بینش های ساختاری و عملکردی در مورد پلی مورفیسم فیبریل سینوکلئین قسمت 2

پروتئین های سینوکلئین (-syn) و -سینوکلئین (-Syn) نیز به خانواده سینوکلئین [165] تعلق دارند (شکل 1C). -Syn یک پروتئین 134 اسید آمینه است که قبلاً به عنوان همولوگ انسانی فسفونوروپروتئین 14 گاوی (PNP14) شناخته شده بود.

با افزایش سن، حافظه به تدریج کاهش می یابد. با این حال، ما می توانیم حافظه را از طریق تغذیه خوب تقویت کنیم. پروتئین اسید آمینه یکی از مهمترین مواد مغذی است.

پروتئین‌های اسید آمینه می‌توانند تعداد و اتصالات نورون‌ها را در مغز افزایش دهند و نقشی حیاتی در یادگیری و حافظه دارند. علاوه بر این، پروتئین های اسید آمینه می توانند رشد و ترمیم رگ های خونی در مغز را افزایش داده و اکسیژن رسانی به مغز را افزایش دهند و در نتیجه به بهبود توانایی شناختی و حافظه مغز کمک کنند.

برخی از غذاهای غنی از پروتئین اسید آمینه عبارتند از: مرغ، گوشت گاو، ماهی و تخم مرغ. در عین حال، برخی از غذاهای گیاهی مانند لوبیا، تخمه آفتابگردان و غیره نیز پروتئین های اسید آمینه غنی را تامین می کنند. ما می توانیم با خوردن یک رژیم غذایی متعادل و مصرف آمینو اسیدها و پروتئین های مناسب حافظه را بهبود ببخشیم.

علاوه بر این، باید به مصرف مقادیر مناسب پروتئین اسید آمینه و حفظ عادات غذایی و سبک زندگی سالم توجه کنیم. ورزش منظم، خواب کافی و کاهش استرس همگی می توانند به بهبود رشد و عملکرد مغز کمک کنند.

در مجموع، اسیدهای آمینه و پروتئین ها مواد مغذی مهمی برای بهبود حافظه هستند. از طریق رژیم غذایی معقول و تنظیم سبک زندگی، می توانیم به عملکرد بهتر مغزمان کمک کنیم، توانایی یادگیری و به خاطر سپردن خود را بهبود بخشیم و زندگی سالم و شادتری داشته باشیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از مغز محافظت کند. سلامت سیستم عصبی علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند، بنابراین اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش می دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین ممکن است از ایجاد اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

کشش 11-آمینواسید (باقیمانده‌های 73-83) در حوزه NAC خود وجود ندارد (شکل 1C)، به همین دلیل نمی‌تواند فیبریل شود [11,176,177]. قبلاً اعتقاد بر این بود که -Syn یک مهارکننده تجمع -Syn است و از سمیت عصبی آن جلوگیری می کند [11,176]. با این حال، این تصور پس از کشف جهش‌های missense در ژن -Syn، P123H (خانوادگی)، و V70M (پراکنده)، که باعث ایجاد DLB می‌شود، تغییر کرد [178].

اثرات مضر این جهش ها توسط مطالعات سلولی و حیوانی نشان داده شده است [179,180]. گروه ما اخیراً نشان داد که تحت شرایط فیزیولوژیکی نرمال، فیبریلیزاسیون و تجمع -Syn و جهش‌های مرتبط با بیماری آن رخ نداده است، اما یک ریزمحیط تغییر یافته، مانند کاهش pH و/یا وجود هپارین، باعث پلیمریزه شدن آنها شده است [181].

-Syn که 55% توالی همولوژی با -Syn دارد، در ابتدا در بدخیمی های سرطان پستان که توسط یک ژن خاص سرطان پستان، BCSG1 رمزگذاری شده بودند، شناسایی شد [182]. این در سیستم عصبی مرکزی محیطی و بافت های سرطان سینه گزارش شده است [182,183]. در شرایط آزمایشگاهی [177] و درون سلولی [184] جمع می شود و فیبریل ها را تشکیل می دهد، اما نسبتاً کندتر از -Syn [91] است.

