مدولاسیون Sirtuins: یک استراتژی امیدوارکننده برای اختلالات عصبی مرتبط با HIV قسمت 2

جالب توجه است که Campestrini و همکاران. [23] دریافتند که mRNA سطح Bcl{1}} پس از 72 ساعت رده سلولی لنفوسیت T انسانی (Jurkat) تحت درمان با Tat افزایش یافت. با این وجود، آنها از HIVTat clade C استفاده کردند که دارای تغییر R57S نسبت به کلاد B است و با جذب سلولی Tat تداخل دارد [50].

لنفوسیت ها یکی از سلول های ایمنی مهم در بدن انسان هستند که مسئول مبارزه با هجوم ویروس ها و باکتری های مختلف هستند. حافظه انسان توانایی مغز انسان برای به خاطر سپردن و به یاد آوردن اطلاعات است. آیا این دو ربطی به هم ندارند؟ ارتباط خاصی بین لنفوسیت ها و حافظه وجود دارد.

مطالعات نشان داده‌اند که وقتی رویدادهای خاصی را تجربه می‌کنیم یا در معرض محرک‌های خاصی قرار می‌گیریم، سیستم ایمنی مجموعه‌ای از واکنش‌ها از جمله فعالیت لنفوسیت‌ها را آغاز می‌کند. در این فرآیند، لنفوسیت ها موادی به نام سیتوکین تولید می کنند که می تواند بر فعالیت سیستم عصبی تأثیر بگذارد. این بدان معنی است که فعالیت لنفوسیت ها می تواند ارتباط بین نورون ها را در بدن انسان تقویت کند و ذخیره و یادآوری حافظه را افزایش دهد.

علاوه بر این، لنفوسیت‌های T موجود در لنفوسیت‌ها همچنین می‌توانند مستقیماً در دفاع ایمنی مغز شرکت کنند تا از حمله پاتوژن‌ها و ایجاد واکنش‌های التهابی جلوگیری کنند. این اثر محافظتی برای سلامت مغز انسان و حفظ حافظه اهمیت زیادی دارد. پس از قرار گرفتن مکرر در معرض همان پاتوژن، لنفوسیت های T به تدریج خاطرات را تشکیل می دهند، به طوری که دفعه بعد که با عامل بیماری زا مواجه شد، بدن انسان می تواند سریعتر به سیستم ایمنی پاسخ دهد و در نتیجه احتمال عفونت کاهش می یابد.

بنابراین محافظت از سلامت لنفوسیت ها و حفظ عملکرد طبیعی سیستم ایمنی می تواند به خوبی دفاع ایمنی بدن را حفظ کند، سلامت جسمی را حفظ کند و مهمتر از آن حافظه را بهبود بخشد. تغذیه سالم، خواب کافی، تقویت ورزش و حفظ خلق و خوی شاد همه راه هایی برای تقویت لنفوسیت ها و حافظه هستند. مطمئن شوید که نگرش مثبت خود را حفظ کرده و بدن، مغز و سیستم ایمنی خود را در شرایط خوبی حفظ کنید. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت بدن محافظت کند. سیستم عصبی علاوه بر این، سیستانچ همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

علاوه بر این، گزارش‌های متعددی تفاوت‌هایی را در اثرات سلولی بین کلاد B و C نشان می‌دهند که آخرین مورد نوروتوکسیک‌تر است [72]. بنابراین، آسیب جزئی میتوکندری یا یک MOMP ناقص پیشنهاد می‌شود که در آن میتوکندری آسیب‌دیده سطوح بالای BCL-2 [54] را نشان می‌دهد، اما مطالعات بیشتری برای تأیید این فرضیه مورد نیاز است.

برعکس، استرس ER در مسیر آپوپتوتیک ذاتی مشاهده می شود که از UPR منشعب می شود [23]. ER تا حد زیادی به دلیل عملکردهای ترافیک پروتئین، تا شدن، و بلوغ شناخته شده است.

استرس ER زمانی به دست می آید که یک محرک باعث تغییر در فرآیند پروتئین عملکردی شود که منجر به باز شدن یا تا شدن اشتباه پروتئین ها می شود. برای مقابله با نقص، ER UPR را تحریک می کند که در آن آبشارهای سیگنالینگ برای پیکربندی مجدد تولید پروتئین بالادست، انتقال پروتئین به ER و اتوفاژی فعال می شوند تا در صورت نرسیدن به هموستاز ER، پروتئوستاز را بازیابی یا آپوپتوز ایجاد کند.

