Schlafens می تواند ویروس ها را در حالت خواب قرار دهد قسمت 2

5. SLFN5 به عنوان یک تعدیل کننده سیگنال ایمنی ذاتی

اگرچه IFN های نوع I نقش مهمی در دفاع میزبان در برابر عفونت پاتوژن ایفا می کنند، تولید آنها باید به درستی تنظیم شود تا از پاسخ های ایمنی بسیار مضر جلوگیری شود. بنابراین، تنظیم‌کننده‌های منفی برای بازیابی سلول‌ها از سیگنال‌دهی IFN ضروری هستند، زیرا اختلال در تولید IFN منجر به اختلالات خود ایمنی می‌شود. برخی از ISG ها می توانند مسیرهایی را تنظیم کنند که بر بیان آنها تأثیر مثبت یا منفی می گذارد.

به عنوان مثال، ISG56 با پروتئین آداپتور STING مرتبط است و تعامل STING با مولکول های پایین دست VISA/MAVS یا TBK1 را مختل می کند، فعال سازی IRF3 ناشی از ویروس، بیان IFN و پاسخ های ضد ویروسی سلولی را مهار می کند. تنظیم کننده منفی دیگر، پروتئاز deconjugating ISG15 پپتیداز 18 مخصوص یوبیکوئیتین (USP18) است. USP18 سیگنال دهی JAK-STAT را با تعامل با IFNAR2 به روشی مستقل از پروتئاز مهار می کند [64].

پروتئاز uncoupling (uPA) یک پروتئاز مهم است که می تواند پروتئین ها را در ماتریکس خارج سلولی تجزیه کند و در فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک مانند مهاجرت سلولی، متاستاز تومور و رگ زایی شرکت کند. از سوی دیگر، ایمنی مکانیسم مهم دفاعی بدن انسان در برابر پاتوژن ها و سلول های تومور است. بنابراین، چه رابطه ای بین uPA و ایمنی وجود دارد؟

چندین مطالعه نشان داده اند که uPA می تواند عملکرد سیستم ایمنی را از طریق مکانیسم های مختلفی تحت تاثیر قرار دهد. اول، بیان uPA و گیرنده آن uPAR می‌تواند مهاجرت و نفوذ سلول‌های ایمنی را تنظیم کند و در نتیجه بر بروز التهاب و پاسخ ایمنی تأثیر بگذارد. دوم اینکه، uPA می‌تواند سایر پروتئازها را روی سطح سلول‌های ایمنی فعال کند، مانند MMPs، کاتپسین‌ها و غیره، و از این طریق در فرآیندهای بیولوژیکی مانند انتقال سیگنال، تکثیر و تمایز شرکت می‌کند. مهمتر از همه، uPA همچنین می تواند بر روند نظارت بر سیستم ایمنی تومور تأثیر بگذارد، و سیستم ایمنی بدن انسان را قادر به تشخیص و حمله به سلول های سرطانی نمی کند، در نتیجه رشد تومور و متاستاز را افزایش می دهد.

به طور کلی، نقش uPA در رشد و آسیب شناسی تومور به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است، در حالی که تأثیر آن بر سیستم ایمنی هنوز بیشتر مورد بررسی قرار نگرفته است. تحقیقات آینده می تواند از جنبه های uPA در نفوذ سلول های ایمنی، تنظیم ایمنی و فرار ایمنی تومور شروع شود، رابطه بین uPA و سیستم ایمنی را بررسی کند و ایده ها و اهداف جدیدی برای توسعه درمان تومور و ایمونوتراپی ارائه دهد. از این منظر باید به بهبود ایمنی خود توجه کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد. خمیر گوشت سرشار از مواد آنتی اکسیدانی مختلف مانند ویتامین C، ویتامین C، کاروتنوئیدها و غیره است که این مواد می توانند رادیکال های آزاد را از بین ببرند و استرس اکسیداتیو را کاهش دهند. تقویت و بهبود مقاومت سیستم ایمنی بدن.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

گزارش شده است که SLFN5 انسانی یک تنظیم کننده منفی رونویسی ژن ناشی از IFN است [65]. مشخص شد که STAT1 به عنوان کمپلکسی وجود دارد که پروتئین SLFN5 را به روشی وابسته به IFN نوع I متصل می کند و به عنصر ISRE در پروموتر ISGs متصل می شود. به نظر می رسد SLFN5 به عنوان یک سرکوب کننده رونویسی ژن ناشی از STAT از طریق تعامل مستقیم پروتئین عمل می کند. مطابق با این، نشان داده شد که SLFN5 بر روی پروموترهای ISGهای القایی با IFN نوع I، جایی که STAT1 متصل می شود، غنی شده است.

آزمایش‌های ریزآرایه نشان داد که سلول‌های حذفی SLFN5 ISG بیشتری نسبت به سلول‌های نوع وحشی بیان می‌کنند، که نقش بالقوه SLFN5 را در تنظیم فعال‌سازی رونویسی ناشی از IFN نوع I STAT نشان می‌دهد [65]. به طور مشابه، در فیبروبلاست های پوست ختنه گاه انسان و سلول های HeLa، سطح پایه ISG15، یک پروتئین ضد ویروسی شناخته شده، به دلیل کاهش SLFN5 افزایش یافت. علاوه بر این، القای سریع بیان پروتئین ISG15 توسط ویروس های DNA، مانند سیتومگالوویروس انسانی (HCMV)، مشاهده شد [20]. بر این اساس، به نظر می رسد SLFN5 یک سرکوب کننده رونویسی رونویسی ژن IFN، و همچنین یک ژن پاسخ تحریک شده با IFN باشد.

پروتئین‌های ZEB فاکتورهای رونویسی متصل شونده به هومئوباکس انگشت روی E هستند که به دلیل نقش خود در انتقال اپیتلیال به مزانشیمی و متاستاز در برخی سرطان‌ها، از جمله سلول‌های سرطانی جهش یافته BRCA شناخته می‌شوند [66،67]. آنها همچنین به طور گسترده توسط سلول های ایمنی بیان می شوند و شبکه های رونویسی مهم لازم برای تمایز، نگهداری و عملکرد سلول های ایمنی را تنظیم می کنند [68].

اخیراً مشخص شده است که SLFN5 انسانی می تواند رونویسی ZEB1 را با اتصال مستقیم به موتیف اتصال SLFN5 در پروموتر ZEB1 مهار کند، در نتیجه مورفولوژی سلول های اپیتلیال را حفظ کرده و متاستاز را در سلول های سرطانی جهش یافته BRCA مهار می کند [69،70]. SLFN5 با کاهش رونویسی ZEB1، PTEN را افزایش می دهد. از طریق محور PTEN/PI3K/AKT/mTOR، افزایش PTEN رشد آدنوکارسینوم ریه را مهار کرده و آپوپتوز را ترویج می‌کند [47].

اگرچه تعامل SLFN5 با پروموتر ZEB1 در سلول‌های ایمنی تایید نشده است، این گزارش‌ها نقش‌هایی را برای SLFN5 به عنوان تعدیل‌کننده چند منظوره سلول‌های ایمنی نشان می‌دهند. جالب توجه است که SLFN12 ZEB1 را مهار می کند. با این حال، بر خلاف SLFN5، فرض بر این است که بر تنظیم پس از رونویسی به دلیل محلی سازی سیتوپلاسمی آن بدون دنباله سیگنال محلی سازی هسته ای تأثیر می گذارد. بیان بیش از حد SLFN12 تخریب پروتئازوم ZEB1 را تسریع کرد و ترجمه ZEB1 را در سلول های سرطان پستان سه گانه منفی کاهش داد [9].

