Sirtuins در سلامت و بیماری کلیهⅤ

بیماری مزمن کلیه و فیبروز

صرف نظر از علت اولیه، نتیجه تقریباً تمام بیماری های مزمن پیشرونده کلیه (CKD) فیبروز گسترده به عنوان پدیده پاتولوژیک اولیه است. در مدل موش CKD، بیوسنتز NAD + به طور قابل توجهی کاهش یافت، که نشان می دهد فعالیت SIRT ها نیز مختل شده است، از جمله موارد مربوط به مکانیسم های ضد فیبروتیک آنها.

برای بیماری کلیوی روی Cistanche کلیک کنید

گزارش شده است که بیان SIRT1 در نمونه های بیوپسی کلیه بیماران مبتلا به گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی کاهش می یابد. خاموش کردن SIRT1 می تواند فیبروز را در موش های مبتلا به انسداد یک طرفه حالب (UUO) تشدید کند در حالی که تحریک SIRT1 از طریق مداخله دارویی یا دستکاری ژنتیکی می تواند اثرات ضد التهابی داشته باشد و تجمع پروتئین ماتریکس را در مدل های تجربی نفروپاتی فیبروتیک پیشرونده کاهش دهد. فعالیت ضد فیبروتیک SIRT1 به توانایی آن در مهار مسیر سیگنالینگ TGF از طریق تنظیم پروتئین های Smad مربوط می شود. SIRT1 Smad3 و Smad4 را استیله می کند و در نتیجه رونویسی ژن های پروفیبروتیک از جمله کلاژن نوع IV، فیبرونکتین و ماتریکس متالوپروتئیناز 7 (MMP7) را مختل می کند. اثرات ضد فیبروتیک اضافی SIRT1 به توانایی آن در تعدیل عملکرد سلول های اندوتلیال نسبت داده می شود. در موش ها، حذف هدفمند SIRT1 در اندوتلیوم منجر به اختلال در اتساع عروقی به دلیل تنظیم پایین متالوپروتئیناز ماتریکس 14 (MMP14)، تحریک محور HIF2-Notch1 و آزادسازی قطعات پروتئولیتیک گلیکوکالیکس اندوتلیال می شود. و باعث افزایش فیبروز می شود.

همچنین نشان داده شده است که SIRT6 اثر محافظتی بر فیبروز بینابینی کلیوی دارد. در موش ها، SIRT6 پس از توهین فیبروتیک تنظیم می شود و با -catenin تعامل می کند. کمپلکس حاصل به پروموتر ژن هدف فیبروژنیک کاتنین متصل می شود و از رونویسی آن از طریق SIRT{4}}دی استیلاسیون وابسته هیستون جلوگیری می کند. علاوه بر این، بیان بیش از حد SIRT6 از فیبروز بینابینی کلیوی در موش‌هایی که از رژیم غذایی آدنین بالا تغذیه می‌کنند، با کاهش میزان پروتئین کیناز 2 (HIPK2) که بر روی مسیرهای مختلف سودمند عمل می‌کند، جلوگیری می‌کند. از بالادست در سلول های توبولار کلیوی، گلیکوژن سنتاز کیناز 3 (GSK3) SIRT6 را فسفریله می کند تا از تخریب پروتئازومی آن جلوگیری کند، در نتیجه اثر ضد فیبروتیک ایجاد می کند.

