Sirtuins در سلامت و بیماری کلیهⅣ

آسیب حاد کلیه

صرف نظر از آسیب اولیه، اختلال عملکرد و از دست دادن سلول های اپیتلیال لوله ای نقش کلیدی در تکامل آسیب حاد کلیه (AKI) دارد. در این زمینه، اختلال عملکرد میتوکندری به عنوان اولین علامت پاتولوژیک قبل از از دست دادن سلول توبولی شناسایی شده است. مطابق با این مشاهدات، شواهد جمع آوری شده نشان می دهد که SIRT1 نقش محافظتی در AKI دارد. بیان بیش از حد سلول های توبولار کلیوی SIRT1 برای محافظت در برابر AKI ناشی از سیس پلاتین در موش کافی است. در مدل آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد (IRI) AKI، SIRT{4}}دی استیلاسیون وابسته PGC1 برای ترویج بیوژنز میتوکندری و تنفس اکسیداتیو مورد نیاز است. منبع انرژی را برای ترمیم کانالی بعد از آسیب حفظ کنید. مطابق با این نتیجه، خاموش کردن SIRT1 به طور قابل توجهی IRI کلیه را تشدید کرد. توانایی SIRT1 برای محافظت از کلیه در برابر آسیب نیز به نقش آن در سرکوب پاسخ التهابی سلول های اپیتلیال لوله کلیوی با هدف قرار دادن مسیرهای NF-κB و Nrf2 نسبت داده می شود. این یافته‌ها مبنایی نظری برای استفاده از فعال‌کننده‌های SIRT1 برای جلوگیری از AKI، از جمله فلاونوئیدها، آگونیست AMPK 5-آمینو ایمیدازول{12}}کربوکسامید ریبونوکلئوتید (AICAR) و رسوراترول ارائه می‌کنند.

برای بیماری کلیوی روی Cistanche کلیک کنید

نشان داده شده است که بیان بیش از حد SIRT6 آسیب کلیوی ناشی از سیس پلاتین را کاهش می دهد. SIRT6 بیان ERK1 و ERK2 را با استیله زدایی هیستون H3K9 مهار می کند و در نتیجه التهاب و آپوپتوز را مهار می کند. از اهمیت بالینی بالقوه، SIRT6 در کلیه های آسیب دیده موش ماده بیان می شود، اما نه موش نر، که نشان می دهد SIRT6 ممکن است یک عامل مولکولی تعیین کننده محافظت ماده در AKI باشد.

از آنجایی که هموستاز میتوکندریایی تغییر یافته در AKI غالب است، نقش SIRT های میتوکندری، به ویژه SIRT3، موضوع بسیار جالبی است. در مدل موش AKI القا شده با سیس پلاتین، کاهش بیان پروتئین SIRT3 کلیوی با تجمع نشانگرهای استرس اکسیداتیو و افزایش شکافت میتوکندری ناشی از هیپراستیلاسیون Opa1 و کاهش همراه بود. نشان داده شده است که SIRT3 بیان Opa1 را از طریق استیل زدایی و غیرفعال کردن متالوپروتئاز روی وابسته به ATP YME1L1 تنظیم می کند، شکاف Opa1 را تسریع می کند و منجر به تکه تکه شدن شبکه میتوکندری می شود. به طور مشابه، SIRT3 Ubiquitination و تخریب Mfn2 را در IRI کلیه حفظ می کند. این داده‌ها نشان می‌دهند که عدم تعادل در دینامیک میتوکندری به سمت تکه تکه شدن ناشی از کمبود SIRT3 یک ویژگی متحد کننده در مدل‌های تجربی مختلف AKI است که منجر به نفوذپذیری میتوکندری، کاهش ATP، تولید بیش از حد ROS و انتشار عامل آپوپتوز می‌شود. نقش غیر زائد SIRT3 در AKI تأیید شد زیرا موش‌های دارای کمبود SIRT در مقایسه با موش‌های نوع وحشی بیماری شدیدتر و مرگ زودرس را پس از تجویز سیس پلاتین نشان دادند. نتیجه این مطالعات این است که SIRT3 یک هدف بالقوه برای مداخله دارویی برای کاهش AKI است. AICAR می تواند بیان و فعالیت SIRT3 را در موش های نوع وحشی بازیابی کند، عملکرد کلیوی را بهبود بخشد و آسیب لوله های کلیوی را کاهش دهد، اما در موش های حذفی SIRT3 چنین تأثیری ندارد. سایر فعال‌کننده‌های بالقوه SIRT3 مانند کورکومین، فلاونوئیدها، رسوراترول، سیلی‌بینین و استانوکلسین نیز اثرات محافظتی در برابر AKI تجربی دارند.