تا شدن نادرست و فیبریلاسیون -Syn یک رویداد مهم در چندین اختلال عصبی است [185]. دانه های تاشو اشتباه -Syn آمیلوئیدوژن هستند که به طور نابجا در مغز جمع می شوند و در نتیجه بیمار دچار اختلالات حرکتی می شود که با گذشت زمان بدتر می شود.

تجمع -Syn یک پدیده پیچیده است و شامل تبدیل مونومرها به ساختارهای متقاطع{1} بسیار منظم از طریق تشکیل چندین گونه الیگومری محلول در داخل و خارج از مسیر است [185,186]. تشکیل آمیلوئید -Syn به طور کلی توسط رنگ فلورسانس تیوفلاوین T کنترل می شود [187].

این از سینتیک رشد سیگموئیدی پیروی می کند که شامل (i) فاز تاخیری است که شامل تشکیل هسته است که در نهایت به ساختار تجمع قابل تشخیص در محلول تبدیل می شود. (ب) فاز طویل شدن، تبدیل و رشد بعدی گونه های الیگومری به ساختار فیبریلار. و (iii) فاز ساکن، نشان دهنده حالت پایدار است که در آن غلظت مونومر و فیبریل به تعادل می رسد.

در پایان تجمع، -Syn به فیبریل‌های بلند آمیلوئید غیر معمولی مونتاژ می‌شود، که معمولاً با میکروسکوپ الکترونی و تکنیک‌های تصویربرداری میکروسکوپی نیروی اتمی مشخص می‌شوند [9]. این مراحل تجمع را نمی توان به یک رویداد یا فرآیند میکروسکوپی نسبت داد. در عوض، تمام فرآیندها، یعنی هسته‌زایی اولیه، ازدیاد طول، هسته‌زایی ثانویه و تکه تکه شدن، در تمام مراحل منحنی رشد اما با سرعت‌های متفاوت [188،189] فعال هستند (شکل 2).

این نرخ‌های واکنش توسط ثابت‌های سرعت تجمع و غلظت گونه‌های واکنش‌دهنده در یک زمان معین کنترل می‌شوند [190]. تشکیل آمیلوئید با هسته زایی اولیه گونه های مونومر در محلول و طویل شدن با افزودن مونومر به انتهای در حال رشد سنگدانه ها آغاز می شود [189]. با این حال، فرآیندهای هسته‌زایی اولیه کوتاه‌مدت هستند و به سرعت توسط فرآیندهای هسته‌زایی ثانویه پیشی می‌گیرند [191].

تکه تکه شدن فیبریل ها در شرایط هم زدن (یا حتی در شرایط سکون بسته به پایداری فیبریل های آمیلوئید) تعداد انتهای در حال رشد را تغییر می دهد و به طور قابل توجهی بر سینتیک رشد کلی تأثیر می گذارد [188,189].

علاوه بر این، هسته‌زایی ثانویه توسط کاتالیز سطحی نیز یکی از عوامل اصلی رشد آمیلوئید در چندین سیستم، به‌ویژه شرایط زیرآلود است [189,190]. خودآرایی و تجمع -Syn یک پدیده پیچیده است و شامل فرآیندهای موازی متعددی است. بنابراین، درک رویدادهای مولکولی زمینه ای برای تعیین ارتباط اساسی آنها با بیماری های انسانی بسیار مهم است.

4. پدیده کرنش پریون مانند در -Syn

از زمان کشف -Syn به عنوان مؤلفه اصلی آسیب شناسی بدن Lewy در سال 1997، تمرکز اصلی بر ترسیم مکانیسم بیماری زایی زمینه ای PD معطوف شده است.

هایکو براک [192] در سال 2003 یک سیستم مرحله بندی آسیب شناسی لوی را بر اساس الگوهای خاص گسترش -Syn ارائه کرد. بر اساس فرضیه براک، Lewypathology از پیاز بویایی و DMV شروع می شود و سپس به تدریج به سایر مناطق مغز گسترش می یابد.

