مهارکننده‌های انتقال‌دهنده گلوکز سدیم-2: تأثیرات مطلوب بر نتایج بالینی فراتر از دیابت

چکیده: مولکول های ناقل سدیم گلوکز نوع 2 (SGLT2) درلوله های پروگزیمال کلیهو شاید در مغز یا روده، اما به ندرت در هر بافت دیگری. با این حال، مهار کننده های آنها، در نظر گرفته شده برای بهبودجبران دیابت، اثرات مفید بسیار بیشتری دارند. آنها نتایج کلیوی و قلبی عروقی را بهبود می بخشند وکاهش مرگ و میر. این مزایا محدود بهدیابتی هااما همچنین در یافت شدندافراد غیر دیابتی. اینمسیرهای پاتوفیزیولوژیکزمینه موفقیت درمان در هر دو مطالعات بالینی و تجربی بررسی شده است. وجود داشته استبررسی های بسیار عالی، اما اینها بیشتر به جنبه های محدودی از دانش محدود می شد. هدف این بررسی خلاصه کردن شواهد تجربی و بالینی شناخته شده اثرات مهارکننده های SGLT2 بر رویاندام های فردی(کلیه، قلب، کبد و غیره)، و همچنین تغییرات سیستمیک که منجر به بهبود نتایج بالینی می شود.

کلید واژه ها:SGLT2; مهارکننده های SGLT2؛ دیابت؛بیماری مزمن کلیوی; نارسایی قلبی

چه مدت طول می کشد تا سیستانچ برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی کار کند؟

1. معرفی

پزشکانی که در پایان قرن گذشته آموزش دیده بودند برای ارزیابی جبران دیابت با وجود یا عدم وجود گلوکزوری مورد استفاده قرار گرفتند. آنها ممکن است بهبود جبران با افزایش دفع گلوکز در ادرار را بسیار بحث برانگیز در نظر بگیرند. با این حال،ناقل سدیم گلوکز نوع 2مهارکننده‌های (SGLT2) نه تنها باعث گلوکوزوری می‌شوند و جبران دیابت را بهبود می‌بخشند، بلکه خطر پیشرفت بیماری مزمن کلیوی (CKD) را کاهش می‌دهند [1-3]، خطر حوادث قلبی عروقی را کاهش می‌دهند [3-7]، و حتی همه علل را کاهش می‌دهند. مرگ و میر در بیماران تحت درمان [2،4،6،8]. گیج کننده ترین اطلاعات این است که آنها این اثرات را در افراد غیر دیابتی نیز دارند [4،9]، حتی اگر مرگ و میر کاهش نیابد، همانطور که در یک متاآنالیز اخیر نشان داده شد [10]. پس از سالها مطالعه منفی با انواع دیگر داروها، این یک نتیجه بسیار رضایت بخش بود.

تا حدودی، این شبیه تاثیر مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACEI) است. با این حال، مشخص است که سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) یا بخش‌های آن در سراسر بدن یافت می‌شود [11]. درک اینکه ACEI اثرات متفاوتی نسبت به کاهش صرف فشار خون خواهد داشت دشوار نیست. از سوی دیگر، SGLT2 عمدتاً در بخش‌های S1 و S2 لوله‌های کلیوی پروگزیمال بیان می‌شود. به جز مغز [13] و شاید مخاط روده [14]، تقریباً هیچ مکان دیگری وجود نداشت که در آن مقادیر قابل توجهی از گیرنده های SGLT2 [12] یافت شود. SGLT2 مسئول بازجذب کلیوی 90 درصد از گلوکز فیلتر شده است. بقیه توسط ناقل سدیم گلوکز نوع 1 (SGLT1) به پایین دست منتقل می شود [15]. با این حال، محاصره یا حذف SGLT2 فقط جذب مجدد گلوکز را 30-50٪ کاهش می دهد و نه 90٪، همانطور که انتظار می رود. این احتمالاً به دلیل تنظیم مثبت SGLT1 ایجاد می شود. موش های با ناک اوت دوگانه SGLT1 و SGLT2 سه برابر بیشتر از ناک اوت SGLT 2 به تنهایی گلوکز دفع کردند [16]. مهارکننده‌های دوگانه SGLT1 و SGLT2، کاناگلیفلوزین و سوتاگلیفلوزین، نیز مشخص شد که SGLT1 روده را مهار می‌کنند [17،18]، اما این یک اثر کلاسی نیست.

چگونه مهار یک انتقال دهنده در قسمت کوچک نفرون در اندام کوچک کلیه می تواند چنین تأثیر عظیمی بر سرنوشت کل بدن داشته باشد؟ اخیراً بررسی های متعددی در مورد این موضوع صورت گرفته است که نمی توان به طور کامل به آنها اشاره کرد. با این حال، آنها عمدتا تنها با بخشی از اثرات سروکار دارند.

