روزه‌داری کوتاه‌مدت با درمان سرطان جامد با تقویت ایمنی ضد تومور هم‌افزایی می‌کند.

خلاصه ساده:

تحریک پاسخ ایمنی بدن برای مبارزه با سرطان برای موفقیت درمان سرطان به طور کلی مهم است. برای بهبود بیشتر درمان سرطان کنونی، تحقیقات پیش بالینی نشان می‌دهد که رژیم‌های کوتاه‌مدت روزه‌داری، اثربخشی درمان سرطان، مانند شیمی‌درمانی را افزایش می‌دهند. رژیم های کوتاه مدت ناشتا کم کالری و کم پروتئین برای 3 تا 5 روز هستند. آنها معمولا هر دو هفته یکبار انجام می شوند. این مرور شواهد پیش بالینی و بالینی رژیم های روزه داری را با درمان سرطان با تقویت ایمنی ضد تومور هم افزایی می کند.

پس از تحقیقات مشخص شد که عصاره گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات ایمنی و ضد سرطانی است. مؤسسه مهندسی بیوشیمی، گروه مهندسی شیمی، دانشگاه Tsinghua، فناوری جدیدی را برای تولید گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی توسط کشت سلولی Cistanche توسعه داده است، برای ثبت اختراع ملی برای این فناوری درخواست داده است، و فرآیند کشت سلولی در مقیاس بزرگ را تکمیل کرده است. جداسازی گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی تحقیقات خالص سازی، افزایش محتوای گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید (گلیکوزید کل) تا حدود 10 درصد وزن سلول خشک.

خرید cistanche tubulosa را کلیک کنید

خلاصه:

روزه‌داری کوتاه‌مدت (STF)، با استفاده از یک رژیم غذایی تقلید کننده روزه‌ای کم کالری و کم پروتئین (FMD)، به نظر می‌رسد یک استراتژی امیدوارکننده برای افزایش اثربخشی سرطان مبتنی بر شیمی‌درمانی باشد، در حالی که به طور بالقوه سمیت را کاهش می‌دهد. نتایج پیش بالینی نشان می دهد که افزایش ایمنی تومور و کاهش سیگنال دهی رشد، از طریق کاهش سطح انسولین در گردش و فاکتور رشد انسولین 1 (IGF{6}}) مکانیسم های بالقوه زمینه ای را تشکیل می دهند. STF ممکن است با تقویت ایمنی زایی تومور و کاهش سرکوب سیستم ایمنی موضعی، پاسخ های ضد تومور را تقویت کند.

این یافته ها مستلزم مطالعات بیشتر بر روی ترکیب STF، نه تنها با شیمی درمانی، بلکه با ایمونوتراپی برای ارزیابی طیف کامل مزایای STF در درمان سرطان است. در اینجا، مکانیسم‌های ضد سرطانی اساسی روزه‌داری را مشخص می‌کنیم. ما شواهد پیش بالینی STF را که ایمنی ضد توموری را تقویت می‌کند و سرکوب سیستم ایمنی را کاهش می‌دهد، و همچنین یافته‌های بالینی که اثرات تعدیل‌کننده ایمنی STF را در طول درمان‌های مختلف سرطان، از جمله ایمونوتراپی گزارش می‌کنند، خلاصه می‌کنیم.

کلید واژه ها:

روزه کوتاه مدت؛ رژیم غذایی تقلید روزه؛ درمان سرطان؛ تعدیل ایمنی؛ ایمنی سرطان؛ شیمی درمانی؛ ایمونوتراپی

1. معرفی

ماهیت پاسخ ایمنی موضعی به شدت با موفقیت درمان های مختلف سرطان مرتبط است [1،2]. روزه‌داری کوتاه‌مدت (STF) به عنوان مکملی برای درمان سرطان می‌تواند ایمنی تومور را تقویت کند و بنابراین، کارایی شیمی درمانی و ایمونوتراپی را افزایش دهد. مکانیسم های بالقوه زمینه ای افزایش ایمنی زایی تومور و کاهش سرکوب سیستم ایمنی ناشی از تومور و/یا شیمی درمانی است [3،4]. مطالعات پیش بالینی مزایای افزودن روزه به درمان سرطان را به خوبی ثابت کرده است [5]. اینها شامل محافظت از سلول‌های سالم در برابر سمیت شیمیایی و در عین حال حساس کردن سلول‌های تومور به شیمی‌درمانی است که منجر به تاخیر در پیشرفت می‌شود [3،5،6]. تعداد فزاینده‌ای از کارآزمایی‌های بالینی شواهدی در مورد مزایای STF در درمان سرطان، از جمله کاهش سمیت شیمیایی [6-9] ارائه می‌کنند.

در مطالعات اخیر، اثرات ضد سرطانی روزه داری نیز به بهبود ایمنی ضد توموری نسبت داده شد [3،4،10،11]. این یافته‌ها نشان می‌دهد که روزه‌داری می‌تواند پاسخ ضد تومور را در صورت ترکیب با شیمی‌درمانی تقویت کند و کاوش بیشتر در ترکیب با سایر درمان‌ها، به عنوان مثال، ایمونوتراپی را تشویق کند.

در طول قرن گذشته، مطالعات پیش بالینی مزایای سلامتی محدودیت مداوم دریافت کالری روزانه 30 تا 60 درصد در مقایسه با مصرف آزادانه را ثبت کرده اند [12،13].

با این حال، حفظ محدودیت مداوم کالری دشوار است. به همین دلیل است که تحقیقات کنونی بر اثرات بیولوژیکی و بالینی STF به عنوان یک جایگزین عملی تر تمرکز می کند. روزه داری فقط با آب برای چندین هفته در افراد سالم بی خطر است [6،14]، اما مسلماً حتی دشوارتر از محدودیت مداوم کالری است. بنابراین رژیم‌های تقلید ناشتا (FMDs) برای تقلید از اثرات فیزیولوژیکی مولکولی آن طراحی شده‌اند، در حالی که همچنان اجازه مصرف مواد غذایی (کم کالری) را می‌دهند، که عمدتاً شامل کربوهیدرات‌های پیچیده و اسیدهای چرب سالم است [15]. FMD ها رژیم های کم کالری و کم پروتئین هستند که تقریباً شامل 200 تا 1100 کیلوکالری در روز به مدت 3 تا 5 روز است که اغلب در چرخه ها هر دو هفته یکبار تکرار می شود. روزه متناوب ممکن است به عنوان دوره های کوتاه (1 تا 2 روز) روزه داری یا دریافت کالری کم که با 1 تا 5 روز مصرف معمول غذا از هم جدا می شود، تعریف شود [12]. روزه داری دوره ای معمولاً به عنوان 4 روز یا بیشتر متوالی مصرف کم کالری تعریف می شود که با هفته ها تا ماه ها مصرف منظم از هم جدا می شوند. خوردن محدود زمانی مستلزم محدودیت غذا خوردن برای یک بازه زمانی تقریباً بین 6 تا 10 هکتار در روز است. غذا خوردن با زمان محدود اساساً به معنای محدود کردن مصرف نیست و می تواند هم کالری باشد [16]. محدودیت غذایی به کاهش یا حذف گروه های خاصی از مواد مغذی اشاره دارد.

در نهایت، تقلیدهای محدودکننده کالری قابل ذکر است زیرا این داروها برای تقلید از اثرات محدودیت کالری از نظر دارویی طراحی شده اند و در عین حال اجازه مصرف منظم رژیم غذایی را می دهند [17]. در اینجا، ما عمدتاً بر مطالعات ارزیابی اثرات روزه متناوب/ادواری و FMD تمرکز می‌کنیم، اما گاهی اوقات به نتایج سایر ماژول‌های روزه‌داری اشاره می‌کنیم. توجه به این نکته مهم است که رژیم های روزه داری مختلف ممکن است اثرات متمایزی در زمینه سرطان یا ایمنی ضد تومور داشته باشند.

ایمنی ضد تومور برای موفقیت هر درمان سرطان بسیار مهم است [1،2]. با تعادل بین ایمنی زایی و فرار ایمنی توسط سلول های تومور تعیین می شود [3،18]. در آغاز تحول نئوپلاستیک، سلول‌های سرطانی یک پاسخ ایمنی ایجاد می‌کنند که توسط سلول‌های سیتوتوکسیک سیستم ایمنی ذاتی، مانند سلول‌های کشنده طبیعی، نوتروفیل‌ها، و ماکروفاژهای سیتوتوکسیک، و همچنین توسط سلول‌های سیتوتوکسیک CD8 به علاوه T از سیستم ایمنی تطبیقی ​​هدایت می‌شود. . سلول های CD4 پلاس T نقش حمایتی در حمله سیتوتوکسیک دارند. متأسفانه، سلول‌های سرطانی کمتر ایمنی‌زا زنده می‌مانند و به طور مثبت انتخاب می‌شوند که به عنوان انتخاب کلونال یا تکامل نیز شناخته می‌شود. با پیشرفت و تکامل تومور، مانورهای پیچیده تری برای فرار از سیستم ایمنی رخ می دهد که شامل تخریب بافت استرومایی اطراف برای القای سرکوب سیستم ایمنی موضعی در ریزمحیط تومور می شود.