6. SLFN5، یک شمشیر دولبه در درمان IFN

برخی از بدخیمی ها را می توان با درمان IFN همراه با شیمی درمانی و پرتودرمانی درمان کرد. بدخیمی های خونی و لنفوم ها را می توان با این رویکرد درمانی درمان کرد [71]. IFN 2b نوترکیب به بیماران مبتلا به عود ملانوم داده می شود [72]. هپاتیت B و هپاتیت C با IFN و سایر داروهای ضد ویروسی معمولاً ترکیبی درمان می شوند [73،74]. اثرات ضد سرطانی IFN های نوع I در دهه های اخیر به طور گسترده ای شناخته شده است، به ویژه دخالت آنها در تعاملات میان تومورها و سیستم ایمنی.

در ملانوم بدخیم موش و کارسینوم سلول کلیوی، IFN بیان Slfn1، Slfn2، Slfn3، Slfn5 و Slfn8 را افزایش می دهد. از دست دادن Slfn2، Slfn4 یا Slfn5 تکثیر سلولی و رشد بدخیم مستقل از لنگر را افزایش داد، در حالی که اثر ضد تکثیری IFN را کاهش داد، که حاکی از نقش مهم Schlafens در تومورزایی و کنترل رشد سلول های نئوپلاستیک است [75].

تمام بیان mRNA Schlafen انسانی در ملانوسیت‌های طبیعی با درمان IFN القا شد، در حالی که فقط SLFN5 در سلول‌های ملانوم بدخیم و سلول‌های کارسینومای سلول کلیوی القا شد [8،40]. هنگامی که سلول های ملانوما با IFN تحریک می شوند، بیان SLFN5 به طور قابل توجهی افزایش می یابد و تکثیر سلول های سرطانی را کاهش می دهد. در مقابل، کاهش SLFN5 توانایی ملانوم ها را برای تشکیل کلونی، حتی در حضور IFN، افزایش داد [40].

این نشان دهنده نقش بالقوه SLFN5 در اثرات ضد سرطانی IFN است. با این حال، SLFN5 همچنین به طور بالقوه اثر ضد سرطانی IFN را در سلول‌های سرطانی گلیوما با رونویسی سرکوب‌کننده پاسخ‌های IFN با واسطه STAT کاهش می‌دهد، برخلاف نقش مفید آن در ملانوم و کارسینوم سلول کلیوی [65]. کاهش SLFN5 منجر به افزایش حساسیت سلولی به پاسخ‌های ضد تکثیر ناشی از IFN در سلول‌های گلیوبلاستوما می‌شود، که نشان می‌دهد SLFN5 به عنوان یک تنظیم‌کننده منفی پاسخ IFN در سلول‌های سرطانی گلیوما عمل می‌کند [65].

بنابراین، هدف‌گیری درمانی آتی SLFN5 در بدخیمی‌ها ممکن است به تجزیه و تحلیل دقیق سایر عوامل مرتبط نیاز داشته باشد، و طراحی هدف‌گیری درمانی یک تومور خاص ممکن است برای هدف‌گیری انتخابی SLFN5 مورد نیاز باشد.

7. توابع Viral Schlafen

وجود ORF های دست نخورده v-Slfn در برخی از OPV ها نشان می دهد که ممکن است برای یک عملکرد حیاتی حفظ شود. اگرچه تحقیقات کمی در مورد عملکرد v-Slfn وجود دارد، مطالعات نسبتاً دقیق در شرایط in vitro و in vivo روی v-Slfn از CMLV گزارش شده است. بیان این ژن 2 ساعت پس از عفونت CMLV تایید شد و در مراحل اولیه عفونت مستقل از همانندسازی DNA ویروسی بیان شد [35].

بر خلاف Slfn1 موش، بیان CMLV v-Slfn بر تکثیر فیبروبلاست‌های موش تأثیری ندارد. تصور می‌شود که این به دلیل عدم شباهت بین 27 اسید آمینه اول Slfn1 و v-Slfn موش باشد، منطقه‌ای که برای مهار رشد سلول‌های فیبروبلاست Slfn{5}}موش ضروری است. هنگامی که پروتئین CMLV v-Slfn در VACV فاقد v-Slfn دست نخورده بیان شد، بر تکثیر ویروس نوترکیب یا مورفولوژی پلاک تأثیری نداشت [35].

علاوه بر این، عفونت داخل جلدی موش با این VACV نوترکیب بر اندازه ضایعه پوستی تأثیری نداشت [35]. با این حال، در موش‌های مبتلا به عفونت داخل بینی، v-Slfn باعث کاهش وزن کمتر و بهبود سریع‌تر نسبت به گروه‌های کنترل شد. در سه روز پس از عفونت in vivo، تیتر ویروس مانند گروه کنترل بود، اما تا هفت روز کاهش V-Slfnmediated مشاهده شد.

این نشان می دهد که بیان v-Slfn مانع از تکثیر ویروس نمی شود، بلکه پاکسازی ویروس توسط سیستم ایمنی را تسریع می کند. این با مشاهداتی مطابقت دارد که ویروس نوترکیب حامل v-Slfn در انتشار به طحال تاخیر داشت و با سرعت بیشتری از این اندام پاک شد. علاوه بر این، جذب گسترده‌تر لنفوسیت‌ها در بافت ریه آلوده در حضور بیان v-Slfn مشاهده شد، اگرچه این سلول‌ها کمتر فعال شدند. ویروس های بسیار خطرناک می توانند به سرعت میزبان خود را تحت تأثیر قرار دهند و انتقال ویروس را محدود کنند. این ایده که v-Slfn می تواند حدت ویروس های آبله را کاهش دهد و به ویروس اجازه می دهد به طور مناسب در جمعیت میزبان پخش شود، قانع کننده است [35].

یک ویژگی جدید از v-Slfn در ویروس های pox اخیراً کشف شده است (شکل 1). سیکلیک GMP-AMP سنتاز (cGAS) DNA سیتوزولی را در طول عفونت ویروسی تشخیص می دهد و حالت ضد ویروسی را القا می کند. cGAS با سنتز یک پیام رسان دوم، GMP-AMP حلقوی (cGAMP) محرک ژن های اینترفرون (STING) را فعال می کند [76-78]. با کشف یک نوکلئاز ویروسی cGAMP به نام پوکسین (نوکلئاز ایمنی ویروس آبله)، پتانسیل تعدیل‌کنندگی سیستم ایمنی پوکس ویروس‌ها دیدگاه جدیدی پیدا کرد [6].

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که پوکسین، که دامنه‌ای از v-Slfns است، می‌تواند cGAMP را تخریب کند و برای جلوگیری از فعال‌سازی cGAS-STING لازم است [79-81]. کشف شد که پوکسین محصولی از ژن VACV B2R است. این ژن در انتوموپاکس ویروس ها و باکولوویروس ها به نام p26 نیز شناخته می شود [80]. بیشتر ارتوپاکس ویروس ها شامل یک پروتئین v-Slfn متشکل از دو دامنه هستند که از منشاء متفاوتی تکامل یافته اند. با توجه به تجزیه و تحلیل توالی اسید آمینه، دامنه ای شبیه توالی باکولوویروس p26 به انتهای N یک دامنه v-Slfn شبیه به شکل کوتاه موش Schlafen [35] ادغام می شود. این دامنه p{12}}شبیه به Poxin، هسته cGAMP است. VACV، که در آن فعالیت پوکسین برای اولین بار گزارش شد، v-Slfn دست نخورده را حفظ نمی کند. از دست دادن پوکسین منجر به کاهش قابل توجهی در تکرار VACV در داخل بدن شد [80].

اهمیت خود، که شامل دامنه پوکسین است، به طور گسترده در ویروس اکتروملیا (ECTV) که باعث آبله موش می شود، مورد مطالعه قرار گرفت. دامنه پوکسین، اما نه دامنه Slfn مانند، برای مهار سیگنال دهی cGAS-STING با فعالیت نوکلئاز cGAMP به روشی قابل مقایسه با همجوشی دامنه‌های شبه پوکسین-شلافن با طول کامل کافی بود. این نشان می دهد که دامنه ECTV Poxin پتانسیل کامل v-Slfn را برای جلوگیری از فعال شدن سنجش DNA از طریق محور cGASSTING حفظ می کند [79].

