فرار از آنتی بادی قابل توجه که توسط نوع Omicron از SARS-CoV آشکار شد-2

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

Lihong Liu1,7, Sho Iketani1,2,7, Yicheng Guo1,7, Jasper FW. Chan3،4،7، Maple Wang1،7، Liyuan Liu5،7، Yang Luo1،

Hin Chu3،4، Yiming Huang5، Manoj S. Nair1، Jian Yu1، Kenn KH. Chik4، ترنس TT. Yuen3، Chemin Yoon3، Kelvin KW. به 3،4،

Honglin Chen3,4, Michael T. Yin1,6, Magdalena E. Sobieszczyk1,6, Yaoxing Huang1, Harris H. Wang5, Zizhang Sheng1, Kwok-Yung Yuen3,4 & David D. Ho1,2,6

1 مرکز تحقیقات ایدز Aaron Diamond، دانشکده پزشکان و جراحان Vagelos دانشگاه کلمبیا، نیویورک، نیویورک، 10032، ایالات متحده آمریکا.

2 گروه میکروبیولوژی و ایمونولوژی، کالج پزشکان و جراحان واگلوس دانشگاه کلمبیا، نیویورک، نیویورک، 10032، ایالات متحده آمریکا.

3 آزمایشگاه کلیدی ایالتی بیماری های عفونی نوظهور، مرکز عفونت کارول یو، گروه میکروبیولوژی، دانشکده پزشکی لی کا شینگ، دانشگاه هنگ کنگ، پوکفولام، منطقه اداری ویژه هنگ کنگ، هنگ کنگ، چین.

4 مرکز ویروس شناسی، واکسینولوژی و درمان، پارک علم و فناوری هنگ کنگ، منطقه اداری ویژه هنگ کنگ، هنگ کنگ، چین.

5 گروه زیست شناسی سیستمی، کالج پزشکان و جراحان واگلوس دانشگاه کلمبیا، نیویورک، نیویورک، 10032، ایالات متحده آمریکا.

6 بخش بیماری های عفونی، گروه پزشکی، دانشکده پزشکان و جراحان واگلوس دانشگاه کلمبیا، نیویورک، نیویورک، 10032، ایالات متحده آمریکا.

7 این نویسندگان به طور مساوی مشارکت داشتند: لیهونگ لیو، شو ایکتانی، ییچنگ گوو، جاسپر اف دبلیو. چان، افرا وانگ، لیوان لیو

نوع Omicron (B.1.1.529) SARS-CoV{4}} (سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2) اخیراً در جنوب آفریقا شناسایی شد، اما گسترش بعدی آن هم در منطقه و هم در سطح جهانی گسترده بوده است. انتظار می‌رود که در هفته‌های آتی2 غالب شود، احتمالاً به دلیل افزایش قابلیت انتقال. یکی از ویژگی‌های بارز این نوع، تعداد زیاد جهش‌های سنبله‌ای است که تهدیدی برای اثربخشی واکسن‌ها و درمان‌های آنتی‌بادی فعلی کووید-19 (بیماری کروناویروس ۲۰۱۹) است. این نگرانی با یافته های مطالعه ما تقویت می شود. ما دریافتیم که B.1.1.529 به طور قابل توجهی در برابر خنثی سازی توسط سرم نه تنها از بیماران در حال نقاهت، بلکه از افرادی که با یکی از چهار واکسن پرکاربرد COVID{15}} واکسینه شده اند نیز مقاوم است. حتی سرم افراد واکسینه شده و تقویت شده با واکسن‌های مبتنی بر mRNA، فعالیت خنثی‌کننده‌ای را در برابر B.1.1.529 کاهش داد. با ارزیابی پانلی از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال به همه خوشه‌های اپی توپ شناخته شده روی پروتئین اسپایک، متوجه شدیم که فعالیت 17 آنتی‌بادی از 19 آنتی‌بادی آزمایش‌شده، از جمله آنتی‌بادی‌هایی که در حال حاضر برای استفاده در بیماران مجاز یا تأیید شده‌اند، لغو یا مختل شده است. علاوه بر این، ما همچنین چهار جهش سنبله جدید (S371L، N440K، G446S، و Q493R) را شناسایی کردیم که مقاومت آنتی‌بادی بیشتری را به B.1.1.529 می‌دهند. نوع Omicron یک تهدید جدی برای بسیاری از واکسن‌ها و درمان‌های COVID{29} موجود است و توسعه مداخلات جدیدی را که مسیر تکامل SARS-CoV را پیش‌بینی می‌کنند، وادار می‌کند.