مسیرهای درگیر در UPR توسط پروتئین های ER غشایی PERK، IRE1a و ATF6a هدایت می شوند. PERK فسفریلیت فاکتور 2 شروع ترجمه یوکاریوتی- (eIF2) را انجام می دهد، بنابراین سنتز پروتئین و جریان پروتئین باز شده را می توان کاهش داد.

eIF2 باعث ترجمه mRNA ژن ATF4 می شود که بیان ژنی پروتئین های مورد نیاز برای تعادل کاهش اکسیداسیون را تحریک می کند. اتوفاژی؛ و آپوپتوز مانند پروتئین همولوگ CCAAT/تقویت کننده پروتئین همولوگ (CHOP)، توقف رشد، و پروتئین القایی با آسیب DNA (GADD34).

CHOP GADD34 را تنظیم می‌کند، که در عین حال گیرنده مرگ 5 (DR5) را تعدیل می‌کند، که کاسپاز 8 را برای فعال‌سازی با واسطه برش BID، یکی از پروتئین‌های طرفدار آپوپتوز در مسیر میتوکندریایی که در بالا توضیح داده شد، استخدام می‌کند [73].

یکی دیگر از مسیرهای سیگنالینگ مسیری است که توسط تفکیک IRE1 ازGRP78 و فعال سازی فعالیت RNase آن تنظیم می شود. سپس، IRE1 mRNA پروتئین X-box-bindingprotein 1 (XBP1) را هدف قرار می‌دهد و یک اینترون نوکلئوتیدی را حذف می‌کند که امکان بیان فرم فعال شده XBP1 را فراهم می‌کند.

این پروتئین یک تنظیم دگرگونی از سایر ژن‌های مربوط به تاخوردگی، ترشح و حذف پروتئین‌های نادرست تا شده است. علاوه بر این، IRE1 می‌تواند تحت یک فرآیند به نام واپاشی وابسته به IRE تنظیم‌شده (RIDD) قرار گیرد، که در آن mRNA‌ها، از جمله DR5، یک مکانیسم ضد آپوپتوز، تخریب می‌شوند. با این حال، شرایط استرس طولانی مدت اثربخشی RIDD را کاهش می دهد و باعث مرگ سلولی می شود.

در نهایت، آبشار ATF6 با انتقال خود به دستگاه گلژی و شکاف آغاز می‌شود تا قطعه‌ای به نام ATFp50 آزاد شود که به هسته منتقل می‌شود و بیان ژن را به روشی مشابه XBP1 القا می‌کند، اما با این تفاوت که ATFp50 بیوژنز دستگاه گلژی را نیز تعدیل می‌کند [73].

در این زمینه، گزارش شده است که استرس ER ناشی از Tat منجر به فعال‌سازی پاسخ پروتئینی بازشده (UPR) می‌شود که با افزایش بیان ژن IRE1، PERK و ATF6 شناسایی می‌شود، و در همان زمان، نشانه‌هایی از اختلال عملکرد میتوکندری با واسطه از دست دادن مشاهده شد. پتانسیل غشای میتوکندری و فعال سازی کاسپاز 12 و کاسپاز 3 [23].

علاوه بر این، در مغز انسان، اثرات قرار گرفتن در معرض سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار شامل افزایش سطح پروتئین IRE1، PERK، ATF6 و Bip/GRP78 است که منجر به افزایش ROS می‌شود [70].

سلول ها از افزایش هجوم Ca{0}} از طریق تعامل Tat با گیرنده N-methyl-Daspartate (NMDAR) رنج می برند [63]. با این وجود، استراتژی‌های مسدود کردن این گیرنده در کاهش HAND [74] شکست خورده است، که نشان می‌دهد Tat از مسیرهای دیگری برای برهم زدن هموستاز Ca{5}}استفاده می‌کند. Ca{6}} در شرایط عادی در ER ذخیره می شود و انتشار آن توسط محرک های مختلف تعدیل می شود.

اخیراً، شواهد نشان داده است که هم ER و هم میتوکندری از طریق مجموعه‌ای به نام غشاهای ER مرتبط با میتوکندری به هم متصل می‌شوند، جایی که فرآیندهای سلولی از جمله انتقال کلسیم و القای مرگ سلولی در طول استرس طولانی‌مدت سلولی رخ می‌دهد [75].