میتوکندری از عوامل کلیدی فیبروز در اندام ها از جمله کلیه ها است. نشان داده شده است که SIRT3 دارای اثرات ضد فیبروتیک در قلب است، اما اطلاعات کمی در مورد نقش آن در فیبروز کلیه وجود دارد. در موش‌های دچار کمبود Sirt، فیبروز کلیوی وابسته به سن احتمالاً به دلیل افزایش سیگنال‌دهی TGF و هیپراستیلاسیون GSK3 افزایش می‌یابد که در نهایت منجر به فعال‌سازی Smad3 می‌شود. موش‌های دارای کمبود Sirt سطوح Opa1 و Mfn1 را کاهش داده و سطح Drp1 را افزایش داده‌اند که منجر به شکافت میتوکندری می‌شود که با اختلال عملکرد کلیوی و فیبروز مرتبط است. مطالعه دیگری نشان داد که کاهش بیان SIRT3 با افزایش استیلاسیون میتوکندری در سلول های توبولار کلیه در مراحل اولیه فیبروز کلیه همراه بود. تجزیه و تحلیل استیلوم سلول‌های لوله‌ای کلیوی مدل UUO نشان می‌دهد که استیل‌زدایی با واسطه SIRT پیروات دهیدروژناز E1 (PDHE1) در لیزین 385 نقش کلیدی در برنامه‌ریزی مجدد متابولیک مرتبط با اثر فیبروز کلیوی دارد. هونوکیول SIRT3 را برای جلوگیری از فیبروز کلیوی ناشی از UUO با تنظیم دینامیک میتوکندری و مسیر سیگنالینگ NF-κB-TGF{18}}-Smad فعال می کند. همچنین نشان داده شده است که SIRT3 KLF15، یک تنظیم کننده منفی سنتز پروتئین ماتریکس خارج سلولی، را در سلول های پادوسیت دی استیله می کند. بیان بیش از حد SIRT3 در سلول های اندوتلیال از فیبروز کلیه مرتبط با دیابت در موش های دارای فنوتیپ فیبروتیک محافظت می کند. برعکس، کمبود Sirt3 در سلول‌های اندوتلیال باعث برنامه‌ریزی مجدد متابولیک می‌شود که انتقال مزانشیمی وابسته به TGF-Smad{24}} را در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای تحریک می‌کند.

مهارکننده های کوترانسپورتر سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) یک درمان موثر است که پیشرفت CKD را در انسان کاهش می دهد. گزارش شده است که کاناگلیفلوزین مهارکننده SGLT2 بیان SIRT3 را بازیابی می کند و انتقال اپیتلیال به مزانشیمی را در موش های صحرایی با آسیب کلیوی پرفشاری خون بهبود می بخشد. مهارکننده‌های SGLT2 الگوی مشخصی از اثرات مفید را القا می‌کنند، از جمله کاهش استرس اکسیداتیو، بازیابی سلامت میتوکندری، افزایش بیوژنز میتوکندری، کاهش مسیرهای التهابی و پیش فیبروتیک، و حفظ یکپارچگی و فعالیت سلولی و اندام‌ها. اثرات محافظتی بازدارنده های SGLT2 را می توان با مهار خاص اتوفاژی و AMPK از بین برد، که نشان می دهد SIRT3 ممکن است در این مکانیسم های محافظتی نقش داشته باشد.

کلسیفیکاسیون عروقی

کلسیفیکاسیون عروقی در انتیما و میانی عروق رخ می دهد و با ضخیم شدن و از دست دادن خاصیت ارتجاعی دیواره شریانی عضلانی مشخص می شود. شیوع بالای کلسیفیکاسیون عروقی به عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر در بیماران CKD کمک می کند. مکانیسم کلسیفیکاسیون عروقی در CKD به طور کامل شناخته نشده است، و توسعه درمان های هدفمند رضایت بخش نیست. داده های در حال ظهور نشان می دهد که SIRT ها ممکن است نقش عمده ای در پاتوژنز کلسیفیکاسیون عروق ایفا کنند.

گزارش شده است که SIRT1 در آئورت موش‌های مسن کاهش می‌یابد، که منجر به بیان زیرمجموعه‌ای از عوامل SASP، از جمله مولکول تقویت‌کننده استخوان، پروتئین مورفوژنتیک استخوان 2 (BMP2) و سلول عضله صاف عروقی (VSMC) است. پیری در مدل موش CKD، اسپرمیدین پلی آمین طبیعی SIRT1 را تنظیم می کند و کلسیفیکاسیون عروقی را کاهش می دهد.

SIRT6 به طور قابل توجهی در بافت شریان رادیال از بیماران مبتلا به CKD و کلسیفیکاسیون عروقی کاهش می یابد. علاوه بر این، حذف SIRT6 در VSMC ها کلسیفیکاسیون عروقی را در موش های CKD تشدید کرد. SIRT6 به فاکتور رونویسی مربوط به runt 2 (Runx2) متصل می شود و آن را داستیله می کند، که در تمایز استئوبلاست و مورفوژنز استخوان نقش دارد، تخریب آن را تسریع می کند و تمایز استخوانی VSMCs را محدود می کند.