مکمل سیستانچ ایمنی را بهبود بخشد

The COVID-19 (coronavirus disease 2019) pandemic rages on, as the causative agent, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), continues to evolve. Many diverse viral variants have emerged (Fig. 1a), each characterized by mutations in the spike protein that raise concerns of both antibody evasion and enhanced transmission. The Beta (B.1.351) variant was found to be most refractory to antibody neutralization4 and thus compromised the efficacy of vaccines5–7 and therapeutic antibodies. The Alpha (B.1.1.7) variant became dominant globally in early 2021 due to an edge in transmission8 only to be replaced by the Delta (B.1.617.2) variant, which exhibited an even greater propensity to spread coupled with a moderate level of antibody resistance9. Then came the Omicron (B.1.1.529) variant, first detected in southern Africa in November 20213,10,11 (Fig. 1a). It has since spread rapidly in the region, as well as to over 60 countries, gaining traction even where the Delta variant is prevalent. The short doubling time (2-3 days) of Omicron cases suggests it could become dominant soon2. Moreover, its spike protein contains an alarming number of >30 جهش (شکل 1b و داده های توسعه یافته شکل 1)، از جمله حداقل 15 جهش در حوزه اتصال گیرنده (RBD)، هدف اصلی برای خنثی کردن آنتی بادی ها. این جهش‌های گسترده این شبح را ایجاد می‌کند که واکسن‌های فعلی و آنتی‌بادی‌های درمانی به شدت به خطر می‌افتند. این نگرانی با یافته هایی که اکنون گزارش می کنیم تقویت می شود.

سیستانچ اکیناکوزید: بهبود ایمنی

خنثی سازی سرمی B.1.1.529

We first examined the neutralizing activity of serum collected in the Spring of 2020 from COVID-19 patients, who were presumably infected with the wild-type SARS-CoV-2 (9-120 days post-symptoms) (see Methods and Extended Data Table 1). Samples from 10 individuals were tested for neutralization against both D614G (WT) and B.1.1.529 pseudoviruses. While robust titers were observed against D614G, a significant drop (>32-fold) in ID50 (50% infectious dose) titers was observed against B.1.1.529, with only 2 samples showing titers above the limit of detection (LOD) (Fig. 1c and Extended Data Fig. 2a). We then assessed the neutralizing activity of sera from individuals who received one of the four widely used COVID-19 vaccines: BNT162b2 (Pfizer, 15-213 days post-vaccination), mRNA-1273 (Moderna, 6-177 days post-vaccination), Ad26.COV2.S ( Johnson & Johnson, 50-186 days post-vaccination), and ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca, 91-159 days post-vaccination) (see Methods and Extended Data Table 2). In all cases, a substantial loss in neutralizing potency was observed against B.1.1.529 (Fig. 1d and Extended Data Fig. 2b-f). For the two mRNA-based vaccines, BNT162b2 and mRNA-1273, a >21-fold and >8. 6-کاهش برابری ID50 به ترتیب مشاهده شد. ما توجه می کنیم که برای این دو گروه، ما به طور خاص نمونه هایی با عیار بالا انتخاب کردیم تا تغییر برابری در تیتر بهتر باشد، بنابراین تفاوت در تعداد نمونه هایی که تیتر بالاتر از LOD دارند (6/13 برای BNT162b2 در مقابل 11). /12 برای mRNA{10}}) ممکن است بایاس مطلوبی داشته باشد. در گروه‌های Ad26.COV2.S و ChAdOx1 nCOV{14}}، همه نمونه‌ها در برابر B.1.1.529 کمتر از LOD بودند، به جز دو نمونه Ad26.COV2.S از بیماران با سابقه قبلی SARS-CoV. {21}} عفونت (شکل 1d). در مجموع، این نتایج نشان می‌دهد که افرادی که قبلاً آلوده شده‌اند یا به طور کامل واکسینه شده‌اند، همچنان در معرض خطر عفونت B.1.1.529 هستند.