سیگنال دهی Ca{0}} شناخته شده ترین تعامل بین این دو اندامک است، با کمک گیرنده های IP3 [76]. به نظر می رسد ارتباط ER-میتوکندری یک حلقه بازخورد باشد.

افزایش سطوح کلسیم سیتوزولی به دلیل انتشار ناشی از استرس ER باعث ایجاد اختلال در پتانسیل غشای میتوکندری می شود و باعث افزایش تولید ROS می شود. استرس ER را می توان با اختلال در فرآیند بلوغ پروتئین ناشی از سطوح بالای mtROS القا کرد.

علاوه بر این، جذب کلسیم{0}} میتوکندری باعث باز شدن منافذ انتقال نفوذپذیری (mPTP) و آزادسازی سیتوکروم c می‌شود که باعث فعال‌سازی کاسپازها می‌شود [75]، به این معنی که سیگنال‌دهی Ca2+ بین ER و میتوکندری تنفس سلولی را تنظیم می‌کند. بنابراین، افزایش غلظت کلسیم سیتوپلاسمی می تواند منجر به مرگ سلولی شود.

مشاهدات در نورون های هیپوکامپ موش جنینی موش صحرایی که در معرض Tat قرار گرفته بودند، افزایشی در کلسیم سیتوزولی و جذب میتوکندریایی را نشان داد که باعث دپولاریزاسیون غشاء و مرگ سلولی می شود [64].

افزایش کلسیم درون سلولی ناشی از Tat با یک مرحله گذرا اولیه IP با واسطه و یک دوره طولانی دوم با واسطه NMDARsin نورون‌های مغز انسان جنین [77] و کانال متعارف بالقوه گیرنده گذرا در نورون‌های Nacc موش مشخص می‌شود. 74] که منجر به مرگ سلولی می شود.

این یافته‌ها تأیید می‌کنند که Tat بر ارتباط میتوکندری-ER از طریق اختلال در تنظیم هموستاز کلسیم و عدم تعادل پروتئین‌های پرو و ​​ضد آپوپتوز تأثیر می‌گذارد، که منجر به اختلال عملکرد میتوکندری می‌شود که به نوبه خود باعث ایجاد آپوپتوز می‌شود.

همانطور که قبلاً ذکر شد، کارآزمایی‌های بالینی برای مقابله با اختلال تنظیم Ca{1} با واسطه Tat با استفاده از آنتاگونیست‌های NMDAR بدون نتایج قابل توجهی که پیشرفت HAND را کاهش می‌دهد، انجام شده است [74]. دلیل این نتایج ممکن است این واقعیت باشد که اختلال در تنظیم کلسیم تنها یکی از اثرات با واسطه Tat است که توسط رویدادهای چندگانه بالادست ایجاد می شود.

بنابراین، یک استراتژی می تواند مقابله با رویدادی باشد که در آن بیشتر مسیرهای مختل شده همگرا می شوند و کلید تخریب عصبی هستند، مانند اختلال عملکرد میتوکندری، و مقابله با مولکول های تنظیم کننده آن مانند سیرتوئین ها.

5. سیرتوئین ها

Sirtuin1-7 بخشی از خانواده پروتئین های کلاس III هیستون داستیلازها هستند. همه آنزیم‌های SIRTs{2} وابسته به NAD هستند و در انواع رویدادهای سلولی مانند بیان ژن، ترمیم DNA و پیری شرکت می‌کنند [78].

آنها به دلیل تفاوت های ساختاری در ترمینال N و C، تنوع عملکرد و توزیع سلولی را ارائه می دهند. هسته کاتالیزوری حفظ شده SIRT ها دارای دو زیر دامنه است: Rossmann-fold و یک دامنه اتصال روی.

زیرلایه ها و NAD+ به شکاف فعال بین دو زیر دامنه متصل می شوند. تعامل بین هسته کاتالیزوری، بستر و NAD+ باعث ایجاد یک تغییر ساختاری می شود که منجر به بسته شدن شکاف فعال می شود [79].

فعالیت کاتالیزوری که به خوبی مشخص شده است دی استیلاسیون لیزین است، اما چندین آزمایش به این نتیجه رسیدند که SIRT5 همچنین می‌تواند گروه‌های سوکسینیل و مالونیل را از بین ببرد و SIRT4 یک ADP-ریبوزیل ترانسفراز است [80]. SIRT1 و SIRT2 در هسته و سیتوپلاسم یافت می‌شوند، در حالی که SIRT3 عمدتاً mitochondrlocia شده است. . در واقع، این به محدود کردن بسترهای آنها کمک می کند زیرا SIRT ها اولویتی در توالی پروتئین نشان ندادند.