این مرور داستانی مکانیسم‌های اساسی پیشنهادی روزه‌داری را تشریح می‌کند. در مرحله بعد، شواهد پیش بالینی برای حمایت از اینکه STF ایمنی ضد توموری را تقویت می کند و سرکوب سیستم ایمنی را کاهش می دهد، و همچنین یافته های بالینی در مورد تعدیل ایمنی ناشی از STF در طول درمان های مختلف سرطان، از جمله ایمونوتراپی، خلاصه می شود. در نهایت، موانع، شکاف های فعلی در ادبیات، و جهت گیری های آینده تحقیق مورد بحث قرار خواهد گرفت.

2. روش ها

جستجوی متون در پایگاه داده PubMed انجام شد تا به طور سیستماتیک متون برای این مرور روایت جمع‌آوری شود، که در 6 نوامبر 2021 136 نتیجه به دست آمد و تا 10 دسامبر 2021 به طور معمول بررسی شد. عبارات روزه، محدودیت کالری، پدیده‌های سیستم ایمنی، تعدیل ایمنی، و نئوپلاسم در میان دیگران مورد استفاده قرار گرفت، همانطور که در استراتژی جستجوی نمایش داده شده در فایل تکمیلی S1 نشان داده شده است. در ابتدا، انتخاب بر اساس غربالگری عنوان، اطلاعات چکیده و نوع انتشار بود. اگر سرطان و درمان سرطان تمرکز اصلی بود، مقالات گنجانده شدند. در نتیجه، 28 مقاله به صورت خلاصه در شکل 1 انتخاب شد. مراجع مربوطه از این مقالات با استفاده از روش گلوله برفی جمع آوری شد.

2.1. روزه داری باعث برنامه ریزی مجدد متابولیک می شود، اتوفاژی را تحریک می کند و می تواند مرگ سلول های ایمنی را افزایش دهد.

روزه داری باعث کمبود مواد مغذی در سطح سیستمیک می شود که منجر به برنامه ریزی مجدد متابولیک می شود و از طریق مسیرهای سنجش مواد مغذی باعث اتوفاژی در سطح سلولی می شود [15 جالب اینکه روزه داری سلول های سالم را در مقایسه با سلول های تومور متفاوت تحت تاثیر قرار می دهد. از یک سو، روزه داری مقاومت سلول های سالم را در برابر عوامل استرس زا افزایش می دهد، پدیده ای به نام مقاومت در برابر استرس افتراقی (DSR) (6،7،19）) از سوی دیگر، سلول های تومور را به عوامل استرس زا حساس می کند، که به عنوان حساسیت به استرس افتراقی شناخته می شود [5]. در نتیجه، روزه داری می تواند منجر به نوعی مرگ سلولی شود که به عنوان مرگ سلولی ایمنی (ICD) در پاسخ به پرتوهای شیمی درمانی شناخته می شود (5،20)

ICD نوع خاصی از مرگ سلولی است که اغلب پاسخ ایمنی ضد توموری را برمی انگیزد (21) برخی از شیمی درمانی ها مانند میتوکسانترون و اگزالیپلاتین برای القای ICD شناخته شده اند (22،23) در طول ICD، سلول های تومور آدنوزین 5'-تری فسفات (ATP) ترشح می کنند. و calreticulin در میان سایر پروتئین های سطحی (24). ATP، به ویژه، جذب سلول های دندریتیک را ترویج می کند (DC در بستر تومور (24) و calreticulin جذب آنتی ژن تومور را توسط DC ها تحریک می کند (21) در نتیجه، افزایش نفوذ DC می تواند منجر به افزایش آن شود. ارائه آنتی ژن و متعاقباً ایجاد یک پاسخ ایمنی خاص تومور.

STF با کاهش سیستمیک غلظت پلاسمایی چندین هورمون مغذی مانند گلوکز، انسولین و فاکتور رشد انسولین 1IGF-1، برنامه‌ریزی مجدد متابولیک را تحریک می‌کند. مستقیماً در پایین دست گیرنده IGF-1 (IGF-1R)، هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) مسیر سنجش مواد مغذی، سیگنال‌های رشد سلولی را با نشانه‌های متابولیک و محیطی از طریق فسفوئینوزیتید 3-کیناز ادغام می‌کند. (PI3K) و پروتئین کیناز B (Akt oi)[15.25-271. بنابراین. AKکاهش غلظت lhplasma ICF-IR-AKT-mTOR و آدنوزین مونوفسفات حلقوی پروتئین کیناز A (CAMP-PKA) سیگنالینگ کاهش یافته سیگنال‌دهی مسیر mTOR را کاهش می‌دهد. سلول در مورد کمبود منابع است و با کاهش تقاضای متابولیک و تغییر متابولیسم سلولی به سمت منابع انرژی دیگر، مانند اسیدهای چرب، برنامه ریزی مجدد متابولیک را برای زنده ماندن القا می کند [5،19]. کاهش فعالیت متابولیک و میتوزی به طور بالقوه می تواند جذب سلولی سموم شیمی درمانی را مختل کند و القای آسیب داخل سلولی را در سلول های سالم محدود کند (5,191. این تغییر متابولیک مهم است که از طریق آن روزه داری سلول های تومور و سلول های سالم را به طور متفاوت تحت تأثیر قرار می دهد.

سلول های تومور کمتر قادر به انطباق با کمبود مواد مغذی ناشی از STF هستند [5،19].این به این دلیل است که اکثر سلول‌های تومور برای تولید ATP به گلیکولیز بی‌هوازی متکی هستند که به عنوان اثر واربورگ شناخته می‌شود. خواص تومورزایی [30]. حتی زمانی که اکسیژن در دسترس است و میتوکندری آنها عملکردی دارد، سلول های تومور از فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری برای برداشت انرژی به شکل ATP استفاده نمی کنند [29]. با تغییر به فسفوریلاسیون اکسیداتیو و افزایش مصرف اکسیژن مشخص می شود [26،31]. در طول این اثر ضد واربورگ، برخی از مطالعات افزایش تجمع گونه های اکسیژن فعال (ROS) و آپوپتوز را مشاهده کردند [31]. در واقع، STF سلول های تومور را آسیب پذیرتر می کند. به سایر عوامل استرس زا مانند شیمی درمانی [5،19].

سلول‌های سالم پس از روزه‌داری از نظر متابولیکی دوباره سیم‌کشی می‌شوند تا باعث ایجاد اتوفاژی، تحریک فرآیندهای ترمیم داخلی و محافظت در برابر اثرات سمی شیمی‌درمانی شوند [6، 7،19،21،26،32]. STF حداقل تا حدی از طریق کاهش تنظیم mTOR باعث اتوفاژی می شود. اتوفاژی یک فرآیند تخریب لیزوزومی است که نقش مهمی در بقای سلول در پاسخ به تقریباً هر نوع استرس از جمله گرسنگی ایفا می کند. اندامک های آسیب دیده، پروتئین های نادرست چین خورده و پاتوژن های مهاجم را از بین می برد. محصولات تجزیه می توانند به عنوان سوخت و/یا بلوک های ساختمانی برای سلول های گرسنه استفاده شوند [15،26]. اتوفاژی همچنین سلول را وادار می کند تا مکانیسم های ترمیم داخلی را در اولویت قرار دهد و ممکن است در دراز مدت از تبدیل بدخیم جلوگیری کند [15،26،33]. علاوه بر این، اتوفاژی تولید ROS را متعادل می کند و به محافظت از سلول در برابر آسیب توسط رادیکال های آزاد کمک می کند [26]. جالب توجه است، تعداد فزاینده ای از شواهد نشان می دهد که اتوفاژی نقش مهمی در افزایش طول عمر و سلامت ناشی از محدودیت کالری دارد [33].

STF مستقیماً باعث اتوفاژی در سلول های تومور نیز می شود [26]. نقش اتوفاژی در سرطان پیچیده است. گاهی اوقات بسته به نوع و مرحله توسعه تومور، پیشرفت تومور را تحریک می کند [34]. در مقابل، همچنین شواهدی وجود دارد که اتوفاژی می‌تواند رشد تومور را تا حدی با کاهش استیل-CoA و ATP [17] که سلول‌های تومور را در برابر شیمی‌درمانی آسیب‌پذیرتر می‌کند، مهار کند [35]. علاوه بر این، شاید مهمتر از آن، اتوفاژی به ICD کمک می کند [5،7،21،24]. بنابراین، نقش اتوفاژی در سرطان (درمان) پیچیده است و هنوز باید به طور کامل مشخص شود [21،34،35].