شکل 1|ResistanceofB.1.1.529tonneutralizationbysera. آ،

شکل 2 مقاومت خنثی سازی B.1.1.529 توسط آنتی بادی های مونوکلونال. رد پاهای آنتی بادی های هدایت شده توسط RBD، با جهش در B.1.1.529 که با رنگ فیروزه ای برجسته شده است. آنتی بادی های مجاز تایید شده پررنگ هستند. باقیمانده‌های موتیف اتصال گیرنده (RBM) با رنگ زرد برجسته شده است. باقی مانده های سوپرسایت NTD با رنگ صورتی روشن برجسته شده اند. ج، خنثی سازی شبه ویروس های D614G و B.1.1.529 توسط mAbs هدایت شده توسط RBD و NTD. d، خنثی‌سازی شبه‌ویروس‌های D614G و B.1.1.529 به‌علاوه R346K توسط mAbs هدایت‌شده با RBD و NTD. داده ها یکی از دو آزمایش مستقل را نشان می دهد.

واکسن های تقویت کننده اکنون به طور معمول در بسیاری از کشورها 6 ماه پس از واکسیناسیون کامل انجام می شود. بنابراین، ما همچنین فعالیت خنثی‌کننده سرم افرادی را که سه واکسن mRNA همولوگ دریافت کرده بودند (13 واکسن با BNT162b2 و 2 با mRNA{5}}، 14-90 روز پس از واکسیناسیون) بررسی کردیم. هر نمونه فعالیت کمتری در خنثی کردن B.1.1.529 نشان داد، با میانگین افت 6.{12}} برابری در مقایسه با WT (شکل 1d). اگرچه همه نمونه‌ها عیار بالاتر از LOD داشتند، اما عدم فعالیت قابل توجه از دست دادن ممکن است با وجود واکسیناسیون تقویت‌کننده همچنان خطر عفونت B.1.1.529 را ایجاد کند.

We then confirmed the above findings by testing a subset of the BNT162b2 and mRNA-1273 vaccine serum samples using authentic SARS-CoV-2 isolates: wild type and B.1.1.529. Again, a substantial decrease in the neutralization of B.1.1.529 was observed, with mean drops of >6.0-fold and >4.1-به ترتیب برای گروه کاملاً واکسینه شده و گروه تقویت شده تا کنید (شکل 1e).

