تماس:jerry.he@wecistanche.com

میخائیل در مقابل بلاگوسکلونی

زیست شناسی استرس سلولی; موسسه سرطان رازول پارک؛ بوفالو، نیویورک آمریکا

واژگان کلیدی: سرطان، پیری، تبدیل پیری، سرکوب سلولی، راپامایسین، راپالوگ، mTOR

اکتشافات پیشگامانه اخیر نشان داده است که iGF- 1، Ras، MeK، AMPK، TSC1/2، FOXO، Pi3K، mTOR، S6K و NFκB در فرآیند پیری نقش دارند. این قابل توجه است زیرا همان مولکول های سیگنال دهنده، انکوپروتئین ها و سرکوب کننده های تومور، اهداف شناخته شده ای برای درمان سرطان هستند. علاوه بر این، داروهای ضد سرطان با هدف برخی از این اهداف قبلاً توسعه یافته اند. این زرادخانه می تواند به طور بالقوه برای به کار گرفته شودضد پیریمداخلات (با توجه به اینکه مولکول های سیگنالینگ مشابه هم در سرطان و هم در پیری نقش دارند). در سرطان، مقاومت درونی و اکتسابی، ناهمگنی تومور، سازگاری و بی‌ثباتی ژنتیکی سلول‌های سرطانی، همگی مانع از درمان مبتنی بر سرطان می‌شوند. اما برایضد پیریبرنامه های کاربردی، این موانع بی ربط هستند. به عنوان مثال، از زمانی کهضد پیریمداخلات باید بر روی سلول های پس میتوتیک نرمال باشد، هیچ انتخابی برای مقاومت انتظار نمی رود. در دوزهای پایین، برخی از عوامل ممکن است پیری و بیماری های مرتبط با افزایش سن را کاهش دهند. مهمتر از همه، کاهش سرعت پیری به نوبه خود می تواند سرطان را که یک بیماری مرتبط با افزایش سن است، به تعویق بیندازد.

سیستانچ اثر ضد پیری دارد

مقدمه

در سه دهه گذشته، صدها هدف بالقوه مرتبط با سرطان (Oncotargets) شناسایی شده و روش های درمانی توسعه یافته است. برخی از این عوامل هدفمند برای درمان سرطان تایید شده اند. اولین و همچنان یکی از دیدنی‌ترین نمونه‌ها، ایماتینیب (Gleevec) است که Bcr-Abl، PDGFR و c-kit را هدف قرار می‌دهد.{3}} استفاده بالینی ایماتینیب محدودیت‌هایی را در درمان هدفمند مانند انتخاب نشان داد. برای مقاومت، 1،2،6 که در واقع بر اساس مبانی نظری قابل پیش بینی است. 7 علاوه بر این، مقاومت به داروهای هدفمند اغلب با رفتار سرطانی بسیار بدخیم و تهاجمی همراه است. 8،9 این با پیشرفت سرطان همراه است. راهبردهای متعددی برای غلبه بر برخی از این موانع4، 10، 11 و حتی برای بهره برداری از آنها وجود دارد. به عنوان مثال، عوامل ضد سرطان انتخابی طول عمر را در مگس سرکه افزایش می‌دهند.14 در نگاه اول، این ممکن است متناقض به نظر برسد، زیرا (الف) داروهای ضد سرطان کلاسیک باعث آسیب DNA و پروتئین می‌شوند و (ب) اعتقاد بر این است که پیری ناشی از انباشت خسارت با این حال، عوامل oncotargeted باعث آسیب DNA یا پروتئین نمی شوند، اما در عوض از انتقال سیگنال جلوگیری می کنند. ثانیاً، شواهد نشان می‌دهد که پیری ناشی از آسیب نیست، بلکه در عوض توسط مسیرهای سیگنال‌دهنده حسی که متابولیسم و ​​رشد سلولی را کنترل می‌کنند، هدایت می‌شود.{19}} و این مسیرهای سیگنال‌دهی مشابه مسیرهای انکوژنی هستند که سرطان را هدایت می‌کنند.18 هدف‌های انکوهی درگیر هستند. تبدیل سرمی سلولی، طول عمر ارگانیسم و ​​بیماری های مرتبط با افزایش سن.