اگرچه شواهد تجربی و بالینی وجود دارد که از فرضیه براک حمایت می‌کند، اما مشخص نیست که آیا این فرضیه قابل استفاده است و/یا به طور دقیق پیشرفت PD را در همه بیماران توصیف می‌کند. به عنوان مثال، مواردی وجود دارد که در آن بیماران آسیب شناسی Lewy را در DMV یا ENS نشان نمی دهند، در حالی که سایر مناطق مغز به شدت تحت تاثیر قرار می گیرند [193-198].

حتی در برخی موارد، هیچ ارتباطی بین شدت پاتولوژی لوی و علائم بالینی در PD مشاهده نشده است [195]. بنابراین، پیشنهاد می‌شود که فرضیه براک را فقط برای زیرمجموعه‌ای از جمعیت [198] اعمال کنیم، زیرا همه بیماران PD به سیستم مرحله‌بندی پیشنهادی براک [199] پایبند نیستند. جالب اینجاست که گزارش‌های پاتولوژی Lewy در پیوندهای عصبی جنینی پس از چهارده سال پیوند به جسم مخطط بیمار مبتلا به PD، اثبات مستقیمی از انتقال سلول به سلول و گسترش -Synpathology پیشنهاد شده توسط براک [200,201] ارائه می‌کند.

مطالعات با استفاده از سیستم‌های آزمایشگاهی و مدل سلولی بعداً پیشنهاد کردند که تجمعات -Syn عفونی هستند، می‌توانند از یک سلول به سلول دیگر حرکت کنند و همتای درون‌زای محلول خود را در سلول‌های گیرنده تجمع می‌دهند و پدیده مشاهده‌شده در نورون‌های پیوندی را توضیح می‌دهند [18،21،23] . این انتقال پریون مانند از یک منطقه به منطقه دیگر در بیماران DLB و PDD نیز دخیل است، که نشان می دهد گسترش آسیب شناسی Lewy ویژگی مشترک synucleinopathies -Syn aggregatesin است [202-205].

با این حال، ویژگی های بالینی و پاتولوژیک این سینوکلئینوپاتی ها بسیار متغیر و ناهمگن است [206,207]، [146,208]. ممکن است بپرسید چرا، علیرغم اینکه به تجمع پروتئین مشابهی مرتبط است، توزیع آسیب شناسی -Syn و تظاهرات علائم بیماری در بین سینوکلینوپاتی ها متفاوت است.

این را می توان با پدیده کرنش پریون مانند -Syn توضیح داد، که در آن همان پروتئین پیش ساز فیبرهای مختلفی را تشکیل می دهد که منجر به آسیب شناسی مشخص می شود.

4.1. مفهوم سویه های پریون

تحقیقات چند دهه اخیر نشان داده است که پروتئین‌ها/پپتیدها با ساختارها و توالی‌های مختلف می‌توانند یک چین متقابل- -ساختار غنی از ورقه آمیلوئید [209-213] را تشکیل دهند. این پروتئین ها/پپتیدها آمیلوئیدها را با یک چارچوب تجمعی مشترک تشکیل می دهند، یعنی از طریق مکانیسم پلیمریزاسیون وابسته به هسته [214,215].

با این حال، هر پروتئین/پپتید همچنین ممکن است تحت یک مسیر تجمع مجزا قرار گیرد تا یک ساختار آمیلوئید منحصر به فرد را تشکیل دهد. مطالعات ساختاری با وضوح بالا اخیر با ssNMR و cryo-EM در واقع پیشنهاد کرده‌اند که هر پروتئین به‌طور منحصربه‌فرد بسته‌بندی می‌شود و ساختارهای متفاوتی را برای چین متقاطع- -صفحه [56-58,61,216] تشکیل می‌دهد. نه تنها این، بلکه به طور شگفت انگیزی، یک پروتئین می تواند چندین چین های ساختاری مختلف را تشکیل دهد [40،59].

