بینش های ساختاری و عملکردی در مورد پلی مورفیسم فیبریل سینوکلئین قسمت 1

خلاصه:

تجمع غیرطبیعی سینوکلئین تجمعی (-Syn) در انواع بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، از جمله بیماری پارکینسون (PD)، آتروفی سیستم چندگانه (MSA)، دمانس با بدن لوی (DLB)، زوال عقل بیماری پارکینسون (PDD) و حتی زیر مجموعه‌ها دیده می‌شود. بیماری آلزایمر (AD) که آسیب شناسی بدن مانند Lewy را نشان می دهد.

سینوکلئین پروتئین بسیار مهمی است که نقش حیاتی در مغز انسان دارد. تحقیقات رابطه نزدیک بین سینوکلئین و حافظه را نشان داده است.

سینوکلئین به‌عنوان یک پروتئین درون اسکلتی سیتوپلاسمی عصبی، عمدتاً در نورون‌های نخاع و مغز یافت می‌شود. عملکردهای ساختاری و بیولوژیکی مهمی دارد و می تواند اتصالات سیناپسی را حفظ و بهبود بخشد. ورودی حسی می تواند سنتز سینوکلئین را در نورون ها القا کند، در نتیجه انعطاف پذیری اتصالات سیناپسی را افزایش داده و فرآیندهای یادگیری و حافظه را ارتقا می دهد.

تحقیقات اخیر نشان می دهد که مهار سطح سینوکلئین ممکن است عواقبی برای شکل گیری و حفظ حافظه داشته باشد. کاهش سطح سینوکلئین با کاهش حافظه مرتبط است و ممکن است منجر به بروز بیماری های عصبی مانند بیماری آلزایمر شود.

بنابراین، می‌توان نتیجه گرفت که سینوکلئین در مغز انسان نقش حیاتی دارد و رابطه نزدیکی بین آن و یادگیری و حافظه وجود دارد. ما باید به ترویج سنتز سینوکلئین در مغزمان توجه کنیم تا حافظه خود را بهتر حفظ کنیم و تقویت کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از بسیاری از مواد فعال موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره. این مواد می توانند سلامت مغز را به طرق مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

این سینوکلئینوپاتی ها تفاوت هایی را در بازنمایی بالینی و پاتولوژیک خود نشان می دهند که یادآور اختلالات پریون است. شواهد در حال ظهور نشان می دهد که -Syn خود به خود مونتاژ و پلیمریزه می شود و به چند شکلی متنوع در شرایط in vitro و in vivo، مشابه پریون ها، تبدیل می شود.

این پلی‌مورف‌های -Syn که از همان پروتئین پیش‌ساز ناشی می‌شوند، ممکن است ویژگی‌های بیوشیمیایی خاص سویه و توانایی القای فنوتیپ‌های پاتولوژیک متمایز را پس از تلقیح آن‌ها در مدل‌های حیوانی نشان دهند. در این بررسی، تنوع بالینی و پاتولوژیک در سینوکلینوپاتی ها و چندین جنبه از پلی مورفیسم فیبریل -Syn، از جمله وجود ساختارهای مولکولی با وضوح بالا و سویه های مشتق شده از مغز را مورد بحث قرار می دهیم.

بررسی کنونی پیشرفت‌های اخیر در ترسیم ساختار - رابطه بیماری‌زای -Syn و اینکه چگونه پلی‌مورف‌های مولکولی -Syn متنوع به ناهمگنی بالینی موجود در synucleinopathies کمک می‌کنند، روشن می‌کند.

کلمات کلیدی: -سینوکلین. آمیلوئید؛ چند شکلی؛ سینوکلئینوپاتی ها

1. معرفی

تا کردن و تجمع نادرست -سینوکلئین (-Syn) نقش مهمی در پیشرفت بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند بیماری پارکینسون (PD)، دمانس با بدن‌های لوی (DLB)، زوال عقل بیماری پارکینسون (PDD) و آتروفی سیستم چندگانه (MSA) دارد. به طور کلی سینوکلئینوپاتی [1] نامیده می شود.

در نتیجه تجمع پروتئین، تغییرات نوروپاتولوژیک در مغز در طول زمان رخ می‌دهد و مناطق آسیب‌دیده مغز، بدن‌های گنجانده ایمنی مثبت -Syn را نشان می‌دهند [2،3].

این اجسام انکلوژن مشخصه‌های سینوکلئینوپاتی هستند و در PD، DLB، و PDD و انکلوزیون‌های سیتوپلاسمی گلیال (GCIs) در MSA نامیده می‌شوند.

LBformation همچنین نشان داده شده است که محرک اصلی تخریب عصبی است [5]. این شامل تعامل فیبریلاسیون، برهمکنش با اجزای غشایی سلول، و تغییرات پس از ترجمه (PTMs) است [5-7].

اگرچه اجسام گنجانده شده در سینوکلینوپاتی تفاوت هایی را در اندازه، شکل، ساختار و مکان در مغز نشان می دهند [1]، ویژگی مشترک وجود توده های رشته ای پروتئین -Syn است. این رشته‌های -Syn ساختارهای متقاطع- -صفحه‌ای بسیار منظمی هستند که از تجمع پروتئین تشکیل شده‌اند [8]. مطالعات متعدد در شرایط آزمایشگاهی نشان داده‌اند که -Syn تحت یک انتقال ساختاری از حالت نامرتب به صفحه متقاطع قرار می‌گیرد. فیبریل های غنی [9-11]، که شبیه به -Synamyloids هستند که در اجسام گنجانده شده در مغز بیماران بیمار یافت می شوند [12-16].