به طور خلاصه، STF می تواند از سلول های سالم در برابر عوارض جانبی شیمی درمانی محافظت کند، در حالی که همزمان سلول های تومور را به درمان سرطان حساس می کند. این مزایا عمدتاً از طریق برنامه ریزی مجدد متابولیک و تحریک اتوفاژی به دست می آیند. در نتیجه، افزایش ICD سلول های تومور وجود دارد که ممکن است منجر به افزایش ایمنی ضد توموری شود.

2.2. شواهد پیش بالینی نشان می دهد که STF می تواند سرکوب سیستم ایمنی را کاهش دهد و ایمنی ضد تومور را تقویت کند.

چندین مطالعه پیش بالینی مکانیسم‌های تعدیل‌کننده ایمنی روزه‌داری را با استفاده از رژیم‌های مختلف روزه‌داری بررسی کرده‌اند، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است [3،4،36]. در اینجا، ما بر سلول‌های T و ماکروفاژها تمرکز می‌کنیم و نحوه تأثیر روزه بر متابولیسم آنها، کاهش سرکوب سیستم ایمنی، ترویج بازسازی و در نهایت تقویت ایمنی ضد تومور را توضیح می‌دهیم، همانطور که در شکل 2 نشان داده شده است.

متابولیسم سلول های T به طرق مختلف کوتاه مدت و بلندمدت تحت تاثیر STF قرار می گیرد. STF کوتاه مدت اثرات منفی بر سلول های T موثر دارد، زیرا آنها برای نیاز متابولیکی بالای خود به گلیکولیز متکی هستند. در نتیجه، سلول‌های T موثر برای رقابت با سلول‌های سرطانی در ریزمحیط تومور برای مواد مغذی در طول STF کار سخت‌تری دارند [41]. شرایط گلوکز پایین با افزایش رونویسی ژن هایی مرتبط است که سلول های T را ناکارآمد می کند [42]. با این وجود، سلول‌های T با افزایش فعالیت گلیکولیتیک که با افزایش سیگنال‌دهی مسیر mTOR مشخص می‌شود، می‌توانند ماندگاری پایین، پاسخ یادآوری آنتی‌ژن و ظرفیت تکثیر را نشان دهند [39-41]. در مقابل، مهار سیگنال دهی mTOR با راپامایسین باعث افزایش ماندگاری سلول های T می شود [43].

در دراز مدت، CD8 plus و سلول های T حافظه می توانند با محدودیت مواد مغذی سازگار شوند [44]. STF فعالیت مسیر پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات (AMPK) را افزایش می دهد، که می تواند بقای طولانی مدت و پایداری دودمان را از طریق اکسیداسیون اسیدهای چرب افزایش دهد [44،45]. علاوه بر این، سلول‌های T با فعالیت متابولیک پایین، ماندگاری بیشتری را نشان می‌دهند و ظرفیت تکثیر را بعداً افزایش می‌دهند [46]. علاوه بر این، سوکومار و همکاران. نشان داد که سلول‌های T با فعالیت متابولیک پایین، که در درمان انتقالی اقتباسی مدل موش ملانوما استفاده می‌شوند، واسطه پاسخ ضد توموری بهتری هستند که با افزایش تکثیر سلول‌های T و کنترل بهتر تومور در میان موارد دیگر مشهود است [47]. بنابراین، رژیم‌های ناشتا روش جالبی برای کاهش mTOR و افزایش سیگنال‌دهی AMPK برای بهبود پاسخ‌های ضد توموری با واسطه سلول T در درازمدت ارائه می‌کنند.

شکل 2.

مکانیسم‌های تعدیل‌کننده ایمنی روزه‌داری کوتاه‌مدت [STF] در طول درمان ضد سرطان. STF سرکوب سیستم ایمنی را کاهش می دهد و ایمنی ضد توموری را از طریق مکانیسم های زیر ایجاد شده از مطالعات بالینی افزایش می دهد: کاهش تنظیم CD73 در سلول های سرطانی باعث کاهش ترشح آدنوزین می شود که به نوبه خود قطبش ماکروفاژ نوع M{2}} سرکوب کننده سیستم ایمنی را کاهش می دهد. کاهش تولید هم اکسیژناز{3}} (HO{4}}) توسط سلول‌های سرطانی (و ماکروفاژهای M2) باعث مهار سلول‌های T تنظیمی (Tregs) در CD8 به علاوه سلول‌های T سیتوتوکسیک به طور مستقیم و همچنین مهار مستقیم HO می‌شود. 7}}. کاهش گلیکولیز باعث مهار ترشح ماکروفاژها و فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت (M-CSF، G-CSF) توسط سلول های سرطانی می شود. در نتیجه، سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید کمتر از مغز استخوان بسیج می شوند. بازسازی سلول های بنیادی خون ساز پیش سازهای لنفوئیدی رایج (CLP)، سلول های T ساده و تجمع سلول های T حافظه در مرکز مشاهده می شود. افزایش محیطی سلول های CD8 پلاس و CD4 پلاس T پس از تغذیه مجدد مشاهده می شود و ممکن است سلول های T خسته را دوباره پر کند و همچنین شانس تشخیص آنتی ژن تومور را افزایش دهد. القای اتوفاژی تمایز ماکروفاژهای تومورکش M1 را تحریک می کند که می تواند از ایمنی ضد تومور پشتیبانی کند. شکل 2 از "Cancer Immunoediting" توسط BioRender.com (2022) اقتباس شده است.

علاوه بر این، سلول‌های T موثر، سرکوب ایمنی کمتری را توسط سلول‌های T تنظیمی (Tregs) در طول STF تجربه می‌کنند که در شکل 2 نشان داده شده است [48]. یک مطالعه پیش بالینی کاهش Treg (CD4 پلاس، CD25 پلاس، Foxp3 پلاس) را در طول تقلیدهای محدودکننده کالری (هیدروکسی سیترات، مهارکننده ATP سیترات لیاز) در موش سرطان ریه (TC{6}} غیر سلولی غیرکوچک) با قابلیت اتوفاژ مشاهده کرد. مدل تحت درمان با شیمی درمانی القا کننده ICD (میتوکسانترون یا اگزالیپلاتین) [3]. علاوه بر این، این درمان ترکیبی کنترل رشد تومور را در سرطان کولورکتال و مدل فیبروسارکوم MCA205 نیز بهبود بخشید. علاوه بر این، این اثر ترکیبی نیاز به القای اتوفاژی داشت و با کاهش فرکانس Tregs [3] واسطه شد. جالب توجه است که موش‌های تحت درمان با هیدروکسی سیترات سطوحی از القای اتوفاژی مشابه موش‌های 48 ساعته ناشتا را نشان دادند [3]. در مقابل، ترکیب هیدروکسی سیترات و سیس پلاتین نتایج بهبود یافته ای را در مدل موش فیبروسارکوم MCA205 نشان نداد، شاید به این دلیل که سیس پلاتین فقط به میزان حداقلی ICD را ایجاد می کند [3،49]. با هم، این نتایج نشان می دهد که هم STF و هم هیدروکسی سیترات با شیمی درمانی القا کننده ICD برای بهبود کارایی در مقایسه با درمان تک عاملی یا STF به تنهایی همکاری می کنند.

مطالعه موش دیگری توسط دی بیاس و همکاران. کاهش Tregs داخل توموری در مدل‌های B16 ملانوم و سرطان پستان 4T1 را پس از 4 روز FMD ​​هر 2 هفته به مدت 2 تا 3 سیکل علاوه بر شیمی‌درمانی نشان داد [4]. این منجر به افزایش CD8 به علاوه لنفوسیت های نفوذ کننده تومور (TILs) و سمیت سلولی در بستر تومور نشان داده شده در شکل 2 شد و با پیشرفت تاخیری تومور ارتباط داشت. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که CD8 به علاوه نفوذ و سمیت سلولی به کاهش هم اکسیژناز{13}} (HO{14}}) وابسته است. HO{15}} آنزیمی است که در تجزیه هم آزاد نقش دارد [50]. HO{17}} اغلب برای تعدیل ریزمحیط تومور به نفع پیشرفت تومور توصیف می‌شود [51]. قابل توجه است که در میان سایر سلول‌ها، سلول‌های Treg می‌توانند HO{19}} را برای کاهش ایمنی ضد توموری سلول T بیان کنند [52] که HO را به یک هدف بالقوه جالب برای درمان تبدیل می‌کند.