یک استراتژی جایگزین برای بازیابی و فعال کردن SIRT3، مکمل NAD+ است. در مدل‌های موش، مکمل‌سازی با پیش‌سازهای NAD+ نیکوتین آمید مونونوکلئوتید (NAMN) و نیکوتین آمید ریبوزید (NR) اثر محافظتی بر AKI دارد. فراهمی زیستی NAD+ زمانی که سیس پلاتین AKI را در سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی القا می کند، به طور قابل توجهی کاهش می یابد و در نتیجه بر فعالیت SIRT3 تأثیر منفی می گذارد. انکوباسیون همزمان سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از بند ناف انسانی (UC-MSCs) با سلول‌های لوله‌ای کلیوی آسیب‌دیده توسط سیس‌پلاتین باعث افزایش تنظیم مثبت چندین آنزیم کلیدی در مسیر بیوسنتزی NAD+ می‌شود، از جمله آنزیم‌هایی که در مسیر نجات نیکوتین آمید ترانسفرازاز (فسفو ریبوس) نقش دارند. NAMPT) و عملکرد کینورنیناز در مسیر de novo (شکل 2c). تنظیم مثبت این آنزیم ها با بازیابی سطوح NAD + و فعالیت SIRT3 در بافت کلیه موش های تحت درمان با سیس پلاتین همراه بود. محققان همچنین دریافتند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی سلول‌های بنیادی مزانشیمی فعالیت SIRT3 را افزایش می‌دهند و به میتوکندری‌های سالم اجازه می‌دهند تا از طریق برجستگی‌های غنی از توبولین، بین سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای، انتقال بین‌سلولی را انجام دهند، که تداخل بیوانرژیک بین سلول‌های لوله‌ای آسیب‌دیده را تسهیل می‌کند. این اثرات به اثرات محافظتی UC-MSCها بر عملکرد کلیوی و هموستاز میتوکندریایی در موش‌های AKI از طریق NAMPT و PGC1 دخیل در SIRT3 تبدیل می‌شوند. برخلاف اثرات محافظتی سایر SIRT ها، دو مطالعه روی موش نشان داده است که SIRT7 نقش مضری در فرآیند AKI دارد، اما مکانیسم پاتولوژیک آن هنوز مشخص نیست.

در مقابل، SIRT1 تولید اتوآنتی بادی و تشکیل کیست را در بیماری کلیه خودایمنی و بیماری کلیه پلی کیستیک ترویج می کند، در حالی که SIRT7 باعث ایجاد پاسخ های التهابی در آسیب حاد کلیه می شود.

اطلاعات کمی در مورد نقش SIRT در بیماران مبتلا به AKI وجود دارد. با این حال، گزارش شده است که بیوسنتز NAD در بیماران بستری در بیمارستان در معرض خطر بالای AKI مختل شده است. این یافته نشان می‌دهد که استفاده از درمان‌هایی که سطوح NAD+ را افزایش می‌دهند، مشابه آن‌هایی که در مدل‌های تجربی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، شاید یک استراتژی با ارزش برای محافظت از کلیه برای بیماران مبتلا به AKI باشد.

نفروپاتی دیابتی

بیماری کلیوی دیابتی (DKD) علت اصلی نارسایی کلیه در سراسر جهان است و همچنین یک عامل خطر برای بیماری های قلبی عروقی است. SIRT به دلیل نقش برجسته آنها در تنظیم متابولیسم سلولی به طور گسترده در DKD مورد مطالعه قرار گرفته است.

آگونیست های SIRT1 می توانند پارامترهای متابولیکی مانند تحمل گلوکز و مقاومت به انسولین را بهبود بخشند و زمان بقای حیوانات دیابتی را افزایش دهند. علاوه بر این اثرات متابولیک مثبت، SIRT1 به طور مستقیم آسیب سلولی را محدود می کند. در موش‌های DKD، حذف مشروط پودوسیت SIRT1 باعث افزایش پروتئینوری و بدتر شدن آسیب کلیوی می‌شود. اثر محافظتی SIRT1 با افزایش استیلاسیون زیرواحدهای STAT3 و NF-kB p65 در پودوسیت‌ها همراه است. علاوه بر این، کاهش بیان SIRT1 می تواند به هیپراستیلاسیون FOXO4 گلومرولی و القای فاکتورهای پرو آپوپتوز در موش DKD منجر شود. کاربرد کوتاه‌مدت پیش‌ساز NAD+ NAMN از طریق تنظیم مثبت مسیرهای نجات SIRT1 و NAD+ در مدل‌های اولیه موش DKD، به حفاظت کلیوی دست یافت. مطابق با این شواهد، SIRT1 در گلومرول های بیماران دیابتی کاهش می یابد و مداخله غذایی با هدف افزایش SIRT1 باعث کاهش سطوح محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته و بازیابی دفاع آنتی اکسیدانی در بیماران مبتلا به DKD می شود.