در چندین مدل عفونت موش، تکثیر ECTV فاقد v-Slfn به طور قابل‌توجهی کاهش یافت و موش‌ها یک پاسخ IFN قوی نشان دادند [79]. ادغام دامنه شبه پوکسین-شلافن v-Slfn در بین ویروس‌های ارتوپکس مانند ECTV، CMLV و ویروس آبله میمون زئونوز در حال ظهور بسیار محافظت می‌شود، که حاکی از اهمیت فعالیت نوکلئاز cGAMP است.

نقش دامنه Slfn مانند در فعال سازی Poxin نامشخص است. پوکسین فعالیت نوکلئاز cGAMP خود را در غیاب دامنه Slfn مانند حفظ کرد. با این وجود، بررسی اینکه چرا دامنه Slfn مانند در بسیاری از OPV ها حفظ شده است، ضروری است. با توجه به مشاهدات فوق‌الذکر مبنی بر اینکه حدت ویروس‌های کایمریک با افزودن دامنه Slfn مانند CMLV به VACV کاهش می‌یابد، این یک فرضیه قابل قبول است که تنظیم حدت ویروسی ممکن است به ایجاد شرایط مطلوب برای انتشار ویروس در طبیعت کمک کند.

8. Schlafens به عنوان عوامل محدود کننده ضد ویروسی

عوامل محدود کننده ضد ویروسی پروتئین های سلولی میزبان هستند که به عنوان اولین خط دفاعی عمل می کنند و از تکثیر و انتشار ویروس جلوگیری می کنند. عوامل محدود کننده عوامل بیماری زا را شناسایی کرده و با مراحل خاصی در چرخه عفونی ویروس تداخل دارند. ویژگی‌های منحصر به فرد عوامل محدودکننده که برای محدود کردن ویروس‌ها در مراحل اولیه کار می‌کنند، عبارتند از: بیان سازنده، فعالیت خودکفا و اقدام فوری [82]. عوامل محدود کننده گاهی در پاسخ به IFN ها افزایش می یابد. اگرچه بسیاری از انواع سلول ها به طور اساسی فاکتورهای محدود کننده را در سطوح پایین مورد نیاز سلول ها در غیاب تهاجم پاتوژن بیان می کنند، کنترل موثر یک پاتوژن اغلب مستلزم القای فاکتورهای محدود کننده در پاسخ به عفونت است [83]. از آنجایی که Schlafen ها به گروهی از ISG تعلق دارند که بیان آنها در پاسخ به عفونت ویروسی یا تحریک با الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) [36-39] افزایش می‌یابد، فرض بر این است که ممکن است فعالیت ضد ویروسی داشته باشند.

همراه با کشف عملکردهای بیولوژیکی سلولی Schlafens در طول دهه گذشته، تعاملات با ویروس ها نیز کشف شده است. در این بخش، عملکردهای ضد ویروسی شناخته شده Schlafens را شرح می دهیم و آنها را به ترتیب زمانی که گزارش شده اند مرور می کنیم (شکل 2). مکانیسم های فرار ایمنی که توسط آن ویروس ها با بسیاری از عوامل محدود کننده مخالفت می کنند، روشن شده است. علاوه بر این، مطابق با این موضوع که ویروس ها می توانند با عوامل محدود کننده به عنوان بخشی از مکانیسم های فرار ایمنی مخالفت کنند، چند نمونه اخیراً گزارش شده از استراتژی های ویروسی برای مقابله با عملکرد ضد ویروسی Schlafens وجود دارد.

گزارش شده است که شلافن‌های متعلق به گروه‌های مختلف، در هنگام عفونت، با بسیاری از ویروس‌ها، نقش‌های مشخصی دارند. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد عملکرد نادرست Slfn2 موش گروه I، سلول‌ها را از نظر ایمنی اکتسابی مستعد عفونت ویروسی می‌کند [55]. گروه دوم SLFN12 یک فاکتور ضد ویروسی نامزد علیه ویروس استوماتیت تاولی و رتروویروس‌های مختلف از جمله HIV{3}}، ویروس کم خونی عفونی اسبی (EIAV)، رتروویروس درون‌زای انسانی نوع K (HERK-V)، ویروس لوسمی موشی (MLV) است. و ویروس فومی پستانداران (PFV) [84،85]. با این حال، مطالعات در مورد تعامل این اشکال کوتاه یا متوسط ​​از Schlafens با ویروس ها وجود ندارد، و اکثر مطالعات تاکنون بر روی عملکرد ضد ویروسی Schlafens گروه III متمرکز شده اند. بنابراین، بررسی اینکه آیا دامنه گسترش یافته ترمینال C Schlafens نقش مهمی در عملکرد عامل محدودیت ذاتی آنها ایفا می کند بسیار مهم است.

8.1. نقش SLFN11 در طول عفونت ویروسی

SLFN11 انسانی برای اولین بار در سال 2012 به عنوان یک مهارکننده قوی ویروس نقص ایمنی انسانی 1 (HIV{3}}) گزارش شد که با تولید پروتئین ویروسی تداخل دارد [18]. توسط لی و همکاران کشف شد. که SLFN11 به RNA های انتقالی (tRNA) متصل می شود و تولید پروتئین را به طور انتخابی وابسته به استفاده از کدون سرکوب می کند [18]. تحقیقات بیشتر نشان داد که SLFN11 اسب تشکیل EIAV را با مکانیسمی مشابه با مکانیسمی که توسط SLFN11 انسان به کار می‌رود، مهار می‌کند [23]. بررسی سیستماتیک چرخه تکثیر HIV نشان داد که SLFN11 بر رونویسی معکوس، ادغام، یا تولید و صادرات هسته‌ای RNA ویروسی تأثیر نمی‌گذارد، و همچنین با جوانه‌زنی یا انتشار ذرات ویروسی تداخلی ندارد. در عوض، مشخص شد که مهار انتخابی سنتز پروتئین ویروسی را القا می کند.

با بهره‌برداری از یک سوگیری کدون ویروسی خاص در نوکلئوتید A/T، SLFN11 در لحظه تولید پروتئین ویروسی عمل می‌کند. اگرچه اثر ضد ویروسی SLFN11 مشابه سایر ویروس‌های دارای سوگیری کدون غیرمعمول، مانند آنفولانزا بود، اما در برابر ویروس آدنو مرتبط یا ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) موثر نبود. این یافته‌ها نشان داد که SLFN11 یک فاکتور محدودکننده القایی اینترفرون بسیار مؤثر برای رتروویروس‌ها، مانند HIV است که اثرات ضد ویروسی را از طریق تبعیض استفاده از کدون واسطه می‌کند [18]. این یافته جالب ممکن است تا حدی سرکوب IFN را که قبلاً مشاهده شده در سنتز پروتئین خاص ویروسی در سلول های آلوده به HIV توضیح دهد [18،{8}}]. همچنین نشان می‌دهد که چگونه سیستم ایمنی می‌تواند از تفاوت‌های احتمالی بین خود و غیرخود برای سلول‌های میزبان برای هدف قرار دادن و حذف ویروس‌ها استفاده کند. به نظر نمی رسد ترجیحی برای نوع tRNA در اتصال SLFN11 به tRNA ها وجود داشته باشد [18].