مزایای عصاره سیستانچ و سیستانچ: بهبود ایمنی

خنثی سازی آنتی بادی B.1.1.529

To understand the types of antibodies in serum that lost neutralizing activity against B.1.1.529, we assessed the neutralization profile of 19 well-characterized monoclonal antibodies (mAbs) to the spike protein, including 17 directed to RBD and 2 directed to the N-terminal domain (NTD). We included mAbs that have been authorized or approved for clinical use, either individually or in combination: REGN10987 (imdevimab)12, REGN10933 (casirivimab)12, COV2-2196 (tixagevimab)13, COV2-2130 (cilgavimab)13, LY-CoV555 (bamlanivimab)14, CB6 (etesevimab)15, Brii-196 (amubarvimab)16, Brii-198 (romlusevimab)16, and S309 (sotrovimab)17. We also included other mAbs of interest: 910-3018, ADG-219, DH104720, S2X25921, and our antibodies 1-20, 2-15, 2-7, 4-18, 5-7, and 10-4022–24. The footprints of mAbs with structures available were drawn in relation to the mutations found in B.1.1.529 RBD (Fig. 2a) and NTD (Fig. 2b). The risk to each of the 4 classes25 of RBD mAbs, as well as to the NTD mAbs, was immediately apparent. Indeed, neutralization studies on B.1.1.529 pseudovirus showed that 17 of the 19 mAbs tested lost neutralizing activity completely or partially (Fig. 2c and Extended Data Fig. 3). The potency of class 1 and class 2 RBD mAbs all dropped by >100-بریزید، مانند mAbهای قوی تر در کلاس 3 RBD (REGN10987، COV2-2130، و 2-7). فعالیت S309 و Brii{6}} در امان ماندند. همه mAbها در کلاس 4 RBD قدرت خنثی‌سازی را در برابر B.1.1.529 حداقل 10- برابر از دست دادند، همانطور که mAb به سوپرسایت آنتی ژنی26 (4-18) یا سایت جایگزین23 ({15}}) هدایت شد. ) در NTD. به طور قابل توجهی، هر چهار داروی ترکیبی mAb در استفاده بالینی، فعالیت قابل توجهی را در برابر B.1.1.529 از دست دادند و احتمالاً اثربخشی آنها را در بیماران لغو یا مختل می کند.

تقریباً 10 درصد از ویروس‌های B.1.1.529 در GISAID1 (ابتکار جهانی برای به اشتراک گذاری همه داده‌های آنفلوانزا) همچنین حاوی یک جهش RBD اضافی، R346K است که جهش تعیین‌کننده برای نوع Mu (B.1.621) است. بنابراین، ما شبه ویروس دیگری (B.1.1.529 به علاوه R346K) حاوی این جهش برای آزمایش اضافی با استفاده از همان پانل mAbs ساختیم (شکل 2d). یافته های کلی شبیه آنهایی بود که قبلاً در شکل 2c نشان داده شده بود، با این استثنا که فعالیت خنثی کننده Brii 198 لغو شد. در واقع، تقریباً کل پانل آنتی‌بادی‌ها اساساً در برابر این شکل جزئی از نوع Omicron غیرفعال شدند. تغییرات برابر در IC50 mAbs در برابر B.1.1.529 و B.1.1.529 به علاوه R346K نسبت به D614G در دو ردیف اول شکل 3a خلاصه شده است. از دست دادن قابل توجه فعالیت مشاهده شده برای همه کلاس های mAbs در برابر B.1.1.529 نشان می دهد که شاید همین امر در سرم بیماران در حال نقاهت و افراد واکسینه شده رخ می دهد.

جهش هایی که مقاومت آنتی بادی ایجاد می کنند

برای درک جهش‌های خاص B.1.1.529 که مقاومت آنتی‌بادی ایجاد می‌کنند، ما در مرحله بعدی همان پانل 19 mAbs را به‌صورت جداگانه در برابر شبه‌ویروس‌ها برای هر یک از 34 جهش (به استثنای D614G) موجود در B.1.1.529 یا B.1.1.529 آزمایش کردیم. به علاوه R346K. یافته‌های ما نه تنها نقش جهش‌های شناخته شده در باقیمانده‌های سنبله 142-145، 417، 484 و 501 را در ایجاد مقاومت در برابر آنتی‌بادی‌های NTD یا RBD (کلاس 1 یا کلاس 2) تأیید کرد، بلکه چندین جهش را نیز آشکار کرد که قبلاً ناشناخته بودند. اهمیت عملکردی برای خنثی سازی داشته باشد (شکل 3a و داده های توسعه یافته شکل 4). Q493R، قبلا نشان داده شده بود که بر اتصال CB6 و LY-CoV55528 و همچنین سرم های پلی کلونال 29، مقاومت واسطه به CB6 (کلاس 1) و همچنین به LY-CoV555 و 2-15 (کلاس 2) تأثیر می گذارد، یافته هایی که می توانند با از بین رفتن پیوندهای هیدروژنی به دلیل زنجیره جانبی طولانی آرژنین و برخوردهای فضایی ناشی از CDRH3 در این آنتی بادی ها توضیح داده شده است (شکل 3b، پانل های سمت چپ).