موش‌های دیابتی بیان SIRT6 و سطوح دفسفوریلاسیون AMPK را کاهش داده‌اند که با مورفولوژی غیر طبیعی میتوکندری و آسیب کلیوی پیشرونده همراه است. در سلول‌های مزانژیال موش صحرایی در معرض گلوکز بالا، یک مدل آزمایشگاهی DKD، SIRT6 توسط یک مسیر وابسته به miR-33a-5 تنظیم می‌شود. در موش‌های دیابتی ناشی از استرپتوزوتوسین (STZ)، circRNA E3 یوبیکوئیتین-پروتئین لیگاز (circRNA circ ITCH) با مهار miR{9}}a{10}} و در نتیجه افزایش بیان SIRT6، التهاب و فیبروز کلیه را بهبود می‌بخشد. SIRT6 فیبروز را با اتصال مستقیم و استیله زدایی Smad3 تنظیم می کند و از تجمع هسته ای آن و فعالیت رونویسی ژن های مربوط به انتقال اپیتلیال به مزانشیمی و فیبروز کلیه جلوگیری می کند. در موش‌های دیابتی ناشی از STZ، حذف اختصاصی سلول‌های لوله‌ای SIRT6 فنوتیپ فیبروتیک را با افزایش بیان ماتریکس متالوپروتئیناز Timp1 و رسوب ماتریکس خارج سلولی افزایش داد. بیان بیش از حد SIRT6 همچنین با پلاریزه کردن ماکروفاژها به فنوتیپ محافظ M2 و محدود کردن تولید اینترلوکین و سیتوکین، از آسیب پودوسیت ناشی از STZ در موش‌های DKD محافظت کرد. پیشنهاد می شود که SIRT6 در تنظیم پاسخ ایمنی و محافظت از کلیه ها از آسیب التهابی در DKD نقش دارد. بیان SIRT6 نیز در سلولهای پادوسیت بیماران DKD مهار می شود.

SIRT3 همچنین نقش محافظتی در DKD دارد. بیان بیش از حد SIRT3 در سلول‌های توبولار کلیه، تجمع ROS را با تنظیم مثبت مسیر سیگنالینگ Akt-FoxO مهار می‌کند و در نتیجه در برابر آپوپتوز سلول‌های کلیوی با واسطه هیپرگلیسمی مقاومت می‌کند. بیان SIRT3 در کلیه موش ها و بیماران DKD کاهش می یابد. Honokiol می تواند به طور انتخابی SIRT3 را فعال کند، پروتئینوری را کاهش دهد و آسیب گلومرولی را در مدل های موش دیابتی (موش BTBR ob/ob) بهبود بخشد. این اثر محافظت مجدد متکی به فعال سازی SIRT3 ناشی از هونوکیول است که با فعال کردن SOD2 و بازیابی بیان PGC1 سلول گلومرولی از عملکرد و فراساختار میتوکندری محافظت می کند.

از سوی دیگر، کمبود Sirt3 شدت بیماری کلیوی ناشی از رژیم غذایی پرچرب را در موش افزایش می دهد، وضعیتی شبیه به سندرم متابولیک در انسان. در این مورد، کمبود Sirt3 منجر به تجمع لیپید و آسیب میتوکندری در سلول‌های توبولار کلیوی می‌شود. تجمع چربی نابجا در لوله های کلیوی یک ویژگی پاتولوژیک قابل توجه در بیماران DKD است که به دلیل کاهش سطح هورمون پروتئین شبیه شهاب سنگ (Metrnl) تولید شده توسط ماهیچه های اسکلتی و بافت چربی رخ می دهد. Metrnl می‌تواند محور سیگنال‌دهی SIRT{5}}AMPK را فعال کند، هموستاز میتوکندریایی را حفظ کند، گرمازایی را ارتقا دهد و در نتیجه تجمع چربی را کاهش دهد. استفاده از Metrnl نوترکیب می‌تواند تجمع لیپید را کاهش داده و آسیب کلیه را در موش‌های دیابتی بهبود بخشد، که نشان می‌دهد SIRT3 می‌تواند پیشرفت DKD را از طریق مکانیسم جدیدی به تاخیر بیندازد.