با این حال، باقیمانده استیل لیزین باید در داخل یک حلقه مارپیچ قرار داشته باشد تا به واکنش استیل زدایی در دسترس باشد [80]. علیرغم ویژگی ظاهری زیرلایه SIRT ها، مشخص شد که فقط SIRT1، SIRT2 و SIRT3 می توانند Tat را حذف کنند [31]، که ثابت می کند یک تعامل مستقیم می تواند منجر به تغییرات در عملکرد این SIRT ها نسبت به سایر بسترها شود.

بنابراین، در این بررسی، تنها به سه مولکول فوق الذکر توجه می کنیم و مسیرهای تنظیم شده توسط SIRTs در شکل 2 نشان داده شده است.

5.1. سیرتوئین ها در بیماری های عصبی

Sirtuins 1-7 در مغز در درجات مختلف بیان می شود. SIRT1 و SIRT2 بیشترین فراوانی را در این بافت دارند، اما SIRT1 در نورون‌ها به شدت بیان می‌شود، در حالی که SIRT2 در الیگودندروسیت‌ها فراوان است.

sirtuins 3-5 دومین گروهی است که در مغز یافت می شود و کمترین شیوع آن SIRT{2}} است. SIRT1 عمدتاً در هسته قرار دارد و SIRT2 در سیتوپلاسم توزیع می شود، در حالی که SIRT3 ترجیحاً میتوکندری های فراوان است اما برخی ایزوفرم ها در سیتوپلاسم و هسته قرار دارند [81]. بیان SIRT بسته به نواحی مغز، سن و شرایط پاتولوژیک متفاوت است و با اختلالات عصبی مانند PD و AD مرتبط بوده است.

پاتوژنز PD با تجمع -synuclein مشخص می شود، که می تواند در مدل های PD مغز موش به دلیل بیان بیش از حد SIRT1 کاهش یابد [82]. با این حال، مهار SIRT2 سمیت سینوکلئن را در سلول‌های نوروگلیوما انسانی کاهش می‌دهد [83].

از سوی دیگر، بیان SIRT1، SIRT3 و SIRT6 در مغز بیماران مبتلا به AD کاهش می یابد [84]. علاوه بر این، غلظت پروتئین SIRT1 [85] و SIRT3 [{7}}] در قشر مغز افراد مبتلا به AD کاهش می‌یابد. هر دو اختلال SIRT1 و SIRT3 با عملکرد شناختی مرتبط هستند [85،87].

5.2. SIRT1

SIRT1 در چندین فرآیند سلولی شرکت می کند، از جمله متابولیسم سلولی، ترمیم DNA، بیوژنز میتوکندری، آپوپتوز [88،89]، سیستم زمان بندی شبانه روزی [90]، خاموشی ژن از طریق تعامل با DNA متیل ترانسفراز 1 [91]، تشکیل هتروکروماتین [92]، سلول پیشرفت چرخه [93] و پاسخ استرس اکسیداتیو [94].

به دلیل فعل و انفعالات با مولکول های متعدد، SIRT1 به دلیل نقش آن در بسیاری از بیماری ها، از جمله سرطان [95]، دیابت نوع 2 [96] و اختلالات عصبی [97،98] توجه را به خود جلب کرده است.

5.2.1. SIRT1 در استرس ER و UPR

اخیراً، یافته‌ها نشان داده‌اند که SIRT1 نقش ذاتی را در تنظیم مسیر آپوپتوز میتوکندری استرس ER ایفا می‌کند [27،99،100]. در کندروسیت های اولیه، مهار فارماکولوژیک و ژنتیکی SIRT1 منجر به افزایش PERK فسفریله و پروتئین های پایین دستی مانند eIF-2 و CHOP می شود [27]. به طور مشابه، در سلول های قلبی، کاهش SIRT1 باعث افزایش سطح پروتئین فسفریله eIF{8}}، ATF4، GADD34 و CHOP می شود [99].