علاوه بر این، دی بیاس و همکاران. دریافتند که سلول‌های T پس از STF بازسازی خون‌ساز را تجربه می‌کنند. نویسندگان افزایشی در تعداد پیش سازهای لنفوئیدی رایج در مغز استخوان همراه با افزایش سلول های CD3 پلاس / CD8 پلاس در گردش را مشاهده کردند [4]. این اثر از نظر تئوری می تواند به پاسخ اختصاصی با واسطه سلول های T ضد تومور [4] کمک کند، زیرا این مجموعه جدید از سلول های T ممکن است به آنتی ژن های تومور قبلی یا تازه تشکیل شده پاسخ دهد. تاکاکووا و همکاران همچنین افزایش سلول‌های T ساده (CD44-، CD8 plus، CD4 plus) در مغز استخوان موش‌ها پس از 48 ساعت روزه‌داری مشاهده شد [37].

محققان دیگر با استفاده از محدودیت کالری 50 درصدی به مدت 6 هفته به طور مداوم در مدل‌های موش، بازسازی بخش مغز استخوان را نیز گزارش کردند [38]، به‌ویژه تجمع سلول‌های T حافظه. کاهش سلول های CD4 پلاس و CD8 پلاس T در خون محیطی و اندام های لنفاوی ثانویه نیز مشاهده شد. توزیع مجدد لنفوسیت ها پس از 1 هفته محدودیت کالری شروع شد و حداقل به مدت 6 هفته ثابت ماند. تعداد سلول های CD4 پلاس و CD8 به علاوه T به طور قابل توجهی در مغز استخوان پس از 3 هفته محدودیت کالری افزایش یافت. تجمع سلول‌های T حافظه مرکزی در مغز استخوان در طول محدودیت کالری با افزایش ایمنی تومور و مزایای بقا در موش‌هایی که سلول‌های CD8 پلاس T مخصوص ملانوم را پس از چالش تومور ملانوما در 3 هفته محدودیت انرژی دریافت می‌کردند، مرتبط بود [38].

علاوه بر این، چنگ و همکاران. اثرات بازسازی سلول های بنیادی خونساز را در موش هایی مشاهده کرد که به مدت 48 تا 120 ساعت در اطراف شیمی درمانی سیکلوفسفامید به مدت شش دوره در 12 تا 14 روز ناشتا بودند. بازسازی سلول های بنیادی خونساز به کاهش سیگنال دهی IGF-1/PKA، یک عاقبت غدد درون ریز مهم روزه داری وابسته بود [39]. علاوه بر این، مرگ و میر ناشی از شیمی درمانی به طور قابل توجهی کاهش یافت (01/0p<) در موش هایی که به مدت 48 ساعت روزه داشتند (n=10) در مقایسه با موش های تغذیه شده آزادانه (n=10).

در مقابل، سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید محرک تومور (MDSCs) از بازسازی خونساز سود نمی برند [40]. یک مطالعه نشان داد که فرکانس MDSC (CD11b plus، Gr1 plus) در سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) مشابه بود، اما در طحال پس از دو دوره 4-روزه FMD کاهش یافت (با 50 درصد یا 70 درصد محدودیت کالری) به دنبال آن یک رژیم غذایی آزاد 10-روزه در مدل موش سرطان سینه 4T1 [40]. علاوه بر این، کاهش قابل توجهی از MDSCهای ساکن تومور و افزایش نسبت سلول T به MDSC در PBMCها مشاهده شد [53].

نتایج مشابهی در مطالعه ای با استفاده از روزه متناوب در مدل های تومور پیش بالینی 4T1 و 4T07 به دست آمد، که در آن کاهش تجمع MDSC های گرانولوسیتی در طحال با کاهش رشد تومور همراه بود [54]. مطالعه دیگری نشان داد که کاهش گلیکولیز توسط 2-دئوکسی-D-گلوکز تولید فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت و ماکروفاژ توسط سلول های تومور را مهار می کند، که منجر به تحرک کمتر MDSC در مدل بالینی 4T1 همانطور که در شکل 2 مشاهده می شود، شد [55]. ]. این اثر با بهبود ایمنی سلول های T، مهار رشد تومور و بقای طولانی مدت همراه بود [55].

پس از اینکه MDSC ها توسط سلول های تومور بسیج شدند، می توانند به گروه ناهمگن ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) تمایز یابند [56]. در طول FMD، این ماکروفاژها به طور مؤثر کمتری به فنوتیپ M2 متمایز می شوند که TAM های سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند [36،57]. مطالعه‌ای در مدل‌های سرطان کولورکتال نشان داد که با FMD، بیان CD73 توسط سلول‌های تومور کاهش می‌یابد و این باعث کاهش ترشح آدنوزین در محیط خارج سلولی می‌شود و در نتیجه از تغییر وابسته به سیگنال JAK1/STAT3 به ​​سمت ماکروفاژهای M2 جلوگیری می‌کند [36]. پلاریزاسیون ماکروفاژها به سمت فنوتیپ تومورکشی M به جای فنوتیپ سرکوب کننده سیستم ایمنی M ممکن است از طریق اتوفاژی انجام شود [58]. روزه می تواند از طریق کاهش سیگنال دهی mTOR باعث اتوفاژی (حداقل تا حدی) شود. بنابراین، کاهش MTOR ناشی از FMD ​​می تواند تا حدی به طور مشابه سرکوب سیستم ایمنی ناشی از TAM را کاهش دهد زیرا عوامل هدف گیری mTOR و PI3K می توانند سرکوب سیستم ایمنی ناشی از ماکروفاژها را تعدیل کنند [57،59]. تعدیل TAM ها توسط ناشتا از طریق این مکانیسم ها یک استراتژی جالب است زیرا ریز محیط تومور تا 50 درصد از TAM ها را در برخی از تومورهای جامد تشکیل می دهد و سطوح بالای TAMs با پیش آگهی نامطلوب همراه است [57،60].

جالب توجه است، برخی از M2-مانند TAMها بیانگر افزایش یافته HO-1 را نشان می‌دهند که می‌تواند ایمنی ضد تومور را کاهش دهد [50،61،62]. سطوح بالای بیان HO در سلول های تومور یا استرومایی با اثرات ضد آپوپتوز و همچنین مقاومت درمانی و پیش آگهی ضعیف همراه است [63]. مطالعات پیش بالینی هدف قرار دادن HO-1 را در درمان ضد سرطان مورد بررسی قرار داده است. به عنوان مثال، علالف و همکاران. نشان داد که حذف HO{10}} اختصاصی میلوئید منجر به افزایش CD8 اختصاصی آنتی ژن به علاوه سمیت سلولی پس از ایمن سازی درمانی در مدل موش تیموما (EG7/OVA) شد [50].

مطالعه دیگری نشان می دهد که استفاده از مزوپورفیرین قلع برای مهار بیان HO{0}} در TAM های سرکوب کننده سیستم ایمنی (پروتئین فعال کننده فیبروبلاست آلفا پلاس) در موش های حامل تومور (LL2/OVA) امکان کنترل بهتر رشد تومور را فراهم می کند [61]. مولیادیتان و همکاران از مزوپورفیرین قلع در ترکیب با 5-فلوراوراسیل برای معکوس کردن سرکوب سیستم ایمنی توسط فعالیت HO{6}} مشتق از میلوئید در یک مدل موش خودبه‌خودی سرطان سینه استفاده کرد [62]. علاوه بر این، کنترل رشد تومور ایمونولوژیک در مقایسه با مهار ایمون بازرسی، احتمالاً به دلیل افزایش عملکرد مؤثر سلول های CD8 به علاوه T، برتر بود [62]. بنابراین، با در نظر گرفتن این نتایج، هدف قرار دادن HO با FMD ممکن است یک استراتژی امیدوارکننده برای کاهش سرکوب سیستم ایمنی و تقویت ایمنی ضد تومور باشد [4،26].

2.3. مطالعات بالینی روزه داری همراه با درمان سرطان

کارآزمایی‌های بالینی اثرات مفید STF را در درمان سرطان نشان داده‌اند، مانند کاهش آسیب DNA در PBMC‌ها پس از تجویز شیمی‌درمانی [8،9،11،64-67] و کاهش عوارض جانبی بالینی و احتمالاً بهبود کیفیت زندگی (QoL) همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است [8،65]. توجه به این نکته مهم است که این مطالعات کوچک هستند و باید توسط کارآزمایی‌های بزرگتر تأیید شوند.

در ابتدا، یک سری پرونده توسط Safdie و همکاران. در مورد بیماران (n=10) مبتلا به انواع مختلف سرطان، که 48 تا 140 ساعت قبل از شیمی درمانی و/یا 5 تا 56 ساعت پس از شیمی درمانی فقط با آب ناشتا بوده اند، گزارش شده است [9]. بیماران تحت کنترل آنها بودند، زیرا برخی از دوره های شیمی درمانی با روزه همراه بود و برخی دیگر همراه با روزه نبود. از هر ده بیمار، شش بیمار عوارض جانبی شیمی درمانی کمتری مانند خستگی کمتر، ضعف، و مشکلات گوارشی هنگام روزه داری گزارش کردند. یک بیمار کاهش میلوسپپرسیون را تجربه کرد. این نتایج نشان می دهد که STF می تواند سمیت ناشی از شیمی درمانی را کاهش دهد.