سیستانچ چگونه بیماری کلیه را درمان می کند؟

سیستانچیک داروی گیاهی سنتی چینی است که برای قرن ها برای درمان بیماری های مختلف از جمله استفاده می شودکلیهبیماری. از ساقه های خشک شده به دست می آیدسیستانچدسرتیکولا، گیاهی بومی بیابان های چین و مغولستان است. اجزای اصلی فعال سیستانچ عبارتند ازفنیل اتانوئیدگلیکوزیدها, اکیناکوزید، واکتئوزید، که اثرات مفیدی بر سلامت کلیه دارند.

بیماری کلیوی که به عنوان بیماری کلیوی نیز شناخته می شود، وضعیتی است که در آن کلیه ها به درستی کار نمی کنند. این می تواند منجر به تجمع مواد زائد و سموم در بدن شود و منجر به علائم و عوارض مختلفی شود. سیستانچ ممکن است از طریق مکانیسم های مختلفی به درمان بیماری کلیوی کمک کند.

در مرحله اول، مشخص شده است که سیستانچ دارای خواص ادرارآور است، به این معنی که می تواند تولید ادرار را افزایش دهد و به دفع مواد زائد از بدن کمک کند. این می تواند به کاهش بار کلیه ها و جلوگیری از تجمع سموم کمک کند. با تقویت دیورز، سیستانچ ممکن است به کاهش فشار خون بالا، یکی از عوارض شایع بیماری کلیوی نیز کمک کند.

علاوه بر این، سیستانچ اثرات آنتی اکسیدانی دارد. استرس اکسیداتیو، ناشی از عدم تعادل بین تولید رادیکال های آزاد و دفاع آنتی اکسیدانی بدن، نقش کلیدی در پیشرفت بیماری کلیوی ایفا می کند. این به خنثی کردن رادیکال های آزاد و کاهش استرس اکسیداتیو کمک می کند و در نتیجه از کلیه ها در برابر آسیب محافظت می کند. گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی موجود در سیستانچ به ویژه در از بین بردن رادیکال های آزاد و مهار پراکسیداسیون لیپیدی موثر بوده اند.

علاوه بر این، سیستانچ دارای اثرات ضد التهابی است. التهاب یکی دیگر از عوامل کلیدی در ایجاد و پیشرفت بیماری کلیوی است. خواص ضد التهابی سیستانچ به کاهش تولید سیتوکین های پیش التهابی کمک می کند و از فعال شدن مسیرهای اجباری التهاب جلوگیری می کند، بنابراین التهاب در کلیه ها را کاهش می دهد.

علاوه بر این، سیستانچ دارای اثرات تعدیل کننده ایمنی است. در بیماری کلیوی، سیستم ایمنی بدن ممکن است دچار اختلال شود و منجر به التهاب بیش از حد و آسیب بافتی شود. سیستانچ با تعدیل تولید و فعالیت سلول های ایمنی مانند سلول های T و ماکروفاژها به تنظیم پاسخ ایمنی کمک می کند. این تنظیم ایمنی به کاهش التهاب و جلوگیری از آسیب بیشتر به کلیه ها کمک می کند.

علاوه بر این، سیستانچ با ترویج بازسازی لوله های کلیوی با سلول ها، عملکرد کلیه را بهبود می بخشد. سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی نقش مهمی در فیلتراسیون و بازجذب مواد زائد و الکترولیت ها ایفا می کنند. در بیماری کلیوی، این سلول ها می توانند آسیب ببینند و منجر به آسیب عملکرد کلیه شوند. توانایی سیستانچ در ترویج بازسازی این سلول ها به بازیابی عملکرد مناسب کلیه و بهبود سلامت کلی کلیه کمک می کند.

علاوه بر این اثرات مستقیم بر کلیه ها، سیستانچ اثرات مفیدی بر سایر اندام ها و سیستم های بدن دارد. این رویکرد جامع به سلامت به ویژه در بیماری کلیوی مهم است، زیرا این وضعیت اغلب بر اندام ها و سیستم های متعددی تأثیر می گذارد. نشان داده شده است که che دارای اثرات محافظتی بر روی کبد، قلب و عروق خونی است که معمولاً تحت تأثیر بیماری کلیوی قرار می گیرند. سیستانچ با ارتقای سلامت این اندام ها به بهبود عملکرد کلی کلیه و جلوگیری از عوارض بیشتر کمک می کند.

در نتیجه، سیستانچ یک داروی گیاهی سنتی چینی است که قرن ها برای درمان بیماری کلیوی استفاده می شود. اجزای فعال آن دارای اثرات دیورتیک، آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، تعدیل کننده سیستم ایمنی و بازسازی کننده است که به بهبود عملکرد کلیه و محافظت از کلیه ها در برابر آسیب بیشتر کمک می کند. سیستانچ اثرات مفیدی بر سایر اندام ها و سیستم ها دارد و آن را به یک رویکرد جامع برای درمان بیماری کلیوی تبدیل می کند.