با این حال، بیان یا فعال شدن بیش از حد این سیرتوئین باعث لغو مرگ سلولی در هر دو مطالعه می شود. علاوه بر این، افزایش در اشکال استیله هر دو PERK [27] و eIF{1}} [99] مشاهده شد. با این وجود، قوش و همکاران. [100] گزارش داد که حتی بدون محرک استرس ER، کاهش SIRT1 در فعال سازی شاخه PERK UPR با تنظیم سطوح eIF فسفریله دخیل است-2. علاوه بر این، آنها شواهدی از برهمکنش فیزیکی بین SIRT1، CHOP و GADD34 [100] پیدا کردند که بعداً با شواهدی که نشان‌دهنده تشکیل کمپلکس Sirt1/GADD34/PP1/eIF{13}} ناشی از آنارسنیت و توسیتوپلاسم انتقال SIRT1 هسته‌ای تأیید شد، که منجر به GADD34-دفسفوریلاسیون/ استیل زدایی با واسطه eIF-2 و دفسفوریلاسیون SIRT1 می شود [101]. در مجموع، این اطلاعات نشان می دهد که SIRT1 می تواند به عنوان یک تنظیم کننده آپوپتوز عمل کند. از این رو، پیچیده GADD34/PP1 یک سرکوب کننده eIF{22}} است، که منجر به بازیابی عملکرد ER زمانی که استرس سلولی حل شد [73].

علاوه بر این، پیشنهاد شده است که نقش SIRT1 در تکثیر سلولی توسط مکان آن [102]، که به نوع سلول نیز وابسته است، واسطه می شود [103]. با این حال، برای اجتناب از مکانیسم هایی که انواع سلول در برابر انواع مختلف عوامل استرس زا و پاسخ های جبرانی فعال می شوند، مورد نیاز است.

5.2.2. SIRT1 و اختلال عملکرد میتوکندری

اختلال عملکرد میتوکندری از اختلال در عملکردهای متابولیکی و انرژی آنها، و همچنین اختلال در تنظیم رویدادهای کنترل کیفیت آنها، از جمله پیوند اندامک، بیوژنز میتوکندری، و میتوفاژی ظاهر می شود.

دینامیک بین همجوشی و شکافت برای سازگاری سلولی و توزیع اندامک در شرایط مختلف مانند میتوفاژی و بیوژنز میتوکندری ضروری است [104]. SIRT1 بیوژنز میتوکندری را از طریق چندین واکنش استیلاسیون تنظیم می کند.

سرین / ترئونین پروتئین کیناز STK11 (LKB1) توسط SIRT1 فعال می شود و منجر به فسفوریلاسیون پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK) می شود. متعاقباً، FOXO3 توسط رونویسی توپرومووت SIRT1 از PGC1 فسفریله و داستیله می‌شود، که باعث رونویسی فاکتورهای رونویسی هسته‌ای (Nrf{8}}) ​​و فاکتور رونویسی A (TFAM) که مربوط به تکثیر و رونویسی mtDNA است، می‌شود.

به طور متناقض، SIRT1 به میتوفاژی مرتبط است، اما مکانیسم های دقیق هنوز در حال تعیین هستند. برخی از مطالعات نشان داده‌اند که فعال‌کننده‌هایی مانند رسوراترول (RV) و SRT1720 با القای رونویسی PINK1 از طریق استیلاسیون FOXO3 SIRT{4}}میتوفاژی را القا می‌کنند [105,106].

علاوه بر این، SIRT1 برای تکه تکه شدن میتوکندری با عمل بر روی اسکلت سلولی در زمینه اختلالات Ca{1}} مورد نیاز است [107]. این یافته‌ها این واقعیت را تایید می‌کنند که SIRT1 یک اختلال عملکرد اینمیتوکندری تعدیل‌کننده کلیدی است.

5.2.3. SIRT1 و تات

در عفونت HIV، SIRT1 برای استیله زدایی Tat Lys50 مورد نیاز است، زیرا تشکیل کمپلکس عنصر پاسخگوی Tat-trans-acting (TAR) فقط در شکل غیر استیله آن صورت می گیرد، اما استیلاسیون Tat برای ادامه رونویسی لازم است.

پس از تکمیل فرآیند، همان مولکول‌های Tat را می‌توان از طریق SIRT{0}}دی استیل‌زدایی بازیافت کرد تا کمپلکس TAR دیگری را آغاز کند [31,108]. جالب توجه است، تعامل SIRT{3}}Tat مستقل از استیله استیله Tat است [31]، که نشان می دهد مهار SIRT1 ناشی از Tat زمانی صورت می گیرد که بازیافت Tat دیگر مورد نیاز نباشد [108].

با این حال، سؤالاتی در مورد مکانیسم‌های بازداری وجود دارد، زیرا مشخص نیست که آیا مکانیسم‌های آلوستریک در حال وقوع هستند یا خیر و آیا وابستگی به غلظت به مهار وجود دارد یا خیر.