نتایج مشابهی توسط دورف و همکاران گزارش شده است. در یک آزمایش امکان سنجی دیگر 20 بیمار مبتلا به بدخیمی های متنوع به سه گروه تقسیم شدند که فقط در آب به مدت (1) 24 ساعت یا (2) 48 ساعت قبل، یا (3) 48 ساعت قبل و 24 ساعت (کل 72 ساعت) پس از شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین ناشتا بودند. 66]. علاوه بر این، بیشتر یا مساوی 48 ساعت ناشتا بودن با کاهش آسیب DNA در لکوسیت‌ها همراه بود (08/0 {{12}) که با روش COMET ارزیابی شد. همچنین روند غیر قابل توجهی به سمت نوتروپنی درجه 3 یا 4 کمتر در گروه های 48 و 72- ساعت در مقایسه با گروه ناشتا 24-h (p=0.17) وجود داشت.

علاوه بر این، بائرسفلد و همکاران. نشانه هایی یافت که ناشتا بودن فقط در آب به مدت 60 ساعت در حوالی تجویز شیمی درمانی با نمره کیفیت زندگی بالاتر و تجربه خستگی کمتر در 34 بیمار مبتلا به سرطان زنان همراه بود [65]. در این کارآزمایی متقاطع کوچک، بیماران به طور تصادفی در نیمه اول سیکل های شیمی درمانی ناشتا و به دنبال آن یک رژیم غذایی منظم در نیمه دوم یا بالعکس (NCT01954836) قرار گرفتند.

یک مطالعه آزمایشی تصادفی توسط د گروت و همکاران. (NCT01304251) شامل 13 بیمار سرطان پستان در مراحل اولیه بود که نیمی از آنها 24 ساعت قبل و بعد از شیمی درمانی فقط با آب ناشتا بودند [67]. نتایج نشان داد که روزه داری فقط با آب ممکن است القاء و/یا سرعت بهبود آسیب DNA ناشی از شیمی درمانی را در PBMC های سالم کاهش دهد، همانطور که با شدت y-H2AX در لنفوسیت های CD45 پلاس و CD3 به علاوه T ارزیابی می شود [66]. این نتایج نشان می دهد که روزه گرفتن ممکن است از سلول های سالم در برابر آسیب DNA ناشی از شیمی درمانی محافظت کند [66،67].

این استنباط توسط نتایج کارآزمایی تصادفی فاز 2 DIRECT ما (محدودیت غذایی به عنوان مکمل شیمی درمانی نئوادجوانت برای سرطان پستان منفی HER) پشتیبانی می شود، که شامل بیماران تصادفی بین FMD و رژیم های غذایی معمولی 3 روز قبل و بعد از آن بود. روز شیمی‌درمانی نئوادجوانت، نشان می‌دهد که FMD باعث کاهش آسیب DNA در لنفوسیت‌های T پس از تجویز شیمی‌درمانی در مقایسه با بازوی رژیم غذایی معمولی می‌شود (045.0=0) [8].

اگرچه مطالعه به دلایل آماری و عملی باید نیمه راه سقط می شد، پاسخ رادیولوژیکی کامل یا جزئی تومور بیشتر در بیماران دریافت کننده FMD رخ می داد (OR 3.168؛ CI 1.062-9.446؛ p=0.039). علاوه بر این، تجزیه و تحلیل هر پروتکل پاسخ پاتولوژیک نشان داد که 90-100 درصد از دست دادن سلول تومور در گروه FMD احتمال بیشتری دارد (OR 4.109؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.297-13.02؛ p=0.016) . ما تفاوتی در میزان سمیت درجه 3 یا 4 بین دو گروه درمانی مشاهده نکردیم، اگرچه شایان ذکر است که دگزامتازون برای کاهش سمیت در بازوی FMD حذف شده است. در نهایت، به نظر می رسد که حوزه کیفیت زندگی و درک بیماری در بیماران دریافت کننده FMD بهبود یافته است [68]. برای ایجاد این نتایج، ما در حال آماده سازی کارآزمایی DIRECT2 برای تأیید نتایج در یک گروه بزرگتر از بیماران (هزینه های اعطا شده) هستیم.

اخیراً ورنیری و همکاران. نتایج یک کارآزمایی مشاهده‌ای را منتشر کرد که تأثیر یک چرخه FMD یک روزه 5-روزه هر 3 تا 4 هفته در بیماران (n=101) مبتلا به انواع سرطان را ارزیابی می‌کرد [11]. تجزیه و تحلیل فلوسیتومتری PBMCs (n=38) کاهش زیر مجموعه‌های MDSC محیطی (CD14 به علاوه HLA-DRneg، CD14 به علاوه پروتئین مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده لیگاند 1 به علاوه (PD-L1) و CD15 پلاس) و CD3 به علاوه CD25 را نشان داد. به علاوه سلول های T بعد از هر چرخه FMD.

علاوه بر این، FMD باعث افزایش فعالیت سلول های کشنده طبیعی سیتولیتیک (NK) و همچنین افزایش فعالیت CD4 پلاس و CD8 به علاوه TIL شد که توسط پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده 1 (PD{3}}) و بیان مشترک CD69 تعریف شده است. این مشاهدات با تغییر ترکیب ایمنی درون توموری، به‌ویژه تعداد سلول‌های CD8 به علاوه T، و سلول‌های DC و NK فعال شده و همچنین با امضای سیستم ایمنی فعال کننده اینترفرون گاما که عموماً با پیش‌آگهی بهتر در سرطان مرتبط هستند، همراه بود. در زیرمجموعه‌ای از 18 بیمار سرطان سینه که تحت عمل جراحی قرار گرفتند، نمونه برداشتن کاهش قابل‌توجهی در رنگ‌آمیزی IGF-1R و افزایش CD8 پلاس TIL در مقایسه با بیوپسی قبل از FMD ​​جفتی نشان داد.

علاوه بر این، تجزیه و تحلیل داده‌های RNA-seq امضاهای ترانویسی افزایش در ماکروفاژهای نوع M را پیشنهاد می‌کند، در حالی که ماکروفاژهای M2 پس از FMD ​​تغییر قابل‌توجهی نداشتند. این یافته ها توسط ایمونوهیستوشیمی CD8 پلاس TIL ها، سلول های CD68 پلاس، پرفورین 1، گرانزیم B، IGF{6}}R، و فسفر-IGF-1R پشتیبانی شد. در هماهنگی، این داده‌ها از این نظریه حمایت می‌کنند که روزه‌داری ایمنی ضد توموری را تقویت می‌کند و نیاز به بررسی بیشتر در مورد اثربخشی ضد توموری روزه‌داری در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی بزرگ‌تر دارد.

2.4. روزه می تواند با سایر درمان های سرطان از جمله غدد درون ریز، پرتودرمانی و ایمونوتراپی هم افزایی کند.

چندین مطالعه ترجمه ای روزه داری را با روش های درمانی سرطان به غیر از شیمی درمانی، مانند درمان غدد درون ریز، پرتودرمانی، ایمونوتراپی و درمان هدفمند ترکیب کردند [10،69-71].

کافا و همکاران این فرضیه وجود دارد که روزه می‌تواند از درمان غدد درون ریز حمایت کند، زیرا 75 درصد از سرطان‌های پستان گیرنده هورمونی مثبت (HR plus ) و IGF{2}} هستند و سیگنال‌دهی انسولین از طریق محور PI3K-Akt-mTOR باعث افزایش فعالیت این گیرنده هورمونی می‌شود. مقاومت غدد درون ریز [69]. نویسندگان نشان دادند که FMD اثربخشی فولوسترانت و تاموکسیفن را در مدل موش HR به علاوه سرطان سینه، از طریق تنظیم مثبت پاسخ رشد اولیه 1 (EGR1)، که همزمان با کاهش سیگنال‌دهی PI3K-Akt-mTOR بود، افزایش می‌دهد.

علاوه بر این، نویسندگان نشان دادند که مهارکننده کیناز 4/6 وابسته به سیکلین palbociclib همراه با دوره‌های FMD فولوسترانت و دوره‌ای FMD منجر به کنترل طولانی‌مدت تومور و معکوس شدن مقاومت دارویی اکتسابی در داخل بدن (n=18) شد. این مشاهدات در بیماران مبتلا به HR به علاوه سرطان سینه (n=36) که انواع درمان‌های غدد درون ریز را دریافت کردند، تأیید شد. سطوح پایین تر انسولین در گردش، IGF{5}} و لپتین پس از میانگین 5-6 چرخه FMD 5 روزه در یک کارآزمایی امکان سنجی اندازه گیری شد. این تغییرات متابولیک برای IGF{11}} و لپتین به مدت 1 تا 3 هفته پس از FMD ​​ادامه یافت. چهار بیمار درمان غدد درون ریز و palbociclib همراه با FMD دریافت کردند و نتایج امیدوارکننده‌ای مانند بقای طولانی‌تر بدون پیشرفت نشان دادند [69].