انجام آزمایش‌های بیوشیمیایی برای آشکار کردن چگونگی تعدیل عملکرد tRNA و تأثیر SLFN11 بر استفاده از کدون خاص ویروس ضروری است. SLFN11 نه تنها در سلول های CD4 به علاوه T بلکه در مونوسیت ها و moDC ها بسیار بیان می شود [37،87]. سلول‌های CD4 پلاس T به عنوان مخزن اصلی برای عفونت نهفته HIV شناخته می‌شوند و نهفتگی HIV نیز می‌تواند در مونوسیت‌ها و ماکروفاژها ایجاد شود [88]. بنابراین تصور می‌شود که بیان بالای SLFN11 در این سلول‌ها در عفونت نهفته HIV نقش دارد و ممکن است یک جزء کلیدی از پاسخ ایمنی ذاتی به HIV باشد.

اخیراً کشف شد که Slfn2 موش به tRNA متصل می شود و از تخریب آن در محیط استرس اکسیداتیو جلوگیری می کند [89]. اگرچه این مطالعه نشان داد که Slfn2 عفونت سیتومگالوویروس موشی (MCMV) را مهار می‌کند، اما نتیجه به دلیل ایمنی تطبیقی ​​با واسطه سلول T بود [89]. با این وجود، این مشاهدات مستلزم بررسی کامل تعامل بین مدولاسیون tRNA Slfn2 و رتروویروس‌های موشی، و همچنین شباهت‌ها و تفاوت‌ها با SLFN11 انسانی است. از آنجایی که بخش N ترمینال SLFN11 در اتصال tRNA نقش دارد، ممکن است شباهت های تکاملی در ترتیب با شکل کوتاه Slfn2 وجود داشته باشد. علاوه بر این، کشف اینکه SLFN13 و SLFN14 در مدولاسیون tRNA شرکت می کنند، مسیر را برای تحقیقات آینده برای شناسایی اینکه آیا Schlafens عملکردهای مشترکی در زیست شناسی tRNA دارند هموار می کند [24،90].

از آنجایی که ژنوم ویروسی ورودی ویروس‌های RNA تک رشته‌ای با حس مثبت نیاز به ترجمه فوری برای امکان تکثیر دارد، این ویروس‌ها به‌ویژه به اثرات SLFN11 بر سنتز پروتئین حساس هستند. این در جنس Flavivirus، از جمله ویروس نیل غربی (WNV)، ویروس دنگی (DENV) و ویروس زیکا (ZIKV) نشان داده شده است [21]. شباهت ها و تفاوت هایی در مکانیسم عمل پروتئین های شلافن در برابر فلاوی ویروس ها و لنتی ویروس ها وجود دارد. بخش N ترمینال SLFN11 برای فعالیت ضد ویروسی ضروری و کافی است، زیرا از تغییرات ناشی از ویروس در مجموعه tRNA سلول های آلوده جلوگیری می کند. برخلاف عفونت WNV، که تنها زیرمجموعه‌ای از tRNA ها را در سلول‌های دارای کمبود SLFN تحت تأثیر قرار می‌دهد، HIV{9}} سطح tRNA را در غیاب SLFN11 به طور کلی افزایش داد [18].

توانایی SLFN11 برای تنظیم فراوانی استخرهای tRNA می تواند با حساسیت سلول ها به عوامل آسیب رسان به DNA مرتبط باشد. چندین مطالعه نشان داده اند که سلول های سرطانی با بیان بالاتر SLFN11 در برابر عوامل آسیب رسان به DNA آسیب پذیرتر هستند [12،33،91،92]. سطوح بالاتر SLFN11 ممکن است تعداد tRNA های خاصی را که بر ترجمه پروتئین های ترمیم DNA رمزگذاری شده توسط فریم های خواندن باز کدون بایاس، مانند ATM و ATR تأثیر می گذارند، محدود کند [93]. علاوه بر این، SLFN11 به طور غیرقابل برگشتی از تکثیر DNA در مکان های آسیب DNA به روشی وابسته به دامنه هلیکاز ترمینال C جلوگیری می کند [34،94]. مشخص شده است که ویروس‌های مختلف از پروتئین‌های دخیل در پاسخ آسیب DNA سلول‌های میزبان برای تکثیر مؤثرشان بهره‌برداری می‌کنند [95].

دخالت پروتئین های کنترل کننده آسیب DNA ATM و ATR در عفونت HIV به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است. ATM تأثیر مثبتی بر بیان دیررس ژن HIV و عملکرد Rev، یک تنظیم کننده ویروسی پس از رونویسی دارد [96]. در همین حال، فعالیت ATR کیناز برای تکمیل فرآیند ادغام DNA ویروسی و حمایت از بقای سلول های ترانسدود شده مورد نیاز است [97]. در عفونت ZIKV، مسیر سیگنالینگ ATM تکثیر ویروس را افزایش می دهد [98]. این یافته ها نشان می دهد که Schlafens باید از نظر مقاومت سلول میزبان در برابر ویروس هایی که به طور مطلوب از پاسخ های آسیب DNA برای اطمینان از تکثیر کارآمد سوء استفاده می کنند، بیشتر مورد بررسی قرار گیرد.

ZIKV در سال های اخیر به دلیل توانایی آن در ایجاد ناهنجاری های تولد در نوزادان و سندرم گیلن باره در بزرگسالان نگرانی های گسترده ای را ایجاد کرده است. ZIKV می تواند از طریق جنسی منتقل شود، در دستگاه تناسلی مرد زنده بماند [99]، و در زنان، جفت را عبور دهد تا جنین را آلوده کند [100]. اطلاعات محدودی در مورد اثرات ZIKV بر سلامت باروری و باروری در دسترس است. با توجه به اینکه SLFN11 در جفت یا بیضه ها بیان نمی شود، تحقیقات بیشتری برای کشف اینکه آیا با عفونت های دوران بارداری و مقاربتی نیز مرتبط است یا خیر، مورد نیاز است.

ژن SLFN11 تحت انتخاب مثبت مکرر در پستانداران [22] تکامل یافت. علاوه بر این، کارایی ضد ویروسی SLFN11 در گونه‌های پستانداران غیرانسانی مانند گیبون‌ها و مارموست‌ها بالاتر بود، اما در انسان و گونه‌های بونوبو که از نظر تکاملی نزدیک به انسان هستند کمتر مؤثر بود، که نشان می‌دهد اثرات SLFN11 بسیار خاص گونه‌ها شده است. در طول زمان [22]. SLFN11 در غیاب عفونت عملکردی دارد و تولید پروتئین از رونوشت های میزبان خاصی را کاهش می دهد [18،93]. این نشان می‌دهد که SLFN11 ممکن است سنتز پروتئین را از رونوشت‌های بهینه‌نشده با کدون به طور کلی مهار کند، در نتیجه یک محیط سلولی نامطلوب برای سنتز پروتئین ویروسی ایجاد می‌کند.

ویروس‌ها روش‌هایی را توسعه داده‌اند که با عوامل محدودکننده میزبان مقابله می‌کنند. اگرچه روند کاهشی در پروتئین‌های SLFN11 در سلول‌های آلوده به HCMV نشان داده شد [101]، آنتاگونیست‌های ویروسی برای SLFN11 سال‌هاست که کشف نشده‌اند. با این حال، اثر ضد ویروسی SLFN11، و مکانیسم آنتاگونیستی ویروسی آن بر روی HCMV، اخیراً نشان داده شده است [102]. پروتئین RL1 دیر بیان شده HCMV SLFN11 را برای تخریب پروتئازوم هدف قرار می دهد و اولین کشف یک آنتاگونیست ویروسی برای این فاکتور محدود کننده است. در این مطالعه، مشخص شد که کمپلکس سلولی CRL4 E3 یوبیکوئیتین لیگاز علاوه بر این در تخریب SLFN11 توسط RL1 نقش دارد [102].