در مدل موش CKD، افزایش سطح پروتئین SIRT3 می تواند عملکرد میتوکندری را بهبود بخشد، استرس اکسیداتیو میتوکندری را مهار کند و کلسیفیکاسیون VSMC را محدود کند. این اثرات محافظتی ممکن است مربوط به توانایی SIRT3 برای تنظیم سیگنال AMPK 187 باشد.

بیماری کلیه پلی‌کیستیک

بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومال غالب (ADPKD) یک بیماری ژنتیکی است که توسط پلی سیستین-1 (PKD1) یا پلی سیستین{3}} (PKD2) ایجاد می‌شود که در اثر جهش، تقریباً 1 در 400-1، ایجاد می‌شود.{8} } افراد تحت تأثیر قرار می گیرند. ADPKD با کیست های متعدد کلیه دو طرفه مشخص می شود که جایگزین بافت طبیعی کلیه می شود و منجر به نارسایی کلیه می شود.

نقش بیماریزای بالقوه SIRT ها در ADPKD در مراحل اولیه است. با این حال، نشان داده شده است که خاموش کردن یا مهار دارویی SIRT1 باعث کاهش تشکیل کیست در موش می شود. اثرات مضر SIRT1 در ADPKD به عملکرد آن در مهار پروتئین سرکوبگر تومور رتینوبلاستوما (Rb) و p53 نسبت داده می شود، در نتیجه رشد سلول های اپیتلیال و تشکیل کیست را افزایش می دهد. بر اساس این یافته ها، اثربخشی نیکوتین آمید خوراکی، یک مهارکننده با دوز بالای SIRT ها، در بیماران مبتلا به ADPKD مورد آزمایش قرار گرفت. این مطالعه نشان داد که مکمل های غذایی نیکوتین آمید ایمن و قابل تحمل هستند اما هیچ اثر مفیدی ندارند. هیچ تفاوتی در تغییر حجم کلی کلیه تنظیم شده با قد بین گروه نیکوتین آمید و دارونما پس از 12 ماه درمان وجود نداشت.

بیماری خودایمنی

نقش بالقوه SIRT ها در بیماری های خودایمنی یک زمینه نوظهور با داده های کمی در حال حاضر در دسترس است. با این حال، مطالعات پیش بالینی و بالینی نشان می دهد که SIRT1 در پاتوژنز بیماری های خودایمنی مختلف نقش دارد. سطح mRNA و پروتئین SIRT1 در ادرار بیماران مبتلا به نفریت لوپوس فعال به طور قابل توجهی بالاتر از بیماران در حال بهبودی و افراد سالم بود. علاوه بر این، بیان SIRT1 ارتباط نزدیکی با آنتی بادی های ضد DNA دو رشته ای (dsDNA) در بیماران لوپوس اریتماتوز سیستمیک با و بدون نفریت دارد. یک مطالعه نمونه های خون محیطی 367 ​​بیمار SLE و 290 فرد سالم را تجزیه و تحلیل کرد و دریافت که نوع پروموتر SIRT1 rs3758391 بروز بیماری را تغییر می دهد و آلل T rs3758391 یک عامل خطر برای نفریت لوپوس است. در موش‌های MRL/lpr مستعد نفریت لوپوس، تجویز RNA مداخله‌گر کوتاه SIRT1 (siRNA) آسیب پاتولوژیک، سطح آنتی‌بادی anti-dsDNA و رسوب IgG کلیوی را کاهش داد. SIRT1 به شدت در سلول های B ساده بیان می شود و می تواند به طور اپی ژنتیکی پاسخ های آنتی بادی را با استیل زدایی هیستون ها و غیرهیستون ها تنظیم کند.