هر دو N440K و G446S مقاومت در برابر REGN10987 و 2-7 (کلاس 3) را ایجاد کردند، مشاهداتی که می‌توانند با مانع فضایی توضیح داده شوند (شکل 3b، پانل‌های میانی). قابل توجه ترین و شاید غیرمنتظره ترین یافته این بود که S371L به طور گسترده بر خنثی سازی توسط mAbs در هر 4 کلاس RBD تأثیر می گذارد (شکل 3a و داده های توسعه یافته شکل 4). در حالی که مکانیسم دقیق این مقاومت ناشناخته است، در مدل سازی سیلیکو دو احتمال پیشنهاد شده است (شکل 3b، پانل های سمت راست). اول، در حالت RBD-down، جهش Ser به Leu منجر به تداخل با گلیکان N343 می شود، در نتیجه احتمالاً ساختار آن را تغییر می دهد و بر آنتی بادی های کلاس 3 که معمولاً به این ناحیه متصل می شوند تأثیر می گذارد. دوم، در حالت RBD-up، S371L ممکن است ساختار محلی حلقه متشکل از S371-S{17}}S375 را تغییر دهد، در نتیجه بر اتصال آنتی‌بادی‌های کلاس 4 که عموماً بخشی از این حلقه را هدف قرار می‌دهند، تأثیر می‌گذارد. . مشخص نیست که چگونه mAb های RBD کلاس 1 و کلاس 2 تحت تأثیر این جهش قرار می گیرند.

تکامل SARS-CoV-2 به آنتی بادی ها

برای به دست آوردن بینشی در مورد مقاومت آنتی بادی B.1.1.529 نسبت به انواع قبلی SARS-CoV-2، فعالیت خنثی کننده همان پانل mAbs خنثی کننده در برابر شبه ویروس ها را برای B.1.1.78، B.1.52630 ارزیابی کردیم. ، B.1.42931، B.1.617.29، P.132، و B.1.35133. از این نتایج مشهود است (شکل 4 و داده های توسعه یافته شکل 5) که انواع قبلی فقط به آنتی بادی های NTD و آنتی بادی های کلاس 1 و کلاس 2 RBD مقاومت نشان دادند. در اینجا B.1.1.529، با یا بدون R346K، با مقاومت تقریباً کامل در برابر آنتی‌بادی‌های کلاس 1 و کلاس 2 RBD، بلکه مقاومت قابل توجهی در برابر آنتی‌بادی‌های کلاس 3 و کلاس 4 RBD، جهش جهشی بزرگی انجام داده است. B.1.1.529 اکنون کاملترین "فرار" از خنثی سازی توسط آنتی بادی های موجود در حال حاضر است.