اگرچه SLFN11 تأثیر قابل توجهی بر تکثیر HIV، WNV و ZIKV دارد، این ویروس ها همچنان می توانند در سلول هایی که SLFN11 را بیان می کنند، تکثیر شوند. در مقایسه با سایر فلاوی ویروس ها یا HIV، تکثیر DENV به طور قابل توجهی با بیان SLFN11 کاهش می یابد [21]. این نشان می دهد که DENV نسبت به سایر ویروس ها نسبت به اثرات SLFN11 حساس تر است. بنابراین، انتظار می‌رود که DENV فاقد مکانیسم آنتاگونیستی برای SLFN11 باشد، در حالی که WNV، ZIKV و HIV{6}} ممکن است مکانیسم‌های آنتاگونیستی پنهان داشته باشند.

مکانیسمی که توسط آن فسفوریلاسیون SLFN11 توسط پروتئین فسفاتاز 1 زیرواحد کاتالیزوری G (PPP1CC) توانایی برش tRNA نوع II را تنظیم می کند گزارش شده است [103]. فعالیت پروتئین سلولی به خوبی شناخته شده است که توسط کینازهای ویروسی تنظیم می شود [104]. هنوز هیچ مدرکی برای حمایت از این فرضیه که ویروس ها فسفوریلاسیون SLFN11 را از طریق کینازهای کدگذاری شده با ویروس، یا به طور غیرمستقیم از طریق کینازهای سلول میزبان، مانند PPP1CC، تنظیم می کنند، یافت نشده است. تحقیقات بیشتری برای کشف این امکان لازم است که ویروس ها از فسفوریلاسیون پروتئین برای دور زدن فعالیت ضد ویروسی Schlafens استفاده کنند، همانطور که برای سایر عوامل محدود کننده میزبان مشاهده شده است [105-112].

8.2. نقش SLFN13 در طول عفونت ویروسی

تجزیه و تحلیل کریستالوگرافی نشان داد که SLFN13 یک کلاس جدید از نوکلئازهای tRNA/rRNA است [24]. علاوه بر این، همچنین گزارش شد که SLFN13 با مهار سنتز پروتئین از طریق فعالیت نوکلئولیتیک، مشابه SLFN11، عملکرد ضد ویروسی بر علیه HIV و ZIKV دارد. با این حال، تعیین کننده کلیدی برش tRNA توسط SLFN13، که سنتز پروتئین را مسدود می کند، ساختار ثانویه tRNA است و با توالی ضد کدون [24] همبستگی ندارد، که به نظر می رسد با مکانیسم مبتنی بر استفاده از کدون متفاوت باشد. SLFN11.

توالی دامنه N ترمینال SLFN13، که برای عملکرد آنزیم مورد نیاز است، در سایر پروتئین های Schlafen حفظ می شود. با این حال، باقی مانده اسید آمینه با بار مثبت خاص متفاوت است. تأیید شد که برخی از اعضای خانواده، مانند SLFN5 انسان و Slfn1 موش، در برش tRNA دخالت ندارند [24]. بنابراین، این احتمال وجود دارد که توزیع باقی مانده‌های اسید آمینه با بار مثبت در داخل دامنه N ترمینال می‌تواند توانایی و تمایلات گزینشی برش tRNA/rRNA و همچنین طیف‌های ضد ویروسی دیگر Schlafens را تعیین کند.

عفونت‌های ویروس آنفولانزای A (PR8) و B (ویکتوریا) برای القای بیان mRNA SLFN13 در سلول‌های آدنوکارسینوم ریه انسان A549 مشاهده شد [19]. این القاء در عفونت‌های جهش یافته با کمبود NS قوی‌تر بود، احتمالاً به دلیل توانایی NS1 در سرکوب فعال‌سازی پروموتر IFN با واسطه RIG-I [113]. علاوه بر این، کاهش SLFN13 باعث افزایش پلاک ویروس آنفولانزای A و B شد که به این معنی است که SLFN13 پاسخ های ضد ویروسی به این ویروس ها را ارتقا می دهد [19]. با این حال، اینکه آیا عملکرد ضد ویروسی SLFN13 در برابر ویروس آنفولانزا مربوط به برش tRNA/rRNA است، ناشناخته است. بنابراین، نیاز به تعیین اینکه آیا فعالیت نوکلئولیتیک Schlafen یک مکانیسم رایج برای عملکرد ضد ویروسی با واسطه Schlafen است وجود دارد. عدم وجود اثر ضد ویروسی SLFN11 در برابر ویروسی با ژنوم RNA تک رشته ای با حس منفی [21] وجود مکانیسمی مستقل از عملکرد ویروس ضد آنفلوانزا SLFN13 را نشان می دهد.

8.3. نقش SLFN14 در طول عفونت ویروسی

عملکردهای ضد ویروسی نیز برای SLFN14 گزارش شده است و بیان آن با عفونت آنفولانزای A افزایش می یابد [19]. کاهش SLFN14، تنظیم مثبت IP{3}}، یک ISG اصلی، را به دنبال عفونت آنفولانزا محدود کرد. این نتایج مکانیسم احتمالی را نشان می دهد که توسط آن SLFN14 ژنوم RNA ویروسی را تشخیص می دهد، سیگنال فعال کننده RIG-I را تقویت می کند و از تکثیر آنفولانزا جلوگیری می کند [19]. با این حال، تأیید اینکه آیا SLFN14، همان هلیکازها، مانند DDX1 یا RIG-I، واقعاً ژنوم ویروس را تشخیص می‌دهد یا خیر، ضروری است [114]. SLFN14 انتقال هسته ای نوکلئوپروتئین NP را به تاخیر می اندازد. انتقال هسته ای با تاخیر NP ممکن است با اختلال در حمل و نقل هسته ای ریبونوکلئوپروتئین ویروسی، تکثیر ویروس را مختل کند.

علاوه بر اثرات آن بر روی ویروس‌های RNA، SLFN14 همچنین دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر ویروس‌های DNA، مانند ویروس واریسلا-زوستر (VZV) است. عفونت VZV بیان SLFN14 را القا می کند و تولید آنتی ژن ویروسی را در سلول هایی که SLFN14 بیش از حد بیان می کنند، مهار می کند [19]. اگرچه مکانیسم ضد ویروسی SLFN14 در برابر ویروس‌های RNA و ویروس‌های DNA متمایز فرض می‌شود، تحقیقات بیشتری در مورد دامنه هلیکاز احتمالی SLFN14 و ارتباط سیگنال‌دهی IFN با واسطه RIG-I برای تجزیه و تحلیل مکانیزم دقیق‌تر مورد نیاز است. علاوه بر این، از آنجایی که انواع سلول‌های بیان‌کننده SLFN14 بسیار محدود هستند، یا سطح بیان آن پایین است [115]، عملکرد واقعی SLFN14 در سلول‌های آلوده به ویروس باید ارزیابی شود.

مشخص شده است که SLFN14 دارای فعالیت اندونوکلئاز مرتبط با ریبوزوم است و می تواند tRNA، rRNA و mRNA را تجزیه کند [90]. هیچ ویژگی توالی یا ساختار ترجیحی در برش RNA وجود ندارد و این فعالیت آنزیمی کاملاً وابسته به Mg2 + و Mn2 + وابسته و مستقل از ATP است [90]. با این حال، فقط نسخه کوتاه کوتاه ترمینال C از SLFN14 فعالیت آنزیمی را نشان داد، در حالی که SLFN14 تمام قد فاقد فعالیت اندونوکلئاز بود و به ریبوزوم ها متصل نمی شد [90]. به نظر می رسد این ویژگی راهی برای حفظ یکپارچگی RNA های سلولی باشد. از آنجایی که پروتئین SLFN14 در سطوح پایین در اکثر سلول ها وجود دارد و در هسته رخ می دهد، یک حالت پیش ساز غیرفعال مشابه کاسپاز ممکن است از RNA های سلولی در برابر فعالیت اندونوکلئاز غیر اختصاصی محافظت کند. عفونت‌های ویروسی بیان SLFN14 را مانند RNase L [116] القاء می‌کنند و ممکن است در پاکسازی RNA سلولی کل برای مهار تولید مثل ویروسی شرکت کند. با این حال، هنوز هم لازم است نشان داده شود که SLFN14 پس از عفونت یا در محیط های خاص به شکل فعال تبدیل می شود.