پیری کلیه ها

کلیه ها نسبت به فرآیند پیری بسیار حساس هستند و با افزایش سن بیشتر مستعد آسیب های حاد و مزمن می شوند. مطالعات پیش بالینی نشان داده است که فعالیت SIRT1 کلیه با افزایش سن کاهش می یابد، همراه با از دست دادن استخرهای NAD+ داخل سلولی، که منجر به افزایش تورم میتوکندری و تخریب کریستا می شود. محدودیت کالری، ناهنجاری‌های میتوکندریایی را در موش‌های مسن1-با لیاقت، اما نه{3}}Sirt بهبود بخشید و حذف هدفمند Sirt1 در پودوسیت‌ها، آسیب کلیوی و پیری سلولی را در موش‌های مسن تسریع کرد. به طور مشابه، حذف ژن Sirt1 می تواند منجر به پیری زودرس سلول های اندوتلیال شود، در حالی که تجویز فعال کننده Sirt1 یا مونونوکلئوتید نیکوتین آمید پیش ساز NAD+ می تواند کشش کلیوی را در موش ها در طول پیری افزایش دهد. محدودیت کالری همچنین می تواند بیان SIRT6 را افزایش دهد، سیگنالینگ NF-kB را ضعیف کند و عملکرد کلیه را در موش های مسن بهبود بخشد. با توجه به SIRT3، فنوتیپ ارتقاء دهنده طول عمر موش‌های فاقد گیرنده آنژیوتانسین نوع IA (AT1AR) با بیان Nampt و Sirt3 در سلول‌های لوله‌ای کلیوی، با افزایش تراکم میتوکندری و کاهش استرس اکسیداتیو به موازات آن است.

هدف قرار دادن سیرتوین ها

با توجه به مزایای سلامتی عمیق ارائه شده توسط SIRT، کشف ترکیبات فعال کننده سیرتوئین (STACs) یک هدف اصلی در این زمینه است (جدول 3). اولین STAC شناسایی شده رزوراترول بود که تصور می شود با عمل به عنوان یک تعدیل کننده آلوستریک و کاهش KM NAD+ و پپتیدهای استیله، SIRT1 را فعال می کند، اگرچه این مکانیسم اثر بحث برانگیز است. نزدیک به 200 کارآزمایی بالینی رسوراترول در مراحل مختلف تکمیل هستند. در اکثر بیماری هایی که رسوراترول برای آنها آزمایش شده است، درمان اثرات خنثی دارد. دلیل اصلی این عدم حفاظت، دسترسی زیستی محدود رزوراترول است که مانع اصلی در کاربرد درمانی این ترکیب است. برای غلبه بر این محدودیت، مولکول‌های کوچک مصنوعی برای تحریک SIRT با میل ترکیبی بالاتر از رسوراترول ساخته شده‌اند. با این حال، این رویکرد چالش برانگیز است زیرا مهارکننده‌های آنزیم اغلب ساده‌تر از فعال‌کننده‌ها توسعه می‌یابند. مهارکننده‌های آنزیم معمولاً با تداخل مستقیم با محل کاتالیزوری کار می‌کنند، در حالی که فعال‌کننده‌ها برای عملکرد صحیح به یک محل اتصال آلوستریک متمایز از بستر نیاز دارند. تا به امروز، چهار STAC مصنوعی، SRT1720، SRT2104، SRT2183، و SRT3025 نشان داده شده است که فعالیت SIRT1 را افزایش داده و آسیب کلیوی را در مدل‌های مختلف تجربی محدود می‌کنند، و SRT2104 و SRT3025 وارد آزمایش‌های بالینی شده‌اند. تاکنون، اکثر این آزمایش‌ها نتایج خنثی داشته‌اند. با این حال، برخی کارآزمایی‌های SRT2104 اثرات مفیدی بر پروفایل لیپیدی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، بافت‌شناسی پوست در بیماران مبتلا به پسوریازیس و التهاب و انعقاد ناشی از لیپوپلی ساکارید در افراد سالم گزارش کردند. چندین نگرانی ایمنی در مورد STAC های مصنوعی ایجاد شده است، به عنوان مثال، گزارش شده است که SRT3025 باعث ایجاد پروآریتمی های بالقوه کشنده می شود.