بنابراین، این پروتئین‌ها می‌توانند ترکیب‌های مختلفی را از یک توالی اسید آمینه اتخاذ کنند، که منجر به چندین پروتئینوپاتی می‌شود و بنابراین، فرضیه یک پروتئین-یک ساختار را تأیید نمی‌کند [217]. برای مثال، تاو در بیماری آلزایمر و پیک به طور متفاوتی تا می‌شود [40,218,219] . توده‌های مختلف پروتئین متصل شونده به DNA TAR (TDP-43) در مغز زیرگروه‌های لوباردژنراسیون فروتوتمپورال (FTLD-TDP) وجود دارد که تفاوت‌های مورفولوژیکی را در بین زیرگروه‌ها نشان می‌دهد [220].

توانایی این پروتئین در تا کردن نادرست و نمایش تنوع ساختاری می تواند منجر به عواقب شدیدی مانند تخریب عصبی شود [221]. این پدیده تشکیل پروتئین آمیلوئیدهای مختلف مرتبط با خواص فنوتیپی مختلف، برای پریون ها شناخته شده است [46,222]. پریون ها ذرات پروتئین عفونی هستند که ناهمگونی ساختاری را نشان می دهند و می توانند از فردی به فرد دیگر منتقل شوند [223].

شواهد بی‌شماری تنوع اپیدمیولوژیک و آسیب‌شناسی بالینی را در بیماری‌های پریون انسانی، مانند بیماری کورو، نشانگان گرستمن-استراسلر-شینکر و بیماری کروتزفلد-جاکوب [224] و همچنین بیماری‌های پریون غیرانسانی مانند بیماری اسفنجی شکل گاوی (BSE) نشان می‌دهد. در گاو، اسکرپی در گوسفند و بز و غیره [225].

پروتئین پریون سلولی نرمال (PrPC) تحت تبدیل از ترکیب مارپیچ به ورقه غنی (PrPSc) قرار می گیرد که شکلی نامحلول، مقاوم به PK و عفونی است. PrPSc به دنبال دو مکانیسم/مدل به طور گسترده پذیرفته شده، یعنی مدل پلیمریزاسیون به کمک الگو و هسته‌سازی، منتشر و تجمع می‌یابد.

یک پریون بیماری زا به عنوان یک الگو در مدل به کمک الگو عمل می کند و سطحی را برای تبدیل یک پروتئین پریون معمولی درون زا به شکل بیماریزای نادرست تا شده خود فراهم می کند [226]. در مدل هسته‌زایی-پلیمریزاسیون، monomericPrPSc ترکیب شده و یک هسته پایدار را تشکیل می‌دهد که دانه نیز نامیده می‌شود. این دانه‌ها به جذب PrPC ادامه می‌دهند و آنها را به همتایان بیماری‌زا خود تبدیل می‌کنند [226].

یکی از ویژگی‌های قابل توجه پریون‌ها این است که می‌توانند به شکل اشتباه در ترکیب‌های مختلف قرار بگیرند و هر کدام نمایه‌های بالینی، بافت‌شناسی و پاتولوژیک مشخصی را ایجاد کنند. این سنگدانه ها با ترکیبات مختلف و رفتار آسیب شناختی به عنوان "سویه" نامیده می شوند [45,227]. مشاهدات پیشگام در مورد حضور سویه های پریون از مطالعه پتیسون و میلسون، 1961 [228] به دست آمد، که در آن آنها به طور تجربی اسکرپی را در بزها ایجاد کردند و تظاهرات بالینی متمایز بیماری را به دلیل گونه های مختلف مشاهده کردند.

در مطالعه دیگری، Fraserand Dickinson قادر به تشخیص گونه‌های مختلف اسکرپی در مدل‌های موش‌های آلوده بسته به میزان آسیب در مناطق مختلف مغز بود [229]. بعداً، انبوهی از گزارش‌ها وجود سویه‌های PrPSc [227230-233] و روش‌هایی برای تشخیص آن‌ها، مانند هضم پروتئیناز K (PK) [234،235]، رزونانس پارامغناطیس الکترونی (EPR) و طیف‌سنجی NMR را نشان دادند [43].