مزایای مکمل سیستانچ: بهبود ایمنی

بحث

نوع Omicron تقریباً به محض اینکه تشخیص داده شد در آفریقای جنوبی در حال گسترش است، ترس را برانگیخت. اینکه این نوع جدید با سهولت بیشتری منتقل می‌شود، در هفته‌های بعدی به حقیقت پیوست. جهش‌های گسترده‌ای که در پروتئین اسپایک آن یافت شد، این نگرانی را ایجاد کرد که ممکن است کارایی واکسن‌های فعلی کووید-19 و درمان‌های آنتی‌بادی به خطر بیفتد. در واقع، در این مطالعه، سرم های بیماران در حال نقاهت (شکل 1c) و واکسن ها (شکل 1d و 1e) فعالیت خنثی کننده قابل توجهی را در برابر B.1.1.529 نشان دادند. مطالعات دیگر تلفات مشابهی را یافتند34-38. این یافته‌ها با داده‌های بالینی نوظهور در مورد نوع Omicron مطابقت دارد که نرخ‌های بالاتر عفونت مجدد و پیشرفت‌های واکسن را نشان می‌دهد. در واقع، گزارش‌های اخیر نشان داد که اثربخشی دو دوز واکسن BNT162b2 از بیش از 90 درصد در برابر سویه اصلی SARS-CoV{15}} به تقریباً 40 درصد و 33 درصد در برابر B.1.1.529 در بریتانیا کاهش یافته است. و آفریقای جنوبی به ترتیب 40. حتی تزریق سوم تقویت کننده ممکن است به اندازه کافی در برابر عفونت Omicron محافظت نکند، اگرچه محافظت در برابر یک بیماری همچنان توصیه می کند که واکسن های تقویت کننده انجام شود. انتظار می‌رود واکسن‌هایی که تیترهای خنثی‌کننده کمتری را ایجاد کردند ۳۵،۴۲ در برابر B.1.1.529 عملکرد بدتری داشته باشند.

ماهیت از دست دادن فعالیت خنثی کننده سرم در برابر B.1.1.529 را می توان از یافته های ما در پانل mAbs که به سمت سنبله ویروسی هدایت می شود، تشخیص داد. فعالیت‌های خنثی‌کننده هر چهار کلاس اصلی از mAb‌های RBD و دو کلاس مجزا از mAb‌های NTD یا لغو یا مختل شده‌اند (شکل‌های 2c و 2d). علاوه بر جهش‌های قبلاً شناسایی‌شده که مقاومت آنتی‌بادی را ایجاد می‌کنند، چهار جهش سنبله جدید با پیامدهای عملکردی را کشف کرده‌ایم. Q493R به برخی از mAb های RBD کلاس 1 و کلاس 2 مقاومت می دهد. N440K و G446S به برخی از mAbهای RBD کلاس 3 مقاومت می‌دهند و S371L از طریق مکانیسم‌هایی که هنوز آشکار نشده‌اند به بسیاری از mAbهای RBD مقاومت جهانی می‌دهند. در حین انجام این مطالعات mAb، ما همچنین مشاهده کردیم که تقریباً تمام داروهای mAb مجاز یا تأیید شده در حال حاضر توسط B.1.1.529 ضعیف یا غیرفعال می شوند (شکل 2c و 3a). در واقع، نوع Omicron که حاوی R346K است، تقریباً چشم انداز آنتی بادی درمانی برای COVID{19}} را صاف می کند (شکل 2d و 3a).

جامعه علمی یک سال است که انواع SARS-CoV-2 را تعقیب کرده است. همانطور که تعداد بیشتری از آنها ظاهر می شدند، مداخلات ما در جهت سنبله به طور فزاینده ای بی اثر می شد. نوع Omicron اکنون روی این نقطه علامت تعجب گذاشته است. خیلی دور از ذهن نیست که فکر کنیم این SARS-CoV-2 اکنون تنها یک یا دو جهش با مقاومت پان در برابر آنتی بادی های فعلی، مونوکلونال یا پلی کلونال فاصله دارد. ما باید استراتژی هایی ابداع کنیم که مسیر تکاملی ویروس را پیش بینی کرده و عواملی را توسعه دهیم که عناصر ویروسی محافظت شده بهتر را هدف قرار دهند.