راه دیگر برای افزایش فعالیت آنزیمی SIRT ها مکمل مولکول های کوچکی است که سطوح NAD+ را افزایش می دهند، مانند NAD+ برون زا یا پیش سازهای آن. فراهمی زیستی NAD+ همچنین می تواند با مسدود کردن تخریب NAD+ افزایش یابد، به عنوان مثال با مهار NADase CD38. مهارکننده CD38 TNB-738 به طور همزمان به دو اپی توپ مختلف CD38 متصل می‌شود و می‌تواند به طور موثری فعالیت آنزیم CD38 را در شرایط آزمایشگاهی مهار کند که منجر به افزایش سطح NAD+ داخل سلولی و فعالیت SIRT می‌شود. داده های موجود از آزمایشات بالینی نشان می دهد که درمان هایی که NAD را هدف قرار می دهند بی خطر هستند. با این حال، این رویکرد فاقد انتخاب ایزوفرم SIRT است، که ممکن است مناسب بودن آن را به عنوان یک ترکیب درمانی مختل کند.

نتیجه گیری و چشم انداز آینده

از زمان اولین کشف SIRT ها، درک این خانواده پروتئین به طور فزاینده ای جامع شده است. در حالی که مطالعات اولیه بر شناسایی سوبستراهای کلیدی برای فعالیت آنزیمی SIRT متمرکز بود، مطالعات بعدی از این ایده حمایت کردند که SIRT خوشه های عملکردی پروتئین های هدف را تنظیم می کند تا پاسخ های فیزیولوژیکی هماهنگ را در انواع فرآیندهای سلولی، از جمله متابولیسم، استرس اکسیداتیو، و تحریک، بقای سلولی تنظیم کند. و پایداری ژنوم داده‌های موجود نشان می‌دهد که SIRT برای متعادل کردن تعداد زیادی از عوامل استرس‌زا در اندام‌های فعال متابولیکی، از جمله کلیه، حیاتی هستند که بر فیزیولوژی و پاتوفیزیولوژی تأثیر می‌گذارند. درک بیشتر از تنظیم پیچیده مسیرهای متابولیک و غیر متابولیک توسط SIRT در انواع مختلف سلول های کلیوی ممکن است فرصتی منحصر به فرد برای شناسایی اهداف جدید برای درمان طیف گسترده ای از بیماری های کلیوی فراهم کند. مداخلاتی که SIRT را هدف قرار می دهند، پتانسیل زیادی در درمان بیماری کلیوی و مبارزه با بیماری کلیوی مرتبط با افزایش سن دارند، همانطور که توسط اثرات قدرتمند STACs در مدل های تجربی مشهود است. متأسفانه، تلاش های فشرده در تحقیقات پیش بالینی تنها چند مولکول کوچک در مطالعات بالینی به دست آورده است. ترجمه تعدیل‌کننده‌های SIRT از نیمکت به کلینیک به دلیل فقدان ترکیبات کاندید انتخابی که زیرگروه‌های SIRT منفرد را هدف قرار می‌دهند و قدرت متوسط، فراهمی زیستی محدود، و پروفایل‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک ضعیف نامزدهای موجود با مشکل مواجه می‌شود. مانع شود. داده های بالینی اولیه در مورد SRT2104 در اختلالات متابولیک، پسوریازیس و التهاب، پشتیبانی قوی برای ادامه تحقیقات در مورد فعال کننده های جدید SIRT فراهم می کند. در آینده، این درمان با هدف SIRT می‌تواند به طور بالقوه برای افزایش میانگین سلامت انسان‌ها مورد استفاده قرار گیرد.

سیستانچ چگونه بیماری کلیه را درمان می کند؟

سیستانچیک داروی گیاهی سنتی چینی است که برای قرن ها برای درمان بیماری های مختلف از جمله استفاده می شودکلیهبیماری. از ساقه های خشک شده به دست می آیدسیستانچدسرتیکولا، گیاهی بومی بیابان های چین و مغولستان است. اجزای اصلی فعال سیستانچ عبارتند ازفنیل اتانوئیدگلیکوزیدها, اکیناکوزید، واکتئوزید، که اثرات مفیدی بر سلامت کلیه دارند.

بیماری کلیوی که به عنوان بیماری کلیوی نیز شناخته می شود، وضعیتی است که در آن کلیه ها به درستی کار نمی کنند. این می تواند منجر به تجمع مواد زائد و سموم در بدن شود و منجر به علائم و عوارض مختلفی شود. سیستانچ ممکن است از طریق مکانیسم های مختلفی به درمان بیماری کلیوی کمک کند.