این ترکیبات PrPSc از نظر انواع مختلف عناصر ساختاری ثانویه، مانند - مارپیچ، - رشته، - چرخش، چین‌های ساختاری مختلف یا بسته‌بندی‌های مختلف متفاوت است [227,230,232,235,236]. به عنوان مثال، پروتئین پریون از همستر سوری به ساختارهای مارپیچ و ورقه ای و همچنین به واسطه های مختلف در محلول آبی تبدیل می شود [236].

اینها نه تنها از نظر ساختاری، بلکه از نظر عملکردی نیز از یکدیگر متمایز هستند [43] و در اختلالات مختلف پریون انسان و حیوان شناسایی شده اند [233,237]. علیرغم تجمع پروتئین پریون یکسان، بیماری های پریون از نظر شروع بیماری با یکدیگر متفاوت هستند. دوره کمون، پیشرفت و ضایعات هیستوپاتولوژیک در مغز آلوده [224,225]. این در مجموع به عنوان "پدیده کرنش پریون" نامیده می شود [45،46،238].

یکی از عوامل اصلی تنوع/تنوع این سویه، توانایی عوامل عفونی/پریون ها برای آلوده کردن گونه های خاص [44,239,240] و عبور از "سد گونه" است، در نتیجه گونه های مختلفی با ویژگی های بیوشیمیایی و پاتولوژیک قابل تشخیص ایجاد می شود. یکی از این موارد، vCJD (نوعی بیماری کروتسفلد-جاکوب)، ناشی از انتقال بین گونه ای BSEprion از گاو به انسان است [44,240]، که تنها مورد شناخته شده پریون غیرانسانی است که به انسان منتقل شده است.

همچنین، گونه‌های مختلف پریون با یکدیگر همزیستی شناخته شده‌اند، همانطور که در مورد sCJD (بیماری پراکنده کروتزفلد-جاکوب) [241,242] دیده می‌شود که خواص بیوشیمیایی متمایز را در مناطق مختلف مغز نشان می‌دهد. سویه‌های پریون همچنین شناخته شده‌اند که دوره کمون خود را پس از عفونت همزمان با سویه‌های دیگر گسترش می‌دهند، بنابراین پدیده «رقابت» را نشان می‌دهند، همانطور که در مطالعات مختلف مشاهده شده است [243-245].

تمام ویژگی‌های فوق‌الذکر پدیده‌های سویه پریون و پتانسیل تولید سویه‌های پریون جدید نه تنها به‌عنوان یک چالش علمی جدی بلکه به‌عنوان تهدیدی برای سلامت عمومی عمومی ظاهر شده‌اند.

با این حال، مطالعات اخیر نشان داده است که این خاصیت سویه آمیلوئیدها نه تنها به پریونها محدود می شود، بلکه سایر آمیلوئیدهای مرتبط با اختلالات نورودژنراتیو مختلف مانند آلزایمر و پارکینسون [19,246,247]، [18,248] نیز محدود می شود. شواهد مختلفی از in vitro و invi ارائه شده است. مطالعاتی برای نشان دادن رفتار کرنش پریون مانند -Syn، همانطور که در زیر بحث شده است.

4.2. -Syn سویه های تولید شده در شرایط آزمایشگاهی

شواهد فزاینده ای از سویه های پریون مانند -Syn مرتبط با تغییرات بالینی و پاتولوژیک مشاهده شده در سینوکلئینوپاتی ها در چند سال گذشته گزارش شده است [29-35,249].

این سویه‌ها به‌عنوان مجموعه‌های ساختاری متمایز و پایدار یک پروتئین منفرد تعریف شده‌اند که می‌توانند در داخل بدن خود تکثیر و تکثیر شوند و منجر به فنوتیپ‌های مختلف بیماری شوند. گوو و همکاران دو "سویه" از فیبریل های از پیش ساخته شده -Syn (پفک) را از طریق فیبریلیزاسیون denovo که "سویه A" نامیده می شود و فیبریلاسیون بذر تکراری در شرایط آزمایشگاهی به نام "سویه B" کشف کرد.