مانوکیان و همکاران اثرات تعدیل‌کننده ایمنی محدودیت کالری را در سرطان پستان سه‌گانه منفی در موش‌های تحت درمان با پرتودرمانی (RT) مورد مطالعه قرار داد [7{13}}]. در حالی که RT ICD را ترویج می کرد، همچنین درصد سلول های CD4 به علاوه CD25 به علاوه Foxp3 به علاوه T را در بین TIL افزایش داد. در مقابل، نسبت سلول های CD8 به علاوه T به Treg در TIL ها در موش های دارای کالری محدود چهار برابر افزایش یافت (1.11 درصد در گروه RT در مقابل 4.2 درصد در گروه با کالری محدود به علاوه RT؛ p <0.002). کنترل تومور ناشی از محدودیت کالری حداقل تا حدی توسط سلول های CD8 به علاوه T واسطه شد، زیرا کاهش آنتی بادی ضد CD{18}} آنها در طول محدودیت کالری منجر به رشد سریع تومور و کاهش بقای میانه شد. علاوه بر این، بیان PD{20}} در تجزیه و تحلیل ایمونوفلورسانس سلول های CD3 به تومور به علاوه CD8 به علاوه سلول های T در موش های دارای کالری محدود در مقایسه با موش هایی که به طور آزاد تغذیه شده بودند، افزایش یافت، که احتمالاً نشان دهنده فعال شدن افزایش یافته سلول های T است.

در واقع، ایمنی تومور تقویت شد و تعداد Treg در موش‌هایی که RT همراه با محدودیت کالری دریافت کردند کاهش یافت [70]. به طور قابل‌توجه، بیماران سرطان پستان در مراحل اولیه تحت RT در حالی که 75 درصد از کالری رژیم غذایی اولیه (n=28) را دریافت می‌کردند، علائم کاهش سرکوب سیستم ایمنی را نشان می‌دادند که به عنوان کاهش سطح سرمی گیرنده IL تعریف می‌شود. گیرنده IL10، TGF- 2، و TGF- 3، در مقایسه با بیمارانی که فقط با RT درمان می‌شوند (n=10) ​​[70].

یک مطالعه تجربی در سرطان ریه سلول غیر کوچک با چندین مدل تومور سیژنیک نشان داد که گرسنگی کوتاه مدت به مدت 48 تا 72 ساعت سلول‌های تومور را به محاصره ایست بازرسی ایمنی با آنتی‌بادی‌ها علیه PD حساس می‌کند{4}} [10]. گرسنگی کوتاه مدت و ایمونوتراپی ضد PD{8}} پیشرفت و متاستاز سرطان سینه و ملانوم را مهار کرد. این اثر ضد توموری وابسته به سلول های CD8 پلاس بود. علاوه بر این، ترکیب درمانی نسبت CD8 پلاس / Treg داخل توموری را افزایش داد و ایمنی خاص تومور را تقویت کرد.

برعکس، نویسندگان گزارش می‌دهند که مقاومت درمانی ضد PD-1/ با سطوح بالای پلاسمایی IGF-1 یا بیان گیرنده IGF{3}} تومور در بیماران غیرکوچک ریه مرتبط است. ، که با گسترش نشان می دهد که کاهش IGF-1 از طریق STF می تواند مفید باشد. در مدل پیش بالینی موش دیگری، Lévesque et al. از یک استراتژی سه گانه شیمی درمانی القاء کننده ICD (میتوکسانترون و اگزالی پلاتین) همراه با تقلید کننده های ناشتا یا محدود کننده کالری (هیدروکسی سیترات یا اسپرمیدین) و مهارکننده های ایست بازرسی که برهمکنش بین PD{8}} و لیگاند آن را هدف قرار می دهند [71] استفاده کرد. این استراتژی اکثر موش‌های حامل تومور را با ایجاد کنترل وابسته به سلول T بر رشد تومور درمان کرد، در حالی که شیمی‌درمانی القاءکننده ICD بدون روزه‌داری یا تقلیدهای محدودکننده کالری، تومور را فقط به درمان با PD{13}} به تنهایی حساس کرد [71] ].

این نتایج ترجمه پتانسیل هم افزایی ترکیب شیمی ایمونوتراپی با رژیم های ناشتا را نشان می دهد. همراه با شواهدی که از اثرات تعدیل‌کننده ایمنی STF حمایت می‌کنند، کارآزمایی‌های بالینی که ترکیبی از ناشتا یا FMD را با ایمونوتراپی (شیمی‌درمانی) یا درمان هدفمند بررسی می‌کنند، ضروری هستند.

3. بحث

مطالعات پیش بالینی نشان داد که STF به عنوان یک مکمل برای درمان های مختلف سرطان می تواند به طور بالقوه ایمنی ضد تومور را با کاهش سرکوب سیستم ایمنی و افزایش CD8 به علاوه سمیت سلولی بهبود بخشد. علاوه بر این، STF بازسازی سلول‌های بنیادی خونساز و تجمع سلول‌های T حافظه در محفظه مغز استخوان را در مدل‌های موش سرطانی تحت درمان با دارو تحریک می‌کند، که در برخی مطالعات با افزایش تعداد سلول‌های T ساده مرتبط بود [4،38،72]. علاوه بر این، کاهش ناشتا در سرکوب سیستم ایمنی ناشی از تومور با پیش آگهی بهتر در داخل بدن همراه بود. این یافته ها دلیل قوی برای هم افزایی بین روزه داری و سایر درمان های سرطان است. چندین مطالعه ترجمه ای پتانسیل هم افزایی ترکیبات با شیمی ایمونوتراپی، هدفمند، پرتودرمانی و درمان غدد درون ریز را با موفقیت بررسی کرده اند. تحقیقات آینده می تواند بر روی این سنگ بنا باشد.

تأثیر مفید STF بر اثرات نامطلوب شیمی درمانی در چندین کارآزمایی بالینی مشاهده شده است [9،65]. مطابق با این مشاهدات، حذف دگزامتازون باعث افزایش عوارض جانبی در بیماران مبتلا به سرطان پستان دریافت کننده FMD در کارآزمایی DIRECT نشد، علیرغم سمیت عوامل ضد سرطان [8]. علاوه بر این، PBMC ها آسیب کمتری به DNA ناشی از شیمی درمانی در این بیماران داشتند که نشان می دهد FMD در برابر سمیت شیمیایی محافظت می کند [8]. این یافته‌ها از پارادایم DSR پشتیبانی می‌کنند، که پیش‌بینی می‌کند سلول‌ها و بافت‌های سالم بهتر در برابر سمیت شیمیایی توسط STF محافظت می‌شوند [6،19]. در نهایت، کارآزمایی DIRECT ما برخی از اثرات مفید افزودن FMD به شیمی درمانی نئوادجوانت را بر پاسخ بالینی نشان داد [8]. با این وجود، تحقیقات بیشتری برای تایید یافته های پیش بالینی و همچنین اثرات بالینی مثبت اولیه STF بر درمان ضد سرطان مورد نیاز است.

رعایت یک چالش برای روزه داری در عمل بالینی باقی مانده است. تنوع در گزینه های غذایی و طعم، و همچنین حمایت یک متخصص تغذیه یا متخصص تغذیه می تواند کمک کننده باشد. مطالعات آتی باید این و سایر اقدامات را برای بهینه‌سازی انطباق در بر گیرند. هنگامی که شواهدی از اثربخشی آن تایید شد، مانند پیش بالینی، بیماران حتی انگیزه بیشتری برای رعایت قوانین رژیم غذایی خواهند داشت. در نهایت، درک بهتر STF و FMD در سیستم ایمنی و ایمنی ضد تومور مورد نیاز است. ما در حال حاضر مطالعه FIND (اثر یک رژیم غذایی تقلید کننده روزه بر سیستم ایمنی: یک مطالعه اکتشافی؛ NCT04833439) را برای بررسی عمیق اثرات تعدیل کننده سیستم ایمنی FMD در افراد سالم با استفاده از تجزیه و تحلیل RNA NanoString بر روی PBMCs جمع آوری شده قبل و بعد از آن آغاز می کنیم. دو سیکل یک 4-روزه FMD. نتایج این کارآزمایی اکتشافی کوچک به درک بهتر جهت اثرات تعدیل کننده سیستم ایمنی FMD کمک می کند، که به نوبه خود در راه اندازی کارآزمایی های بالینی آینده، مانند کارآزمایی DIRECT{2}} (انتظار استخدام در سال 2022) کمک خواهد کرد. .