در مرحله اول، مشخص شده است که سیستانچ دارای خواص ادرارآور است، به این معنی که می تواند تولید ادرار را افزایش دهد و به دفع مواد زائد از بدن کمک کند. این می تواند به کاهش بار کلیه ها و جلوگیری از تجمع سموم کمک کند. با تقویت دیورز، سیستانچ ممکن است به کاهش فشار خون بالا، یکی از عوارض شایع بیماری کلیوی نیز کمک کند.

علاوه بر این، سیستانچ اثرات آنتی اکسیدانی دارد. استرس اکسیداتیو، ناشی از عدم تعادل بین تولید رادیکال های آزاد و دفاع آنتی اکسیدانی بدن، نقش کلیدی در پیشرفت بیماری کلیوی ایفا می کند. این به خنثی کردن رادیکال های آزاد و کاهش استرس اکسیداتیو کمک می کند و در نتیجه از کلیه ها در برابر آسیب محافظت می کند. گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی موجود در سیستانچ به ویژه در از بین بردن رادیکال های آزاد و مهار پراکسیداسیون لیپیدی موثر بوده اند.

علاوه بر این، سیستانچ دارای اثرات ضد التهابی است. التهاب یکی دیگر از عوامل کلیدی در ایجاد و پیشرفت بیماری کلیوی است. خواص ضد التهابی سیستانچ به کاهش تولید سیتوکین های پیش التهابی کمک می کند و از فعال شدن مسیرهای اجباری التهاب جلوگیری می کند، بنابراین التهاب در کلیه ها را کاهش می دهد.

علاوه بر این، سیستانچ دارای اثرات تعدیل کننده ایمنی است. در بیماری کلیوی، سیستم ایمنی بدن ممکن است دچار اختلال شود و منجر به التهاب بیش از حد و آسیب بافتی شود. سیستانچ با تعدیل تولید و فعالیت سلول های ایمنی مانند سلول های T و ماکروفاژها به تنظیم پاسخ ایمنی کمک می کند. این تنظیم ایمنی به کاهش التهاب و جلوگیری از آسیب بیشتر به کلیه ها کمک می کند.

علاوه بر این، سیستانچ با ترویج بازسازی لوله های کلیوی با سلول ها، عملکرد کلیه را بهبود می بخشد. سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی نقش مهمی در فیلتراسیون و بازجذب مواد زائد و الکترولیت ها ایفا می کنند. در بیماری کلیوی، این سلول ها می توانند آسیب ببینند و منجر به آسیب عملکرد کلیه شوند. توانایی سیستانچ در ترویج بازسازی این سلول ها به بازیابی عملکرد مناسب کلیه و بهبود سلامت کلی کلیه کمک می کند.

علاوه بر این اثرات مستقیم بر کلیه ها، سیستانچ اثرات مفیدی بر سایر اندام ها و سیستم های بدن دارد. این رویکرد جامع به سلامت به ویژه در بیماری کلیوی مهم است، زیرا این وضعیت اغلب بر اندام ها و سیستم های متعددی تأثیر می گذارد. نشان داده شده است که che دارای اثرات محافظتی بر روی کبد، قلب و عروق خونی است که معمولاً تحت تأثیر بیماری کلیوی قرار می گیرند. سیستانچ با ارتقای سلامت این اندام ها به بهبود عملکرد کلی کلیه و جلوگیری از عوارض بیشتر کمک می کند.

در نتیجه، سیستانچ یک داروی گیاهی سنتی چینی است که قرن ها برای درمان بیماری کلیوی استفاده می شود. اجزای فعال آن دارای اثرات دیورتیک، آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، تعدیل کننده سیستم ایمنی و بازسازی کننده است که به بهبود عملکرد کلیه و محافظت از کلیه ها در برابر آسیب بیشتر کمک می کند. سیستانچ اثرات مفیدی بر سایر اندام ها و سیستم ها دارد و آن را به یک رویکرد جامع برای درمان بیماری کلیوی تبدیل می کند.