این دو سویه ترکیبات متمایز و تفاوت‌های چشمگیر پروتئین تاو را در کشت‌های عصبی اولیه و در داخل بدن نشان دادند [30]. این یافته‌ها علاوه بر مستندسازی شواهد سویه‌های فیبریل -Syn برای اولین بار، رفتار بذری متقاطع -Syn را نیز شناسایی کردند. بعدها، چندین گروه از ویژگی آفتاب پرست -Syn [9] استفاده کردند و شرایط رشد متعددی را برای تولید -Syn strainsin in vitro غربال کردند. تحت شرایط رشد مختلف، چندین حالت ساختاری پایدار و ناپایدار پروتئین مشاهده شد [250].

ترکیباتی که از نظر ترمودینامیکی پایدار نیستند یا نمی توانند برهمکنش های بین مولکولی پایدار ایجاد کنند، نمی توانند به فیبریل های آمیلوئید تبدیل شوند. اینها به عنوان کشورهای ناکارآمد رشد نامیده می شوند (شکل 3). از طرف دیگر، حالت‌های صلاحیت رشد -Syn می‌توانند رشد کنند و بسته به شرایط رشد فیبرهای مختلفی تشکیل دهند (شکل 3).

فیبریل های به دست آمده تحت شرایط مختلف مونتاژ نه تنها دارای خواص بیوشیمیایی و بیوفیزیکی متفاوتی هستند، مانند مقاومت در برابر پروتئازها، سمیت سلولی، توانایی بذردهی و غیره. شرایط رشد و ماهیت دانه ها (شکل 3).

بوست و همکاران در واقع دو سویه -Syn از نظر ساختاری و عملکردی متفاوت به نام‌های "فیبریل" و "روبان" با استفاده از غلظت‌های مختلف نمک فیزیولوژیکی تولید کرد [29]. فیبریل‌ها باعث سمیت سلولی بیشتری می‌شوند، در حالی که مشخص شد روبان‌ها در القای انکلوژن -Syn در داخل بدن مؤثرتر هستند [33]. تفاوت های مشابهی با سویه های تولید شده توسط سوزوکی و همکاران به دست آمد. [51]، که در آن یک سویه به دلیل توانایی آن در تعامل با کمپلکس های پروتئازوم باعث تجمع توده های فسفریله و یوبیکوئیتین شده فراوان -Syn در نورون ها و موش های کشت شده شد، در حالی که سویه دیگر نتوانست این کار را انجام دهد [51].

امروزه، شرایط تجربی متفاوت به یک استراتژی رایج برای تولید سویه‌ها در شرایط آزمایشگاهی تبدیل شده است. در مواردی که معیارهایی که می‌توان «سویه» نامید، یعنی باید یک نوع ساختاری از توده‌های پروتئینی باشد، توانایی خودتکثیر و انتقال سریال بیماری را در نسل‌های بعدی و ایجاد تغییرات بالینی و فنوتیپیکی بیماری از خود نشان دهد. درست است، بهتر است که فیبریلساها را "چند شکلی" بنامیم.

این پلی‌مورف‌ها ممکن است تفاوت‌های چشمگیری را در مورفولوژی و ساختار [28،56،251]، سرعت هسته‌زایی [252]، بذردهی و توانایی اتصال غشایی در سلول‌ها [36] و غیره نشان دهند. منجر به زیرگروه های بالینی مشخصی از بیماری ها نمی شود. مواردی از چندشکلی درون نمونه نیز وجود دارد که صرف نظر از اینکه فیبریل ها در شرایط آزمایشگاهی تولید می شوند [39,57,253-256] یا مشتق شده از عصاره های مغز [40,257,258] می توانند ایجاد شوند.