تبدیل حرارتی سلولی

مواد مغذی، فاکتورهای رشد، سایتوکاین‌های التهابی، انسولین و سایر هورمون‌ها مسیر mTOR (هدف پستانداران راپامایسین) را فعال می‌کنند.{0}} وقتی چرخه سلولی متوقف می‌شود، مسیرهای MAPK و mTOR بیش از حد فعال شده باعث رشد سلولی در اندازه می‌شوند که منجر به رشد سلولی می‌شود. فنوتیپ سالخورده با مورفولوژی سلولی بزرگ و مسطح (هیپرتروفی)، عملکردهای بیش از حد سلولی مانند ترشح بیش از حد و پیش التهاب، و افزایش فعالیت لیزوزومی و تجمع لیپید مشخص می شود. سیکلین D1. علیرغم محرک هیپرمیتوژنیک، پتانسیل همانندسازی (بازسازی) کم است. 24،34 تبدیل از سکون یا توقف چرخه سلولی برگشت پذیر به پیری، تبدیل ژروژنیک (ژروتبدیل) نامیده می شود. 18،35 مهارکننده های PI{9}}K/mTOR مسیر باعث سرکوب تبدیل مجدد می‌شود.{10}} بنابراین، تحریک بیش از حد سلول‌های ساکن، تبدیل مجدد را به دنبال دارد. در ارگانیسم، تبدیل مجدد با تغییرات هموستاز همراه است که بیماری‌های مرتبط با افزایش سن را تسریع می‌کند و منجر به مرگ ارگانیسم می‌شود.

یک بار اهداف و طول عمر

ژن‌های متعددی بر پیری در مخمر، کرم، مگس و پستانداران تأثیر می‌گذارند. غیرفعال کردن Ras، PI{0}}K، TOR، و S6K طول عمر را افزایش می‌دهد. مسیرهای پیش روند پیری توسط سرکوبگرهایی مانند PTEN، AMPK، TSC1/2، sirtuins و p53 که به عنوان سرکوبگرهای تومور نیز شناخته می شوند، مخالفت می کنند. مسیر IGF-1/PI3K/mTOR/ S6K در بیماری های مرتبط با سن مانند تصلب شرایین، هیپرتروفی اندام ها، عوارض دیابت و تخریب عصبی نقش دارد.{11}}

اهداف مشترک در سرطان و پیری

عوامل متعددی که mTOR، PI{0}K، گیرنده‌های فاکتور رشد، و تیروزین کینازهای مرتبط، Ras، Raf، و B-Raf، S6K، MEK1/2 را هدف قرار می‌دهند، برای درمان سرطان آزمایش شده‌اند.73-86 mTOR. مسیر تقریباً به طور اجباری در سرطان فعال می‌شود. زمانی که چرخه سلولی مسدود می‌شود، آنگاه mTOR تبدیل مجدد را انجام می‌دهد. هنگامی که چرخه سلولی فعال می شود، mTOR باعث رشد می شود و در فنوتیپ بدخیم نقش دارد. بنابراین، در سرطان، کنترل چرخه سلولی باید غیرفعال شود، به عنوان مثال، به دلیل از دست دادن p53، p16، p27، یا Rb. قابل توجه است که p53 هم پیشرفت چرخه سلولی و هم مسیر mTOR را مهار می‌کند. 18،36،{13}} راپالوگ‌ها (راپامایسین و آنالوگ‌های آن)، که نه تنها mTOR را مهار می‌کنند، بلکه چرخه سلولی را نیز کاهش می‌دهند، تا حدی جایگزین p53.18 می‌شوند.

راپالوگ ها

راپامایسین (سیرولیموس) و آنالوگ‌های آن (اورولیموس، تمسیرولیموس و دفورولیموس) به FKBP12 متصل می‌شوند و در نتیجه mTOR کمپلکس 1 (mTORC1) را مهار می‌کنند.{4}} راپالوگ‌ها داروهای ضد سرطان هستند. راپامایسین (سیرولیموس) و اورولیموس بروز سرطان را در بیماران پیوند کلیه کاهش می‌دهند.{9}}

تمسیرولیموس و اورولیموس برای درمان کارسینوم سلول کلیوی، سرطان سینه، تومورهای نورواندوکرین پیشرونده با منشاء پانکراس، و آستروسیتومای سلول غول پیکر ساب اپاندیمی تایید شده‌اند و برای بسیاری از بدخیمی‌های دیگر مورد بررسی قرار گرفته‌اند.94-111 علاوه بر این، مهارکننده‌های رقابتی ATP از TOR کیناز تحت آزمایشات بالینی قرار می گیرد. بر خلاف راپالوگ ها، آنها هم mTOR کمپلکس 1 و هم mTOR کمپلکس 2 و همچنین عملکردهای مستقل از راپامایسین mTORC1.79 را مهار می کنند،{7}}

بازدارنده های Akt و PI3K

حذف PI3K طول عمر C. elegans را تقریباً 10-برابر می‌کند. 122 و PI3K یکی از امیدوارکننده‌ترین هدف‌ها است123-131 جهش در PI3K تهاجم و متاستاز را تسهیل می‌کند. Small molecule inhibitors of PI3K prevented metastasis formation in moce but not xenografts or first intra-abdominal tumors.132 Perifosine, an Akt inhibitor, can be safely administered, but it does not საკმარისი ضد سرطانی اثر در بیماران سرطانی.{10}