با این حال، قابل توجه است که مهار SIRT1 ناشی از Tat منجر به بیش فعال سازی سلول های T می شود [30]. به عنوان یک بازیگر مرکزی در چندین فرآیند سلولی، مهار SIRT1 با واسطه Tat ممکن است در بی نظمی سلولی که به نوبه خود باعث از دست دادن نورون می شود، دخیل باشد. بنابراین فعال سازی این سیرتوئین باید برای مقابله با HAND مورد توجه قرار گیرد.

5.3. SIRT2

اگرچه غلظت SIRT2 در سیتوزول بیشتر است، اما در طول چرخه سلولی G2/Mtransition به هسته منتقل می‌شوند، جایی که متیلاسیون H4K20 را توسط داستیلاسیون هیستون H4K16 تنظیم می‌کنند، که کلید تراکم کروموزوم است [109].

به طور متناقض، شواهدی از اختلال تکثیر سلولی و توقف چرخه سلولی در بیان بیش از حد سلول های سرطان ریه SIRT2 وجود دارد [110]. در سیتوپلاسم، SIRT2 با توبولین، که بخشی از اسکلت سلولی است، تعامل می کند. سطوح استیلاسیون با پایداری میکروتوبول ارتباط دارد و در سلول‌های گرانول مخچه با بیان بیش از حد SIRT موش‌های انحطاط آهسته والرین، اختلال در هیپراستیلاسیون و مقاومت در برابر دژنراسیون آکسون مشاهده شد [111].

با این حال، مشخص شد که موش‌های SIRT{0}}/- باعث آسیب آکسونی می‌شوند که با سطوح پایین گلوتاتیون، ATP کاهش می‌یابد، غلظت mtDNA کاهش می‌یابد، و منجر به بیان بالای SIRT1 در مقایسه با نوع وحشی [112] می‌شود، که نشان‌دهنده اختلال در هموستاز میتوکندری است.

در راستای این نتایج، لیو و همکاران. [113]. مشاهده کرد که در سلول های موش SIRT{1}}/- مخطط، چندین پروتئین میتوکندری دارای سطوح استیلاسیون بالاتری نسبت به WT هستند، از جمله آنهایی که در تولید انرژی نقش دارند. این احتمال که SIRT2 در میتوکندری عمل می کند نیز در همان گروه تأیید شد زیرا SIRT2 می تواند در میتوکندری مغز موش Wt و فیبروبلاست جنینی موش قرار گیرد [113].

علاوه بر این، قشر موش‌های SIRT{0}}/- نشان دادند که کاهش این سیرتوئین باعث تغییر اندازه میتوکندری، افزایش سطح PGC1 استیله‌شده، و کاهش بیان ژن‌های مرتبط با همجوشی میتوکندری Mfn1، Mnf2 و Opa1 می‌شود [113]. برعکس، تحت شرایط استرس، سلول‌های HepG2SIRT{9}}Wt DRP1 را کاهش دادند. در همین حال، SIRT{11}}سلول‌های غیرفعال‌شده کاتالیزوری [114] را نداشتند.

در زمینه استرس اکسیداتیو، بیان بیش از حد SIRT2 باعث افزایش زنده‌مانی سلولی و القای بیان SOD2 با واسطه FOXO3a در سلول‌های نوروبلاستوما می‌شود [115]. از سوی دیگر، SIRT{5}}/- MFها افزایشی در ROS و پروتئین‌های تنظیم‌کننده کلید میتوفاژی، PINK1، و پارکین، و همچنین LC3B، سازنده‌ای برای اختلال در پاکسازی میتوکندری آسیب‌دیده را نشان دادند [113].

تفاوت اثرات محافظتی عصبی SIRT2، که ممکن است نتیجه چندین پاسخ جبرانی باشد که سلول تحت محرک های مختلف می گیرد. با این وجود، نقش SIRT2 در هموستاز میتوکندری قابل توجه است.

این واقعیت که Tat از نظر فیزیکی با این سیرتوئین تعامل دارد و نشانگر سمیت عصبی ناشی از Tat باعث اختلال عملکرد میتوکندری می‌شود، می‌تواند ما را به فرضیه مدولاسیون احتمالی به روش SIRT1 سوق دهد. بنابراین، تحقیقات آینده برای رمزگشایی رابطه بین SIRT2 و Tat ضروری است.

For more information:1950477648nn@gmail.com