در حالی که اینها ممکن است دارای وجوه مشترک خاصی باشند، مانند یک چین مونومر مشابه یا یک ساختار مشترک، آنها همچنین تفاوت های مشخصی در مورفولوژی، آرایش رشته یا خواص بیوشیمیایی نشان می دهند [57,256]. بنابراین، شرایط مونتاژ مختلف می‌تواند مجموعه‌های فیبریلاری متمایز از نظر ساختاری و عملکردی ایجاد کند، که ممکن است به عنوان یک سویه -Syn منحصر به فرد منتشر شود یا به سادگی چند شکلی تشکیل دهد.

گزارش های متعددی وجود تجمعات -Syn را در دستگاه گوارش [259-263] و نقش کلیدی عصب واگ در انتشار این تجمعات از روده مغز را ادعا کرده اند [74,76,192,264,265]. اخیراً نشان داده شده است که E. coli بیان کننده کرلی باعث ایجاد آسیب شناسی -Syn در روده و مغز موش هایی می شود که بیان بیش از حد انسان -Syn را دارند [78]. قرار گرفتن در معرض آمیلوئیدهای میکروبی ممکن است باعث ایجاد پلی مورفیسم شود.

در عوض، جالب است که بپرسیم آیا اشکال مختلف -Syn (پلی‌مورف‌ها) از روده منشأ می‌گیرند، از طریق انتقال واگ رتروگراد به نواحی مغز گسترش می‌یابند و به شیوه‌ای خاص باعث آسیب‌شناسی می‌شوند. در این زمینه، تفاوت‌های ساختاری و عملکردی بین فیبریل‌های -Syn که در حضور و غیاب لیپوپلی‌ساکارید اندوتوکسین باکتریایی (LPS) تشکیل شده‌اند، مشاهده شده است [31].

LPS به عنوان تعدیل تجمع -Syn با تثبیت واسطه‌های حلزونی شکل‌گرفته در طول مسیر تجمع آن شناخته می‌شود که منجر به فیبرهایی با سمیت سلولی متغیر و رفتار درونی‌سازی تغییر یافته می‌شود [266]. استیلاسیون، نیتراسیون و غیره که مستقیماً با تجمع و سمیت سلولی آن مرتبط هستند [94,115,267,268].

از آنجایی که pS129 رایج‌ترین PTM و شکل اصلی -Syn در بدن‌های انکلوژن است، ممکن است باعث تشکیل کرنش در -Synin vivo شود. ما و همکاران نشان داد که فسفوریلاسیون در Ser129 پروتئین را قادر می‌سازد تا یک سویه مجزا تشکیل دهد که از نظر ساختاری با سمیت سلولی بالاتر و ویژگی‌های انتشار متفاوت در شرایط آزمایشگاهی و در سلول‌ها در مقایسه با همتای نوع وحشی (بدون فسفوریلاسیون) متفاوت است [269].

نه تنها فسفوریلاسیون، بلکه استیلاسیون N ترمینال نیز ممکن است پلی مورفیسم فیبریل را ایجاد کند [267]، که نشان می دهد حتی یک تغییر جزئی در توالی اسید آمینه -Syn می تواند به طور قابل توجهی بر ساختار فیبریل آن تأثیر بگذارد. تغییر در ساختار فیبریل ممکن است با هدف قرار دادن انتخابی انواع سلولی متمایز و جمعیت های سلولی در مغز بر انتشار فیبریل ها در داخل بدن تأثیر بگذارد [32].

این تفاوت‌های خاص سویه‌ها به طور صادقانه در طول نسل‌ها حفظ می‌شوند [28،29،52] و منجر به تفاوت‌های بالینی در شروع بیماری، بیماری‌های عصبی، مشخصات ضایعه و غیره می‌شوند [32]

به طور کلی، این مطالعات نشان می دهد که در یک محیط پیچیده و شلوغ مانند محیط سلولی، تغییرات محیطی و سلولی ظریف، وجود فاکتورهای کمکی یا سایر پروتئین ها و تغییرات در توالی اولیه پروتئین ممکن است منجر به تشکیل پلی مورف ها یا سویه های مختلف شود. ، منجر به پیامدهای مختلف بیماری می شود.

For more information:1950477648nn@gmail.com