MEK و Raf Inhibitors

Trametinib، یک مهارکننده MEK، برای درمان ملانوم تایید شده است.136 Trametinib، در مقایسه با شیمی درمانی، نرخ بقای بدون پیشرفت و بقای کلی را در بیمارانی که ملانوم متاستاتیک با جهش BRAF (V600E یا V600K) داشتند، بهبود بخشید.137 MEK. مهارکننده ها نیز به تنهایی و به صورت ترکیبی تحت آزمایشات بالینی متعددی قرار می گیرند. سایر مهارکننده های MEK در توسعه بالینی عبارتند از: selumetinib، pimasertib، trametinib، PD{5}}، TAK733، MEK162، RO5126766، WX{9}}، RO4987655، GDC{11}}، و AZD83138.116. می تواند با عوامل هدفمند ترکیب شود. 140،141 مقاومت و مقاومت متقابل رایج است{19}}

اگرچه مهارکننده‌های BRAF و MEK فواید بالینی ثابت شده‌ای در ملانوما دارند، اکثر بیماران دچار مقاومت می‌شوند. مقاومت در برابر درمان با مهارکننده‌های BRAF کیناز با فعال شدن مجدد مسیر MAPK مرتبط است. درمان ترکیبی با دابرافنیب، یک مهارکننده BRAF، و ترامتینیب، یک مهارکننده MEK، می‌تواند بقای بدون پیشرفت را بهبود بخشد.145 با این حال، مکانیسم‌های مقاومت به مهارکننده‌های BRAF ممکن است به مهارکننده‌های MEK و درمان ترکیبی نیز مقاومت نشان دهند. فعال سازی MAPK و S6 کیناز. ترکیبی از دابرافنیب، ترامتینیب و مهارکننده PI3K/mTOR GSK2126458 می‌تواند رشد تومور را مهار کند. توجه به این نکته مهم است که تک‌تراپی با مهارکننده‌های RAF ومورافنیب و سورافنیب ممکن است باعث تکثیر اپیتلیال پوستی شود (کراتوز پیلاریس، سبوراتوزین اکتوزیک، سبوراتوزین اکتوزیک، سبوراتوزین گاروئیک). ، کراتوآکانتوما، و کارسینوم سلول سنگفرشی).148 در حالی که مهارکننده‌های RAF بر روی ملانوما با جهش‌های BRAF V600E مؤثر هستند، ممکن است با انتخاب سلول‌های اولیه RAS، کراتوآکانتوما و کارسینوم سلول سنگفرشی پوست را القا کنند. مهار MEK همراه با RAF از ایجاد این تومورها جلوگیری می کند.ضد پیریبرنامه های کاربردی.

سیستانچ دارای یکضد پیریاثر

پیشگیری از سرطان

این پیشنهاد که عوامل هدف را می توان برای پیشگیری از سرطان استفاده کرد، جدید نیست. با این حال، تصور می شد که این داروهای خاص سرطان باید به طور خاص سلول های پیش بدخیم و بدخیم را هدف قرار دهند. در اینجا من یک رویکرد بسیار متفاوت را مورد بحث قرار می دهم. در تئوری، برخی از عوامل روی هم هدف می‌توانند از سرطان جلوگیری کنند، در صورتی که روند پیری را کند کنند و تبدیل به رگ‌ها را سرکوب کنند. نکته مهم این است که چنین رویکردی نیازی به هدف قرار دادن مستقیم سلول های بدخیم ندارد. پیشگیری از شیمی درمانی به دلیل سرکوب گرسنگی به مشخصات جهشی سلول های سرطانی یا به هیچ یک از ویژگی های سلول های سرطانی بستگی ندارد. به عنوان مثال، اگر راپامایسین پیری را سرکوب کند، از هر نوع سرطانی از جمله سرطان هایی که دارای جهش p53 و Rb یا فعال شدن ErbB هستند، جلوگیری می کند. در واقع، راپامایسین از سرطان در موش‌های دارای کمبود p{{4} و کمبود Rb150-153 و همچنین سرطان‌های رایج در موش‌های معمولی جلوگیری می‌کند. ، همچنین از انواع سرطان ها جلوگیری می کند.161-165 پیری سلولی مستعد ابتلا به سرطان است18،166-169 و CR می تواند پیری سلولی را کاهش دهد.

محدودیت کالری (CR) پیری را کاهش می دهد. CR سرطان را در انسان و سایر پستانداران به تاخیر می اندازد. هر چیزی که پیری را کند می کند (مثلاً محدودیت کالری و دستکاری های ژنتیکی) سرطان را نیز به تعویق می اندازد.{0}} این پیش بینی می کند که داروهایی که روند پیری را کند می کنند سرطان را به تاخیر می اندازند یا از آن جلوگیری می کنند.176