بنابراین، این بررسی با هدف خلاصه کردن اثرات برای توضیح بهبود در بسیاری از پیامدهای کلیوی، قلبی عروقی و مرگ و میر است. با این حال، مهم است که در نظر داشته باشید که در حال حاضر همه چیز مشخص نیست و بیشتر تأثیرات به بازخورد مثبت و منفی نظارتی مرتبط است. مهارکننده‌های SGLT2 تغییرات سیستمیکی را القا می‌کنند که ممکن است بر اندام‌های فردی مانند کلیه‌ها و قلب تأثیر بگذارد، و تغییرات تک اندامی خاص که به بهبود کلی کمک می‌کند. تغییرات سیستمیک شامل جبران دیابت، کاهش وزن بدن، کاهش فشار خون و کاهش تون سمپاتیک و همچنین سرکوب التهاب و تصلب شرایین است. سایر بهبودهای مهم متابولیک شامل غلظت کمتر اسید اوریک، بروز کمتر هیپرکالمی، عادی سازی غلظت منیزیم و غیره است. تغییرات پارامتر خون پس از مهارکننده های SGLT2 در جدول 1 خلاصه شده است. بهبود در ترکیب و عملکرد اندام های فردی در کلیه مشاهده شد. ، قلب، کبد و شبکیه چشم [19].

جدول 1. اثرات متابولیک گلیفلوزین ها، به غیر از کاهش قند خون و هموگلوبین گلیکوزیله. کلسترول LDL: کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم. HDL-cholesterol: کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا.

2. جبران دیابت

مهارکننده های SGLT2 عمدتاً داروهای ضد دیابت هستند. آنها قبل از تأیید توسط مقامات نظارتی مربوطه، از نظر اثربخشی و ایمنی به درستی مورد آزمایش قرار گرفتند. بنابراین، مطالعاتی که اثر کاهش گلوکز و جبران دیابت را تایید می‌کنند، در این بند ذکر نمی‌شوند. هنگامی که اثرات اضافی مستند شد، آنها ذکر خواهند شد.

جبران بهتر دیابت بدون شک نتایج را برای بیماران دیابتی بهبود می بخشد [31]. گلیفلوزین ها در صورت استفاده به عنوان تک درمانی یا به عنوان مکمل سایر داروها، هموگلوبین گلیکوزیله (GHbA1c) را تقریباً یک درصد کاهش می دهند. این قابل مقایسه با مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز 4 است، اما کمتر از آگونیست های سولفونیل اوره یا پپتید شبه گلوکاگون-1 (GLP-1) ​​است. این کاهش نمی تواند به طور کامل بهبود اولیه در قلب، کلیه و پیامدهای بقا (در عرض 1 تا 2 سال پس از پیگیری) را توضیح دهد که با درجه جبران متناسب نیست [32]. مهارکننده های SGLT2 نه تنها میزان گلوکز را در سیستم کاهش می دهند، بلکه حساسیت به انسولین را نیز بهبود می بخشند [33]. گلیفلوزین ها بقا و بازسازی سلول های بتا را بهبود می بخشند [34]. با این حال، این اثر پس از داروهای دیگر نیز توصیف شده است [35]. باز هم، این اثر کوتاه مدت را توضیح نمی دهد. با این حال، در دراز مدت، بار عوارض دیابت را کاهش می دهد.

اثر مفید ممکن است تا حدی با افزایش تولید گلوکز درون زا کاهش یابد [36،37]. گلیفلوزین ها همچنین استفاده از سوبستراها را از کربوهیدرات ها به لیپیدها تغییر می دهند [37] که ممکن است تغذیه سلول ها را بهبود بخشد. در نتیجه، مهارکننده‌های SGLT2 با کاهش در دسترس بودن گلوکز و بهبود حساسیت به انسولین و استفاده از انرژی، جبران دیابت را بهبود می‌بخشند.

3. کاهش وزن بدن

اولین مطالعاتی که گلیفلوزین ها را برای اثربخشی و ایمنی آزمایش می کردند، معمولاً کاهش وزن بدن را نیز گزارش کردند [38-41]، حتی اگر همه آنها نباشند [42]. گلیفلوزین ها لیپولیز، اکسیداسیون لیپیدها و کتوژنز را تحریک می کنند که به کاهش چربی بدن کمک می کند [43]. کاهش وزن بدن ممکن است تا حدودی ناشی از تغییر میکروبیوتای روده باشد. این در موش ها [44] ثابت شد، اما در انسان ها [45] ثابت نشد.

از دست دادن گلوکز باعث کاهش کالری موجود در بدن می شود. همانطور که در مرجع [18] گزارش شده است، ممکن است منجر به هایپرفاژی برای جبران شود. با این حال، هر آزمایشی با این مطابقت ندارد. ساوادا و همکاران هیچ هیپرفاژی در مقایسه با موش‌های درمان‌نشده در زمانی که موش‌ها با رژیم غذایی پرچرب تغذیه شدند، گزارش نکرد. در آزمایش آنها، توضیح برای افزایش آهسته وزن بدن، محور عصبی کبد-مغز-چربی بود. توفوگلیفلوزین باعث کاهش توده چربی در موش های دست نخورده شد، اما این اثر با واگوتومی کبدی کاهش یافت [46]. مهار SGLT2 توسط کاناگلیفلوزین ترموژنز چربی، بیوژنز میتوکندری و لیپولیز را از طریق مسیر آدنوزین{6}}مونوفسفات-پروتئین کیناز A-آدرنرژیک-حلقه ای ترویج می کند [47]. علاوه بر این، مهارکننده‌های SGLT 2 لیپولیز بافت چربی سفید را القا می‌کنند. این اثر چندان مطلوب نیست زیرا ممکن است باعث کتواسیدوز دیابتی شود [48]، اما می تواند از تجمع چربی ناشی از انسولین جلوگیری کند.

همانطور که دستورالعمل های آمریکایی و اروپایی درمان چاقی را در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 (T2D) توصیه می کنند [49]، کاهش وزن بدن ممکن است مسیر دیگری برای نتایج بهتر در بیماران تحت درمان باشد.