8.4. نقش SLFN5 در طول عفونت ویروسی

در سلول های انسانی، SLFN5، همراه با SLFN11، فراوان ترین پروتئین خانواده Schlafen است [18]. SLFN5 یک عضو هسته ای از خانواده Schlafen است که با تکثیر و تمایز سلول های ایمنی مرتبط است [28,117].

مطالعات گزارش می دهند که ویروس آنفولانزا، WNV و عفونت رینوویروس منجر به افزایش بیان SLFN5 می شود [37,118,119]. با این حال، عملکرد SLFN5 در برابر این ویروس ها بررسی نشده است، و برخلاف SLFN11، به طور تجربی ثابت شده است که SLFN5 فعالیت ضد ویروسی در برابر عفونت HIV ندارد [18]. تحقیقات اخیر SLFN5 یک عمل و مکانیسم ضد ویروسی را در برابر HSV{9}}، ویروسی با ژنوم DNA دو رشته‌ای [2{18}} نشان داد. در آن مطالعه، فاکتورهای میزبان مرتبط با HSV{12}} DNA با استفاده از تکنیک پروتئومیکس به نام جداسازی پروتئین‌ها در DNA نوپا (iPOND)، که پروتئین‌های انباشته‌شده روی DNA تازه سنتز شده را شناسایی می‌کند، جدا شد [120-122]. هنگامی که برای عفونت HSV با ویروس‌های نوع وحشی و جهش‌یافته اعمال شد، این تکنیک نشان داد که SLFN5 در نتیجه یوبی‌کوئیتیناسیون سریع توسط پروتئین ویروسی ICP0 دچار تخریب پروتئازومی می‌شود.

پروتئین اولیه HSV{{0}} ICP0 رونویسی ژن ویروسی و فعال‌سازی مجدد ویروس را از زمان تأخیر تسهیل می‌کند. ICP{8}} دارای یک دامنه یوبیکوئیتین E3 یوبیکوئیتین لیگاز است که دفاع میزبان را از طریق تخریب پروتئازومی فاکتورهای میزبان ضد ویروسی ذاتی تضاد می کند [123,124]. DNA HSV{7}} مرتبط با چندین هدف تخریب ICP{{{{{{{{{{{{0}} یافت شده است، که همچنین نشان داده شد که تولید ژن‌های ویروسی و/یا فعال‌سازی سیگنال‌های سلولی ضد ویروسی را مهار می‌کنند [124] ]. اگرچه مطالعات قبلی بسترهای ICP0 را به عنوان عوامل محدود کننده شناسایی کرده بودند، مکانیسم سرکوب بیان ژن ویروسی به طور کامل شناخته نشده است. در این مطالعه اخیر، از نظر بیوشیمیایی تأیید شد که ICP0 به طور خاص SLFN5 را از طریق پروتئازوم یوبی کوئیتین و تجزیه می کند [20].

برهمکنش مستقیم بین ICP{{0}} و SLFN5 از طریق دامنه C ترمینال توسعه‌یافته SLFN5، منطقه‌ای که در SLFN11 وجود ندارد، که برای تخریب هدف قرار نگرفته است، رخ می‌دهد. ناحیه C ترمینال SLFN5 حاوی یک ناحیه ذاتاً بی‌نظم است، یک ویژگی مکرر پروتئین‌های سلولی متصل به عوامل ویروسی، مانند ICP{12}} [125]. اثر ضد ویروسی SLFN5 بر HSV در ویروس‌های جهش یافته فاقد فعالیت لیگاز E3 ICP0 نسبت به ویروس‌های نوع وحشی به وضوح مشاهده می‌شود. مشاهدات نشان می دهد که HSV{14}} SLFN5 [20] و HCMV SLFN11 [102] را هدف قرار می دهد، نشان می دهد که تخریب با واسطه پروتئازوم ممکن است یک استراتژی ویروسی رایج تر باشد که برای مقابله با محدودیت Schlafen استفاده می شود.

مکانیسم ضد ویروسی SLFN5 برای اتصال به DNA ویروسی و مهار بارگذاری RNA پلیمراز II بر روی پروموترهای ژن ویروسی پیشنهاد شده است [20]. علاوه بر این، ثابت شد که بر خلاف سایر Schlafen ها، بر تخریب mRNA تأثیری ندارد. اگرچه فعالیت احتمالی هلیکاز ممکن است مکانیزمی باشد که توسط آن SLFN5 رونویسی ژن DNA ویروسی را سرکوب می کند، موتیف هلیکاز Walker A SLFN5 بر عملکرد ضد ویروسی آن تأثیر نمی گذارد [20]. به نظر نمی رسد که SLFN5 دارای خاصیت توالی DNA باشد. بررسی اتصال SLFN5 به نواحی بدن پروموتر و ژن هیچ ترجیح آشکاری را نشان نداد. با این حال، تمایل قابل توجهی برای اتصال بیشتر به DNA ویروسی بیش از DNA سلولی وجود داشت [20]. مطالعه اخیر ساختار SLFN5 میل ترکیبی بالایی را برای DNA دو رشته ای نشان داد و باقی مانده های دخیل در اتصال اسید نوکلئیک را شناسایی کرد [31]. اگرچه SLFN5 به tRNA متصل می شود، اما فعالیت اندوریبونوکلئاز گزارش شده برای سایر Schlafen ها را ندارد [31]. همچنین نشان داده شد که SLFN5 برای اتصال به DNA آزاد نسبت به DNA متصل به نوکلئوزوم ترجیح دارد [31]. شاید سهولت دسترسی به DNA ویروسی euchromatic در محیط عفونت لیتیک ممکن است به اتصال انتخابی به DNA ژنومی ویروسی کمک کند [126].

تعامل بین SLFN5 و DNA ویروسی هم برای ژنوم های ویروسی ورودی و هم برای ژنوم های ویروسی در حال تکثیر فعال در محفظه های تکثیر ویروس شناسایی شد [2{4}}]. پروتئین میزبان PML، یک فاکتور محدود کننده معروف HSV-1، و همچنین یک سوبسترای ICP{11}}، همچنین به DNA ویروسی ورودی دسترسی دارد و رونویسی ژن ویروسی را مهار می‌کند [127-130]. اگرچه مطالعات بیوشیمیایی بیشتری مورد نیاز است، به نظر می‌رسد که تخریب SLFN5 با واسطه ICP{7}} کمتر از تخریب PML کارآمد باشد [20]. بلافاصله پس از عفونت، اکثر DNA HSV توسط پروتئین PML احاطه شده است. با این حال، هنگامی که ICP0 بیان می شود، PML به سرعت حذف می شود و DNA ویروسی یک بار دیگر توسط پروتئین SLFN5 به دام می افتد [20].

این نشان می دهد که PML و SLFN5 ممکن است برای ایجاد یک محیط نامطلوب برای بیان ژن ویروسی با یکدیگر همکاری کنند. بنابراین، نقش SLFN5 ممکن است دومین خط دفاعی باشد که از عملکرد ضد ویروسی PML پشتیبانی می کند (شکل 3). مشاهده که SLFN5 پاسخ‌های ایمنی را تنظیم می‌کند، و همچنین توسط ICP مورد هدف قرار می‌گیرد، نشان می‌دهد که ممکن است بخشی از یک مسیر ایمنی "خود محافظت شده" برای نظارت بر عفونت باشد. بنابراین تخریب SLFN5 توسط ICP{7}} می‌تواند باعث فعال شدن پاسخ‌های ایمنی ثانویه شود. این فرضیه نگهبان اخیراً برای MORC3، یکی دیگر از اهداف ICP0 [131] پیشنهاد شده است. برای درک ارتباط بین SLFN5 و سایر تنظیم‌کننده‌های عفونت HSV{12}} به مطالعات بیشتری نیاز است.