4. نتیجه گیری

در مدل های پیش بالینی، STF می تواند با افزایش ایمنی زایی و کاهش سرکوب سیستم ایمنی، از ایمنی ضد تومور حمایت کند. این شواهد کارآزمایی‌های بالینی را برای بررسی ترکیب روزه یا STF با شیمی‌ایمونوتراپی و سایر روش‌های درمان سرطان، بررسی اثرات STF بر روی سیستم ایمنی، تضمین می‌کند. در آینده، آزمایش‌های بالینی بزرگ فاز 3 برای ارزیابی اینکه آیا و برای کدام نوع درمان سرطان STF اثربخشی درمانی را افزایش می‌دهد ضروری است.

5. پیام های کلیدی

• شواهد پیش بالینی نشان می دهد که STF می تواند عوارض جانبی را کاهش دهد و اثرات ضد توموری شیمی درمانی را بهبود بخشد.

• شواهد پیش بالینی نشان می دهد که STF می تواند ایمنی ضد تومور را تا حدی با افزایش ایمنی زایی و تسکین سرکوب سیستم ایمنی ناشی از تومور تقویت کند.

• کارآزمایی‌های بالینی نشان می‌دهند که روزه‌داری کوتاه‌مدت حول شیمی‌درمانی در گروه منتخبی از بیماران مناسب بی‌خطر است و ممکن است اثربخشی شیمی‌درمانی را افزایش دهد.

• شواهد (قبل) بالینی نشان می دهد که رژیم های روزه داری ممکن است اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی شیمی درمانی را کاهش دهد.

• مطالعات بیشتری مورد نیاز است تا تأیید شود که STF با افزایش ایمنی تومور، کارایی درمان سرطان، مانند شیمی درمانی و ایمونوتراپی را افزایش می دهد.

مشارکت نویسنده:

همه نویسندگان در تهیه این نسخه سهیم بوده اند. نوشتن - پیش نویس اصلی و ویرایش، NdG. تجسم - شکل و جدول، NdG. نوشتن-بررسی و ویرایش، JRK، HP، و SHvdB همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

اختصارات

AKT، پروتئین کیناز B

پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات AMPK

ATP آدنوزین 50 -تری فسفات

cAMP-PKA حلقوی آدنوزین مونوفسفات پروتئین کیناز A

CLP پیش ساز شایع لنفوئیدی

سیکلوفسفامید CP

پاسخ کامل CR

سی تی شیمی درمانی

سلول های دندریتیک DC

مقاومت تنش دیفرانسیل DSR

دوکسوروبیسین DXR

ماتریکس خارج سلولی ECM

پاسخ رشد اولیه EGR1 1

رژیم غذایی تقلید کننده روزه FMD

فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت G-CSF

گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی HER2 2

HO-1 هم اکسیژناز-1

HR پلاس گیرنده هورمونی مثبت

مرگ سلولی ایمنی زا ICD

IFN اینترفرون گاما

فاکتور رشد انسولین IGF-1 1

گیرنده فاکتور 1 رشد انسولین IGF1R

فاکتور تحریک کننده کلنی ماکروفاژ M-CSF

سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید MDSC

هدف پستانداران mTOR راپامایسین

MTX میتوکسانترون

سلول کشنده طبیعی NK

OX اگزالی پلاتین

سلول تک هسته ای خون محیطی PBMC

پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده PD1 1

لیگاند 1 پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده PD-L1

PI3K phosphoinositide 3-kinase

پاسخ نسبی روابط عمومی

کیفیت زندگی کیفیت زندگی

گونه های اکسیژن فعال ROS

پرتودرمانی RT

روزه کوتاه مدت STF

TAC دوستاکسل/دوکسوروبیسین/سیکلوفسفامید

ماکروفاژهای مرتبط با تومور TAM

TIL لنفوسیت نفوذ کننده تومور

سلول های T تنظیم کننده را ترمز می کند

منابع

1. زیتوگل، ال. آپتوح، ال. گیرینگهلی، اف. کرومر، جی. جنبه های ایمونولوژیک شیمی درمانی سرطان. نات. کشیش ایمونول. 2008، 8، 59-73. [CrossRef] [PubMed]

2. آندره، ف. Dieci، MV; دابسکی، پی. سوتیریو، سی. کوریلیانو، جی. دنکرت، سی. Loi, S. مسیرهای مولکولی: دخالت مسیرهای ایمنی در پاسخ درمانی و نتیجه در سرطان پستان. کلین سرطان Res. خاموش مربا. دانشیار سرطان Res. 2013، 19، 28-33. [CrossRef] [PubMed]

3. پیتروکولا، اف. پول، جی. واچلی، ای. رائو، اس. Enot، DP; باراکو، EE; لوسک، اس. کاستولدی، اف. ژاکلو، ن. یامازاکی، تی. و همکاران مقلدهای محدودکننده کالری، نظارت بر ایمنی ضد سرطان را افزایش می دهند. سلول سرطانی 2016، 30، 147-160. [CrossRef] [PubMed]

4. دی بیاسه، س. لی، سی. برندهورست، اس. مانس، بی. بونو، آر. چنگ، CW; کاچیوتولو، ام. مارتین-مونتالوو، آ. دی کابو، آر. وی، ام. و همکاران رژیم غذایی تقلید کننده روزه، HO{3}} را کاهش می دهد تا سمیت سلولی تومور با واسطه سلول T را افزایش دهد. سلول سرطانی 2016، 30، 136-146. [CrossRef]

5. لی، سی. رافاقلو، ال. برندهورست، اس. صفدی، اف.ام. بیانچی، جی. مارتین-مونتالوو، آ. پیستویا، وی. وی، ام. هوانگ، اس. مرلینو، آ. و همکاران چرخه های روزه داری رشد تومورها را به تاخیر می اندازد و طیفی از انواع سلول های سرطانی را به شیمی درمانی حساس می کند. علمی ترجمه پزشکی 2012, 4, 124ra27. [CrossRef]

6. لی، سی. صفدی، اف.ام. رافاقلو، ال. وی، ام. مادیا، اف. پارلا، ای. هوانگ، دی. کوهن، پی. بیانچی، جی. Longo، VD; و همکاران سطوح کاهش یافته IGF-I موجب حفاظت افتراقی سلول های طبیعی و سرطانی در پاسخ به روزه داری و بهبود شاخص شیمی درمانی می شود. سرطان Res. 2010، 70، 1564-1572. [CrossRef]

7. دی گروت، اس. پیجل، ح. ون در هوون، JJM; Kroep, JR اثرات روزه داری کوتاه مدت بر درمان سرطان. J. Exp. کلین سرطان Res. 2019، 38، 209. [CrossRef]

8. دی گروت، اس. لوگتنبرگ، RT; کوهن، دی. Welters، MJP; احسان، من. Vreeswijk، MPG; اسمیت، وی تی. د گراف، اچ. Heijns، JB; Portielje، JEA; و همکاران رژیم غذایی تقلید ناشتا به عنوان مکمل شیمی درمانی نئوادجوانت برای سرطان سینه در کارآزمایی تصادفی فاز 2 DIRECT چند مرکزی. نات. اشتراک. 2020، 11، 3083. [CrossRef]

9. صفدی، اف.ام. دورف، FT; کوین، دی. فونتانا، ال. وی، ام. لی، سی. کوهن، پی. Longo، VD Fasting و درمان سرطان در انسان: گزارش سری مورد. پیری 2009، 1، 988-1007. [CrossRef]

10. آجونا، د. اورتیز-اسپینوزا، اس. لوزانو، تی. اکسپوزیتو، اف. کالوو، ا. والنسیا، کی. ردرادو، ام. رمیرز، آ. لکاندا، اف. آلینانی، دی. و همکاران گرسنگی کوتاه مدت سطوح IGF-1 را کاهش می‌دهد تا تومورهای ریه را به انسداد ایست بازرسی PD{4}} حساس کند. نات. سرطان 2020، 1، 75-85. [CrossRef]

11. ورنیری، سی. فوکا، جی. لیگوریو، اف. هوبر، وی. وینگیانی، ع. یانلی، اف. ریموندی، ع. رینچای، دی. فریژ، جی. بلفیور، ا. و همکاران رژیم غذایی تقلید روزه بی خطر است و متابولیسم و ​​ایمنی ضد تومور را در بیماران سرطانی شکل می دهد. کشف سرطان. 2022، 12، 90-107. [CrossRef] [PubMed]

12. Longo، VD; Mattson، MP Fasting: مکانیسم‌های مولکولی و کاربردهای بالینی. سلول متاب. 2014، 19، 181-192. [CrossRef] [PubMed]

13. Kerndt، PR; ناتون، جی ال. دریسکول، CE; Loxterkamp، DA Fasting: تاریخچه، پاتوفیزیولوژی و عوارض. West J. Med. 1982، 137، 379-399.