مکمل سیستانچ: بهبود ایمنی

ارجاع

1. Shu, Y. & McCauley, J. GISAID: ابتکار جهانی در به اشتراک گذاری تمام داده های آنفولانزا - از دید تا واقعیت.

2. سویه Grabowski، F.، Kochańczyk، M. & Lipniacki، T. Omicron با زمان دو برابر شدن 3.2-3.6 روز در استان گاوتنگ آفریقای جنوبی که مصونیت گله را نسبت به نوع دلتا به دست آورد، گسترش می یابد. medRxiv،

3. اسکات، ال و همکاران. گسترش Omicron را با داده های مولکولی دنبال کنید. علم، eabn4543،

4. وانگ، پی و همکاران. مقاومت آنتی بادی SARS-CoV-2 انواع B.1.351 و B.1.1.7. Nature 593، 130-135،

5. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H., Butt, AA & National Study Group for, C.-V. اثربخشی واکسن BNT162b2 Covid{5}} در برابر انواع B.1.1.7 و B.1.351. N Engl J Med 385, 187-189, https://doi.org/10.1056/NEJMc2104974 (2021).

6. مدهی، SA و همکاران. اثربخشی واکسن ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 در برابر نوع B.1.351. N Engl J Med 384, 1885-1898, (2021).

7. Sadoff, J. et al. ایمنی و اثربخشی واکسن تک دوز Ad26.COV2.S در برابر کووید-19. N Engl J Med 384, 2187-2201.

8. دیویس، NG و همکاران. قابلیت انتقال و تأثیر تخمینی SARS-CoV-2 دودمان B.1.1.7 در انگلستان. علم 372.

9. Mlcochova، P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 همانندسازی واریانت دلتا و فرار ایمنی. طبیعت 599، 114-119.

10. هادفیلد، جی و همکاران. بعدی: ردیابی در زمان واقعی تکامل پاتوژن. بیوانفورماتیک 34، 4121-4123.

11. پولیام، JRC و همکاران. افزایش خطر عفونت مجدد SARS-CoV-2 مرتبط با ظهور نوع Omicron در آفریقای جنوبی. medRxiv.

12. Hansen, J. et al. مطالعات روی موش‌های انسانی و انسان‌های در حال نقاهت یک کوکتل آنتی‌بادی SARS-CoV-2 را نشان می‌دهد. علم 369، 1010-1014.

13. Zost، SJ و همکاران. آنتی بادی های انسانی قوی خنثی کننده و محافظ در برابر SARS-CoV-2. طبیعت 584، 443-449.

14. جونز، BE و همکاران. آنتی بادی خنثی کننده، LY-CoV555، در برابر عفونت SARS-CoV{4} در پستانداران غیر انسانی محافظت می کند. Sci Transl Med 13.

15. شی، آر و همکاران. یک آنتی بادی خنثی کننده انسانی محل اتصال گیرنده SARS-CoV را هدف قرار می دهد-2. طبیعت 584، 120-124.

16. جو، بی و همکاران. آنتی بادی های خنثی کننده انسانی ناشی از عفونت SARS-CoV-2. طبیعت 584، 115-119.

17. پینتو، دی و همکاران. خنثی سازی متقاطع SARS-CoV-2 توسط یک آنتی بادی مونوکلونال SARS-CoV انسانی. طبیعت 583، 290-295.

18. Banach، BB و همکاران. امضاهای زنجیره سنگین و سبک جفتی به خنثی سازی قوی SARS-CoV{4} در پاسخ های آنتی بادی عمومی کمک می کنند. Cell Rep 37, 109771.

19. Rappazzo، CG و همکاران. فعالیت گسترده و قوی علیه ویروس‌های مشابه SARS توسط یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی مهندسی شده. علم 371، 823-829.

20. لی، دی و همکاران. عملکردهای in vitro و in vivo آنتی‌بادی‌های افزایش‌دهنده و خنثی‌کننده عفونت SARS-CoV{2}. سلول 184، 4203-4219 e4232.

21. Tortorici، MA و همکاران. خنثی سازی گسترده ساربکویروس توسط یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی Nature 597، 103-108، https://doi.org/10.1038/s{5}} (2021).

22. لیو، ال و همکاران. آنتی بادی های خنثی کننده قوی علیه اپی توپ های متعدد در سنبله SARS-CoV-2. Nature 584، 450-456، https://doi.org/10.1038/s41586-020-2571-7 (2020).

