسپاز (CARD) دارند که مسیرهای سیگنالینگ آپوپتوز و التهابی مختلف را فعال می کند. مسیرهای سیگنال دهی RLR با سیگنال دهی ضد ویروسی در میتوکندری (پروتئین سیگنال دهنده ضد ویروسی میتوکندری، MAVS) مرتبط است. MAVS منجر به تولید چندین مجتمع پروتئینی چند منظوره پس از فعال سازی وابسته به RLR می شود. بر روی غشاهای ER و میتوکندری، RLR-MAVS با STING (محرک ژن های اینترفرون) و TRAF3 (فاکتور 3 مرتبط با TNFR) برهمکنش می کند، TBK1 (کیناز 1 متصل به تانک) و IKK (مهار کننده B کیناز اپسیلون 141) را فعال می کند. ].

فاکتورهای رونویسی IRF3 (فاکتور تنظیم کننده اینترفرون 3) و NF-κB (فاکتور هسته ای-کاپا B) سپس توسط این کینازها فعال می شوند [124-126]. STING یک PRR حیاتی در این سناریو است، زیرا پاسخ‌ها به RNA و DNA ویروسی و همچنین DAMP‌های درون سلولی (DNA درون‌زا به دام افتاده در سیتوزول) را ترکیب می‌کند [127,128]. IKK و TBK1 همچنین در مسیرهای سیگنالینگ TLR3 (TRAF3 را فعال می کند) و TLR4 (از طریق MyD88) درگیر هستند [129,130]. مسیرهای سیگنال دهی RLR، TLR، گیرنده های سیتوکین و سایر ساختارهای سیگنالی که باعث تولید اینترفرون ها (به ویژه از طریق فعال سازی IRF3) و ایجاد استرس سلولی به طور کلی (به ویژه از طریق فعال شدن NF-kB چند عملکردی) می شوند، می توانند بنابراین در طول تهاجم ویروسی در هم تنیده شوند.

در بیماران مبتلا به کووید{0}}، مسیر سیگنالینگ با واسطه RLR/MAVS نه تنها در پاسخ ضد ویروسی نقش دارد، بلکه شکست آن می‌تواند منجر به اختلالات خودایمنی و ایجاد طوفان سیتوکین شود [37]. علاوه بر این، تأثیر ویروس سارس مستقیم بر گیرنده گره مانند (NLR) و تغییرات ثانویه در هموستاز درون سلولی، مسیرهای استرس سلولی غیراختصاصی ویروسی را در سلول‌های متنوع، مانند فعال‌سازی NF-κB و مجموعه التهابی NLRP3 القا می‌کند. [131,132].

التهاب‌ها، به نوبه خود، سنتز IL-1 و IL-18 و همچنین پیروپتوز، نوعی نکروز برنامه‌ریزی‌شده را افزایش می‌دهند که در آن مقدار قابل‌توجهی از DAMP از سلول خارج می‌شود [133]. توسعه التهابی بسته به شرایط می تواند پیامدهای محافظتی و بیماری زا داشته باشد. اختلال عملکرد کووید{3}} نه تنها می‌تواند به بافت میزبان آسیب برساند، بلکه باعث ایجاد التهاب سیستمیک نیز می‌شود [4]. سایر مسیرهای استرس سلولی که تحت تأثیر SARS-CoV-2 قرار دارند عبارتند از:

• استرس اکسیداتیو [134,135];

• اتوفاژی و استرس لیزوزومی [136,137];

• یوبی کوئیتیناسیون پروتئین ها. این فرآیند برای تنظیم عملکرد و پروتئولیز بسیاری از پروتئین های درون سلولی مهم است [138].

• استرس میتوکندری، به ویژه، وابسته به مسیر سیگنالینگ RLR/MAVS است [139].

• استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) [140].

• بیان RNA های غیر کد کننده و تنظیم کننده [141-144].

• بیان پروتئین های شوک حرارتی (HSP) [81,145].

• پاسخ سلولی به آسیب DNA [146,147].

• تشکیل یک فنوتیپ ترشحی سلولی پیش التهابی، که می تواند خود را به عنوان یک سندرم طوفان سیتوکین در صورت تعمیم به کل ارگانیسم نشان دهد.

بنابراین، شناسایی سلول‌های هدف SARS-CoV-2 و بالعکس - شناسایی پاتوژن توسط حسگرهای دفاع ضد ویروسی سلول، اولین مرحله تهاجم ویروس است. در این سناریو، نه تنها گیرنده اصلی ویروس (ACE2) و گیرنده های اصلی آن هستند، بلکه گیرنده های جایگزین ویروس نیز درگیر هستند. این امر SARS-CoV{4}} را قادر می‌سازد تا طیف وسیعی از سلول‌های هدف را در اندام‌های مختلف انسان آلوده کند. چندین مسیر سیگنال دهی استرس سلولی ویژه تهاجم ویروسی و جهانی در طول نفوذ ویروس به سلول های هدف ایجاد می شود.

علاوه بر این، در سطح تک تک سلول ها و ارگانیسم به عنوان یک کل، تشدید تضاد متقابل سیستم های ایمنی، عمدتاً وابسته به IFN، و سیستم از قبل توسعه یافته (ویروس و پروتئین های جذب شده) عوامل حیاتی ویروس ایجاد می شود. نتیجه این نبرد بر چگونگی توسعه و پیشرفت عفونت تأثیر خواهد گذاشت.

For more information:1950477648nn@gmail.com