14. Finnell, JS; سائول، ق.م. گلدامر، ای سی; Myers, TR آیا روزه گرفتن بی خطر است؟ بررسی نموداری از عوارض جانبی در طول روزه داری فقط با آب تحت نظارت پزشکی. مکمل BMC. جایگزین. پزشکی 2018، 18، 67. [CrossRef] [PubMed]

15. برندهورست، اس. چوی، آی.ای. وی، ام. چنگ، CW; سدراکیان، س. ناوارته، جی. دوبو، ال. قلم یاپ، ال. پارک، آر. وینسیگورا، ام. و همکاران یک رژیم غذایی دوره‌ای که روزه‌داری را تقلید می‌کند، بازسازی چند سیستمی، بهبود عملکرد شناختی و طول عمر را افزایش می‌دهد. سلول متاب. 2015، 22، 86–99. [CrossRef] [PubMed]

16. پترسون، RE; سیرز، اثرات متابولیک DD روزه متناوب. آنو. کشیش نوتر. 2017، 37، 371-393. [CrossRef]

17. مادئو، اف. پیتروکولا، اف. آیزنبرگ، تی. کرومر، جی. تقلیدهای محدودیت کالری: به سوی یک تعریف مولکولی. نات. Rev. Drug Discov. 2014، 13، 727-740. [CrossRef]

18. Turbitt، WJ; دمارک-وانفرید، دبلیو. پترسون، سی ام. نوریان، لس آنجلس، متابولیسم گلوکز را برای تقویت ایمونوتراپی هدف قرار می دهد: شواهد در حال ظهور در مورد تقلیدهای ناشتا و محدودیت کالری متناوب. جلو. ایمونول. 2019، 10، 1402. [CrossRef]

19. Raffaghello, L. لی، سی. صفدی، اف.ام. وی، ام. مادیا، اف. بیانچی، جی. Longo، VD مقاومت استرس افتراقی وابسته به گرسنگی از سلول های طبیعی اما نه سرطانی در برابر شیمی درمانی با دوز بالا محافظت می کند. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2008, 105, 8215–8220. [CrossRef]

20. کرومر، جی. گالوزی، ال. کپ، او. Zitvogel، L. مرگ سلولی ایمونوژنیک در درمان سرطان. آنو. کشیش ایمونول. 2013، 31، 51-72. [CrossRef]

21. اریاو، ای. پیلت، جی. کرومر، جی. برنامه‌ریزی مجدد متابولیک Pol، JG با کاهش مصرف کالری یا تقلیدهای محدودکننده کالری دارویی برای بهبود ایمنی درمانی سرطان. Cancers 2021, 13, 1260. [CrossRef] [PubMed]

22. تنیر، ا. شلمر، اف. بویژه، وی. کپ، او. مارتینز، آی. گیرینگهلی، اف. آیمریک، ال. میچاد، ام. آپتوح، ال. بارالت، ال. و همکاران مرگ ایمونوژنیک سلول های سرطانی کولون تحت درمان با اگزالیپلاتین. Oncogene 2010، 29، 482-491. [CrossRef] [PubMed]

23. عبید، م. تنیر، ا. گیرینگهلی، اف. فیمیا، جنرال موتورز; آپتوح، ال. پرفتینی، جی.ال. کاستدو، ام. میگنوت، جی. پانارتاکیس، تی. کاسارس، ن. و همکاران قرار گرفتن در معرض Calreticulin ایمنی زایی مرگ سلول های سرطانی را دیکته می کند. نات. پزشکی 2007، 13، 54-61. [CrossRef] [PubMed]

24. Michaud، M. مارتینز، آی. Sukkurwala، AQ; ادجمیان، س. ممکن است.؛ پلگاتی، پی. شن، اس. کپ، او. اسکوازک، ام. میگنوت، جی. و همکاران پاسخ های ایمنی ضد سرطانی وابسته به اتوفاژی ناشی از عوامل شیمی درمانی در موش Science 2011, 334, 1573-1577. [CrossRef]

25. دی گروت، اس. روتگرینگ، بی. گلدربلوم، اچ. پیجل، ح. زوهای، ک. Kroep, JR کشف مقاومت مهار مسیر IGF در سارکوم یوینگ. Cancers 2020, 12, 3568. [CrossRef]

26. ننسونی، ا. کافا، آی. کورتلینو، اس. Longo، VD Fasting و سرطان: مکانیسم‌های مولکولی و کاربرد بالینی نات. Rev. Cancer 2018, 18, 707–719. [CrossRef]

27. Chi، H. تنظیم و عملکرد سیگنالینگ mTOR در تصمیمات سرنوشت سلول T. نات. کشیش ایمونول. 2012، 12، 325-338. [CrossRef]

28. Warburg، O. متابولیسم سلول های سرطانی. J. Cancer Res. 1925، 9، 148-163. [CrossRef]

29. لیبرتی، ام وی; Locasale, JW The Warburg Effect: چگونه برای سلول های سرطانی مفید است؟ Trends Biochem. علمی 2016، 41، 211-218. [CrossRef]

30. Vander Heiden، MG; Cantley، LC; تامپسون، CB درک اثر واربورگ: الزامات متابولیکی تکثیر سلولی. Science 2009, 324, 1029-1033. [CrossRef]

31. بیانچی، جی. مارتلا، آر. راورا، اس. مارینی، سی. کاپیتانیو، اس. اورنگو، آ. امیونیت، ال. لاوارلو، سی. آمارو، ا. پترتو، ا. و همکاران روزه داری اثر ضد واربورگ را القا می کند که تنفس را افزایش می دهد اما سنتز ATP را کاهش می دهد تا آپوپتوز را در مدل های سرطان روده بزرگ تقویت کند. Oncotarget 2015, 6, 11806–11819. [CrossRef] [PubMed]

32. صادقیان، م. رحمانی، س. خالصی، س. حجازی، ع. مروری بر اثرات روزه داری بر پاسخ سرطان به شیمی درمانی. کلین Nutr. 2020، 40، 1669-1681. [CrossRef] [PubMed]

33. باقرنیا، م. باتلر، AE; بارتو، جنرال الکتریک؛ صاحبکار، ع. تأثیر روزه یا محدودیت کالری بر القای اتوفاژی: مروری بر ادبیات. Aging Res. Rev. 2018, 47, 183-197. [CrossRef]

34. یامازاکی، ت. Bravo-San Pedro, JM; گالوزی، ال. کرومر، جی. پیتروکولا، اف. اتوفاژی در گفتگوی سرطان-ایمنی. Adv. دارو تحویل. Rev. 2021, 169, 40-50. [CrossRef]

35. شریفی، م.ن. Mowers, EE; دریک، LE; کولیر، سی. چن، اچ. زامورا، م. موی، اس. Macleod، KF Autophagy جداسازی چسبندگی کانونی و تحرک سلولی سلول های تومور متاستاتیک را از طریق تعامل مستقیم پاکسیلین با LC3 ترویج می کند. Cell Rep. 2016, 15, 1660-1672. [CrossRef] [PubMed]

36. خورشید، ص. وانگ، اچ. او، ز. چن، ایکس. وو، کیو. چن، دبلیو. سان، ز. ونگ، ام. زو، ام. ما، دی. و همکاران روزه داری با کاهش پلاریزاسیون M2 ماکروفاژهای مرتبط با تومور، رشد سرطان کولورکتال را مهار می کند. Oncotarget 2017, 8, 74649–74660. [CrossRef] [PubMed]

37. تاکووا، ت. ناکاشیما، ی. کوه، اچ. ناکانه، ت. ناکامای، اچ. هینو، ام. اکتا هماتول. 2019، 141، 189-198. [CrossRef]

38. کالینز، ن. هان، اس جی. انامورادو، ام. لینک، VM; هوانگ، بی. Moseman، EA; کیستون، RJ; شانون، جی پی؛ دیکسیت، دی. شواب، جی پی؛ و همکاران مغز استخوان از حافظه ایمونولوژیک در طول محدودیت غذایی محافظت و بهینه می کند. Cell 2019, 178, 1088–1101.e15. [CrossRef]

39. چنگ، CW; آدامز، GB; پرین، ال. وی، ام. ژو، ایکس. لام، BS; دا ساکو، اس. میریسولا، ام. کوین، دی. دورف، سل؛ و همکاران روزه داری طولانی مدت IGF-1/PKA را کاهش می دهد تا بازسازی مبتنی بر سلول های بنیادی خونساز و سرکوب سیستم ایمنی معکوس شود. سلول های بنیادی سلولی 2014، 14، 810-823. [CrossRef]

For more information:1950477648@gmail.com