تجزیه و تحلیل اخیر رونوشت تک سلولی HSV-1 نشان داد که برای بیان ژن HSV-1 به کارگیری -catenin در بخش تکثیر ویروسی نیاز است [132]. شناخته شده است که SLFN5 با مهار بیان کاتنین [133,134]، مهاجرت و تکثیر سلولی را مهار می کند، که به این معنی است که SLFN5 همچنین می تواند به طور غیرمستقیم بر بیان ژن HSV{9}} تأثیر بگذارد.

اگرچه SLFN5 هیچ فعالیت ضد ویروسی در برابر رتروویروس‌ها ندارد، اما اثر ضد ویروسی بر علیه HSV-2، آلفاهرپس‌ویرینا نزدیک به HSV-1 دارد. جالب توجه است که نتایج برای betaherpesvirinae HCMV بسته به مرحله عفونت متفاوت بود [20]. در 24 ساعت اول پس از عفونت، کاهش SLFN5 باعث ترویج بیان رونوشت های ژنی اولیه و اولیه ویروسی می شود. با این حال، این در مرحله آخر معکوس می شود و در غیاب SLFN5 باعث کاهش بیان این ژن های ویروسی می شود. در نتیجه، بازده تکثیر HCMV در سلول‌های دارای کمبود{7} SLFN اندکی کاهش می‌یابد. یک تفاوت بین HSV-1 و HCMV دوره زمانی عفونت است، با تکثیر HSV-1 بسیار سریعتر از HCMV.

از آنجایی که SLFN5 رونویسی ISGs با واسطه STAT را مهار می‌کند [65]، کاهش SLFN5 ممکن است منجر به افزایش سیگنال‌دهی ISG شود که تکثیر HCMV را کاهش می‌دهد. در واقع، از بین بردن SLFN5 منجر به سطوح بالاتری از بیان ISG15 شد که به دنبال عفونت HCMV بیشتر شد [20]. در نتیجه، SLFN5 مستقیماً در کاهش بیان ژن اولیه ویروسی نقش دارد و به نظر می‌رسد در مراحل بعدی تأثیر مشخصی بر HSV-1 دارد. ویروس DNA دیگری، آدنوویروس، تحت تأثیر SLFN5 قرار نگرفت و عفونت ویروسی منجر به تخریب پروتئین SLFN5 نشد [20]. این داده‌ها با هم، ویژگی فعالیت ضد ویروسی را در خانواده پروتئین Schlafen نشان می‌دهند، مشابه آنچه برای سایر خانواده‌های فاکتورهای محدودکننده میزبان مشاهده شده است.

9. نتیجه گیری و چشم اندازهای آینده

تحقیقات مستمر و عمیق در مورد خانواده Schlafen پیشرفت قابل توجهی در جهت روشن کردن نقش پروتئین Schlafen در سال های اخیر داشته است. مطالعات فعلی نشان داده اند که پروتئین های Schlafen نقش مهمی در تنظیم پاسخ ایمنی و چرخه سلولی دارند. برخی از این پروتئین ها با حساسیت به درمان تومور و مقاومت دارویی مرتبط هستند [13-15,135]. بنابراین، عملکرد بیولوژیکی پروتئین های خانواده Schlafen در سلول های تومور، روش ها و ایده های جدیدی را برای تشخیص و درمان تومور ارائه می دهد. علاوه بر این، پروتئین‌های Schlafen یک اثر بازدارندگی نسبتاً گسترده بر روی رتروویروس‌ها از طریق مدولاسیون RNA برای مهار ترجمه نشان می‌دهند. پروتئین های شلافن نیز به طور غیر مستقیم از طریق سیگنال دهی اینترفرون در عفونت ویروسی نقش دارند. کشف مکانیسمی برای مهار مستقیم بیان ژن ویروسی از طریق اتصال SLFN5 به DNA ویروسی در هسته، تنوع بالقوه در مکانیسم های ضد ویروسی خانواده Schlafen را برجسته کرده است.

یافته‌های متعدد تا به امروز نشان می‌دهد که خانواده شلافن در انواع پاسخ‌های سلولی، از جمله رشد سلول‌های ایمنی و ایمنی ذاتی/ ذاتی، نقش دارند. این خانواده پروتئین، بدون شک، یک هدف مهم برای درمان سرطان، و همچنین تحقیق برای درک و پیشگیری از عفونت های ویروسی است. با این حال، مطالعات عملکردی روی پروتئین‌های Schlafen هنوز در مراحل ابتدایی خود هستند و بسیاری از سؤالات مهم باقی مانده است که باید حل شوند. اگرچه خانواده Schlafen چندین دامنه مشابه را به اشتراک می گذارد، اما تفاوت های عملکردی را نشان می دهد. این تمایزات حاکی از آن است که اعضای خانواده Schlafen ویژگی خاصی را به فعالیت های ضد ویروسی خود می دهند و اهمیت مطالعه خواص ساختاری و مکانیسم های عملکردی را برجسته می کند.

خوشبختانه، ساختارهایی برای Slfn13 موش صحرایی [24] و SLFN5 انسان [31] تعیین شده است که بینشی برای مطالعات در حال انجام پروتئین های خانواده Schlafen ارائه می دهد. علاوه بر این، محدودیت‌های آزمایش‌های حیوانی برای کاربرد بالینی باید برطرف شود. خانواده Schlafen تمایل تکاملی سریعی را در چندین جونده نشان داد و درجه حفاظت بین ژن Schlafen جوندگان و انسان زیاد نیست. به عنوان مثال، SLFN5 و SLFN11 فراوان ترین و بسیار مورد مطالعه در سلول های مختلف هستند، اما شباهت بین موش و انسان SLFN5 بر اساس هویت توالی اسید آمینه تنها 59 درصد است و هیچ ارتولوگ SLFN11 در موش وجود ندارد. SLFN5 و SLFN14 تنها ارتولوگ های مشترک بین موش و انسان هستند (شکل 1). بنابراین، نیاز به توسعه یک پلت فرم جدید، مانند مدل‌های ارگانوئیدی، وجود دارد که بتواند جایگزین مطالعات in vivo شود.

با توجه به عملکردهای متنوع پروتئین های خانواده Schlafen، انتظار می رود پروتئین های شریک اتصال مختلف در سلول در تنظیم آنها نقش داشته باشند. اگرچه هیچ گزارشی در مورد نتایج یک رویکرد پروتئومی جهانی به اینتراکتوم منتشر نشده است، کشف و مطالعه نقش شرکای اتصال به عنوان عواملی که عملکرد و تنظیم فعالیت درون سلولی پروتئین‌های خانواده Schlafen را متمایز می‌کنند بسیار مهم است. مطالعه ارتباط بین سطح بیان Schlafen و پیش آگهی سرطان را می توان در تحقیقات تومور با واسطه ویروس یا درمان با استفاده از ناقل های ویروسی به کار برد. علیرغم نام آنها، میدان شلافن به دور از یک میدان خواب آلود است. مطالعات در حال انجام بینش مهمی در مورد بیولوژی ویروس و تومور ارائه می دهد و راه هایی را پیشنهاد می کند که فعالیت های منحصر به فرد آنها را می توان برای کاربردهای درمانی مهار کرد.

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی، ETK و MDW. نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، ETK; نوشتن-بررسی و ویرایش، MDW; تجسم، ETK همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این کار توسط برنامه تحقیقات علوم پایه از طریق بنیاد تحقیقات ملی کره (NRF) با بودجه وزارت آموزش و پرورش (2021R1A2C1010313) پشتیبانی شد. MDW تا حدودی با کمک های مالی مؤسسه ملی بهداشت (AI115104 و NS082240) و بودجه بیمارستان کودکان فیلادلفیا حمایت شد.