23. Cerutti، G. et al. آنتی بادی خنثی کننده 5-7 یک مکان متمایز از آسیب پذیری در دامنه N ترمینال اسپایک SARS-CoV-2 تعریف می کند. Cell Rep 37.

24. لیو، ال و همکاران. جداسازی و تجزیه و تحلیل مقایسه ای آنتی بادی هایی که به طور گسترده ساربکویروس ها را خنثی می کنند.

25. بارنز، CO و همکاران. ساختارهای آنتی بادی خنثی کننده SARS-CoV{2} استراتژی های درمانی را ارائه می دهد.

26. Cerutti، G. et al. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده قوی SARS-CoV{2} که علیه دامنه N ترمینال اسپایک یک سوپرسایت را هدف قرار می‌دهند. Cell Host Microbe 29, 819-833 e817.

27. Uriu, K. et al. خنثی سازی SARS-CoV-2 Mu Variant توسط سرم نقاهت و واکسن. N Engl J Med.

28. Starr, TN, Greaney, AJ, Dingens, AS & Bloom, JD نقشه کامل جهش‌های SARS-CoV-2 RBD که از آنتی‌بادی مونوکلونال LY-CoV555 و کوکتل آن با LY-CoV016 فرار می‌کنند. Cell Rep Med 2، 100255.

29. امانت، ف. و همکاران. واکسیناسیون mRNA SARS-CoV{2}} آنتی بادی های متنوع عملکردی را علیه NTD، RBD و S2 القا می کند. سلول 184، 3936-3948 e3910.

30. Annavajhala، MK et al. ظهور و گسترش SARS-CoV-2 B.1.526 پس از شناسایی در نیویورک. طبیعت 597، 703-708.

31. Zhang, W. et al. ظهور یک نوع جدید SARS-CoV-2 در کالیفرنیای جنوبی. JAMA 325، 1324-1326.

32. فاریا، NR و همکاران. ژنومیک و اپیدمیولوژی دودمان P.1 SARS-CoV{3}} در Manaus، برزیل.

33. از نظر قانونی، H. et al. شناسایی یک نوع نگران کننده SARS-CoV-2 در آفریقای جنوبی. طبیعت 592، 438-443.

34. اشمیت، اف و همکاران. ویژگی های خنثی سازی پلاسما SARS-CoV-2 نوع Omicron. medRxiv (2021).

35. گارسیا بلتران، WF و همکاران. تقویت‌کننده‌های واکسن COVID{3}} مبتنی بر mRNA، ایمنی خنثی‌کننده‌ای را در برابر SARS-CoV-2 نوع Omicron ایجاد می‌کنند.

36. Cameroni، E. et al. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده گسترده بر تغییر میکروآنتی‌ژنیک SARS-CoV{2} غلبه می‌کنند. bioRxiv (2021).

37. دوریا-رز، NA و همکاران. واکسن تقویت کننده mRNA{2}} SARS-CoV-2 فرار Omicron از آنتی بادی های خنثی کننده را کاهش می دهد. medRxiv (2021).

38. پلاناس، دی و همکاران. فرار قابل توجهی از SARS-CoV-2 نوع Omicron به خنثی سازی آنتی بادی. bioRxiv (2021).

39. اندروز، ن. و همکاران. اثربخشی واکسن‌های کووید-19 علیه نوع نگرانی Omicron (B.1.1.529). medRxiv.

40. Wroughton، L. در واشنگتن پست (2021).

41. Kuhlmann, C. et al. عفونت های جدید با SARS-CoV-2 نوع Omicron با وجود دوز تقویت کننده واکسن mRNA. SSRN.

42. کرومر، دی و همکاران. خنثی کردن تیتر آنتی بادی به عنوان پیش بینی کننده محافظت در برابر انواع SARS-CoV-2 و تأثیر تقویت: یک متاآنالیز. میکروب لانست.