قدردانی ها:

ما از جو دیباس برای نظراتش در مورد این دست نوشته تشکر می کنیم.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. شوارتز، دی. کاتایاما، سی دی; Hedrick، SM Schlafen، خانواده جدیدی از ژن های تنظیم کننده رشد که بر رشد تیموسیت تاثیر می گذارد. مصونیت 1998، 9، 657-668. [CrossRef]

2. Geserick، P. قیصر، اف. کلم، یو. کافمن، او؛ Zerrahn، J. تعدیل توسعه و فعال سازی سلول T توسط اعضای جدید خانواده ژن Schlafen (slfn) که دارای یک موتیف هلیکاز مانند RNA است. بین المللی ایمونول. 2004، 16، 1535-1548. [CrossRef] [PubMed]

3. نیومن، بی. ژائو، ال. مورفی، ک. Gonda، TJ محلی سازی درون سلولی خانواده پروتئین Schlafen. بیوشیمی. بیوفیز. Res. اشتراک. 2008، 370، 62-66. [CrossRef] [PubMed]

4. کوانگ، سی. یانگ، تی. ژانگ، ی. ژانگ، ال. Wu, Q. Schlafen 1 از تکثیر و تشکیل لوله سلولهای پیش ساز اندوتلیال جلوگیری می کند. PLoS One 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. بردی، جی. بوگان، ال. بووی، ا. اونیل، LAJ Schlafen-1 با مهار القای Cyclin D1 باعث توقف چرخه سلولی می شود. جی بیول. شیمی. 2005، 280، 30723-30734. [CrossRef]

6. اوه، P.-S. Patel، VB; سندرز، MA; کانور، اس.اس. یو، ی. ناوتیال، جی. پاتل، بی بی. Majumdar، APN Schlafen{2}} بیان نشانگر سلول های بنیادی سرطانی و سیگنال دهی اتوکرین/ژاکستاکرین را در سلول های سرطانی روده بزرگ مقاوم به FOLFOX کاهش می دهد. صبح. جی. فیزیول. دستگاه گوارش. فیزیول کبد 2011، 301، G347–G355. [CrossRef]

7. پاتل، VB; یو، ی. داس، JK; پاتل، بی بی. Majumdar، APN Schlafen-3: تنظیم کننده جدید تمایز روده. بیوشیمی. بیوفیز. Res. اشتراک. 2009، 388، 752-756. [CrossRef]

8. ساسانو، ا. ماوروماتیس، ای. ارسلان، م. کروچینسکا، بی. Beauchamp، EM; Khuon، S. جویدن، T.-L. گرین، KJ; Munshi، HG; ورما، AK; و همکاران Human Schlafen 5 (SLFN5) تنظیم کننده تحرک و تهاجمی سلول های سرطانی سلول کلیه است. مول. سلول. Biol. 2015، 35، 2684-2698. [CrossRef]

9. المرسومی، س. وومهوف-دکری، ای. Basson، MD Schlafen12 از طریق تنظیم پس از رونویسی ZEB1 که باعث تمایز سلول های بنیادی می شود، تهاجمی سرطان سینه منفی سه گانه را کاهش می دهد. سلول. فیزیول. بیوشیمی. 2019، 53، 999–1014. [CrossRef]

10. المرسومی، س. پاچلا، جی. داکتر، ک. سودربرگ، ام. Singhal, SK; Vomhof-Dekrey، EE; Basson, MD Schlafen 12 از نظر پیش آگهی مطلوب است و C-Myc و تکثیر را در آدنوکارسینوم ریه کاهش می دهد اما در سرطان سلول سنگفرشی ریه نه. Cancers 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companioni Nápoles, O.; تسائو، AC؛ Sanz-Anquela، JM; سالا، ن. بونت، سی. پاردو، ام ال. دینگ، ال. سیمو، او. ساکی-سالسس، ام. بلانکو، معاون; و همکاران بیان SCHLAFEN 5 با متاپلازی روده که به سرطان معده پیشرفت می کند ارتباط دارد. جی گاستروانترول. 2016، 52، 39-49. [CrossRef] [PubMed]

12. زوپولی، جی. رگایراز، م. لئو، ای. راینهولد، WC; وارما، اس. بالستررو، آ. Doroshow، JH; Pommier, Y. هلیکاز DNA/RNA احتمالی Schlafen{1}} (SLFN11) سلول های سرطانی را نسبت به عوامل آسیب رسان به DNA حساس می کند. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2012، 109، 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. تیان، ال. آهنگ ها.؛ لیو، ایکس. وانگ، ی. خو، X. هو، ی. Xu, J. Schlafen-11 سلول های سرطان روده بزرگ را به ایرینوتکان حساس می کند. ضد سرطان. مواد مخدر 2014، 25، 1175-1181. [CrossRef] [PubMed]

14. نوگالس، وی. راینهولد، WC; وارما، اس. مارتینز-کاردوس، آ. موتینیو، سی. موران، اس. هین، اچ. سبیو، آ. بارناداس، ا. پومیر، ی. و همکاران غیرفعال‌سازی اپی ژنتیکی DNA/RNA هلیکاز SLFN11 در سرطان انسان باعث مقاومت در برابر داروهای پلاتین می‌شود. Oncotarget 2015، 7، 3084-3097. [CrossRef] [PubMed]

15. استوارت، کالیفرنیا; تانگ، پی. Cardnell، RJ; ارسال شد.؛ لی، ال. گی، سی ام. مسرورپور، ف. فن، ی. بارا، RO; فنگ، ی. و همکاران تغییرات دینامیکی در انتقال اپیتلیال به مزانشیمی (EMT)، ATM و SLFN11 بر پاسخ به مهارکننده‌های PARP و سیس پلاتین در سرطان ریه سلول کوچک حاکم است. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. شی، ک. ولز، جی دی؛ جیانگ، آ. میلر، TW بیان ژن یکپارچه پان سرطان و تجزیه و تحلیل حساسیت دارویی، mRNA ژن SLFN11 را به عنوان یک نشانگر زیستی تومور جامد پیش بینی کننده حساسیت به شیمی درمانی آسیب رسان به DNA نشان می دهد. PLoS One 2019, 14, e0224267. [CrossRef]

17. وینکلر، سی. ارمنستان، جی. جونز، GN; توبالینا، ال. فروش، ام جی; پترئوس، تی. بیرد، تی. سرا، وی. وانگ، AT; لاو، ا. و همکاران SLFN11 در مورد استاندارد مراقبت و درمان های جدید در طیف گسترده ای از مدل های سرطان اطلاعات می دهد. برادر J. Cancer 2021، 124، 951-962. [CrossRef]

18. لی، م. کائو، ای. گائو، ایکس. سندیگ، اچ. لیمر، ک. پاون-اترنود، ام. جونز، تی. لندری، اس. پان، تی. ویتزمن، دکتر و همکاران مهار سنتز پروتئین HIV مبتنی بر استفاده از کدون توسط شلافن انسانی 11. طبیعت 2012، 491، 125-128. [CrossRef]

19. سئونگ، R.-K. سئو، اس. کیم، جی. فلچر، اس جی. مورگان، NV; کومار، م. چوی، Y.-K. Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) یک عامل ضد ویروسی جدید است که در کنترل تکثیر ویروس نقش دارد. ایمونوبیولوژی 2017، 222، 979-988. [CrossRef]

20. کیم، ای تی. دیباس، جی.ام. کولج، ک. ریس، ED; قیمت، AM; اختر، LN; اور، ا. گارسیا، BA; بوتل، سی. Weitzman, MD Comparative proteomics Schlafen 5 (SLFN5) را به عنوان یک عامل محدود کننده ویروس هرپس سیمپلکس شناسایی می کند که رونویسی ویروسی را سرکوب می کند. نات. میکروبیول. 2021، 6، 234-245. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com