با این حال، تجمیع -Syn یک فرآیند تبدیل تک حالته نیست. در عوض، شامل تبدیل حالت های ساختاری چندگانه و تشکیل واسطه های الیگومری می شود [17].

این واسطه های الیگومری بسیار ناهمگن، گذرا، و متقابل هستند و به عنوان سمی ترین گونه ها در طول مسیر فیبریلاسیون پیشنهاد می شوند [17]. با این حال، ماهیت گذرا و بسیار ناهمگن این گونه های الیگومری توضیح رابطه ساختار-سمیت آنها را چالش برانگیز می کند [17]. ].

برعکس، فیبرهای آمیلوئیدی که به عنوان محصول نهایی فرآیند تجمع تشکیل می‌شوند، عمدتاً در انتشار پریون‌مانند دانه‌ها نقش دارند و به طور قابل‌توجهی در گسترش آسیب‌شناسی این بیماری نقش دارند [18-23].

با این وجود، مطالعاتی وجود دارد که القای آسیب شناسی -Syn را در موش ها به دنبال تجویز داخل مغزی فیبریل ها [24] دشوار می داند، که احتمالاً به دلیل اندازه و ابعاد فیبریل های بالغ کامل است. در عوض، چندین گروه پیشنهاد کرده اند که گونه های غیر فیبریلار یا الیگومری در گسترش آسیب شناسی -Syn نقش دارند [25-27].

با این حال، با توجه به ماهیت سمی الیگومرها، ایجاد ارتباط بین سمیت و انتشار توسط الیگومرها دشوار است. بنابراین، مکانیسم مولکولی حاکم بر فعل و انفعال الیگومرها و فیبریل ها باید به خوبی درک شود.

علاوه بر این، ماهیت چندشکلی فیبرهای آمیلوئید، پیچیدگی دیگری را به این زمینه اضافه کرده است. مدل‌های ساختاری دقیق فیبریل‌های آمیلوئید و واسطه‌های تجمع نشان داده‌اند که فیبریل‌های آمیلوئید پلی‌مورفیسم را در سطح مولکولی نشان می‌دهند، به عنوان مثال، یک پپتید یا پروتئین می‌تواند طیفی از مجموعه‌های فیبریلار خود تکثیر شونده را تشکیل دهد [28].

یافته‌های اخیر از مطالعات بیوشیمیایی و ساختاری شامل رده‌های سلولی، مدل‌های حیوانی و عصاره‌های مغز انسان شواهد اولیه‌ای را ارائه کرده‌اند که نشان می‌دهد تغییرات ساختاری فیبریل‌های اینامیلوئید می‌تواند مسئول تغییرات مشاهده‌شده بیماری باشد [29-35].

شرایط رشد فیبریل، مانند ترکیب بافر، نمک‌ها، دما و غیره، عمیقاً بر مورفولوژی و فعالیت بیولوژیکی فیبریل‌های -Syn که در شرایط آزمایشگاهی تشکیل شده‌اند تأثیر می‌گذارند [29،31،33،36-38].

این نشان می دهد که تغییرات در شرایط محلول، برهمکنش های مولکولی بین زنجیره های پلی پپتیدی را تغییر می دهد و منجر به انواع فیبریل می شود. پلی مورفیسم همچنین می تواند به دلیل تفاوت در الگوی برهمکنش های بین یا درون باقی مانده، تعداد باقی مانده های آمینواسید تشکیل دهنده پروتوفیلامنت ها، بسته بندی و جهت گیری آنها مشاهده شود [39-41].

چندین عامل دیگر نیز مسئول ماهیت چندشکلی آمیلوئیدها هستند. با این حال، درک ما از این که چگونه یک شرایط محلول خاص منجر به تشکیل ساختارهای فیبریلی متفاوت می شود، محدود است. وجود پلی مورف ها با پدیده کرنش در پریون ها مرتبط است، جایی که سویه های مختلف پروتئین PrP با طیف وسیعی از فنوتیپ های بالینی مشاهده شده در بیماری های پریون مرتبط هستند. [42-44].

در شرایط آزمایشگاهی، سویه‌های پریون با تفاوت در مقاومت پروتئاز، مشخصات گلیکوزیلاسیون، تحرک الکتروفورتیک، توانایی کاشت و غیره مشخص می‌شوند. In vivo، آنها بر اساس علائم و نشانه‌های بالینی، مشخصات ضایعه، شروع بیماری و دوره کمون متمایز می‌شوند [45-47]. ].

تعداد فزاینده‌ای از شواهد نشان می‌دهد که -Syn همچنین پدیده‌های پریون مانندی را نشان می‌دهد، که ارتباط آن را با بیماری‌های نورودژنراتیو مختلف با فنوتیپ‌های بالینی و پاتولوژیک مشخص توضیح می‌دهد [35،48-50]. لی و همکارانش تولید سویه‌های مصنوعی را نشان دادند. -Syn قادر به کاشت متقابل تاو برای اولین بار است [30].

این مطالعه اساس تحقیقات بعدی شامل سویه های -Syn [29،32،33،36،49،51-54] را تشکیل داد. پیشرفت‌های اخیر در طیف‌سنجی NMR حالت جامد (ssNMR) و میکروسکوپ کریو الکترونی (cryo-EM) به درک پلی‌مورفیسم سطح مولکولی در فیبریل‌های -Syn کمک کرده است [55-59]. قطر، وجود پیچش‌ها، تعداد و بسته‌بندی پروفیلامنت‌ها، فعل و انفعالات زنجیره جانبی، آرایش ساختار ثانویه و ثانویه و غیره [41،57،60،61].

ساختارهای Cryo-EM فیبریل‌های نوع وحشی (WT) -Syn و انواع جهش‌های آن نیز بینش‌های جدیدی در مورد اینکه چگونه جهش‌های نقطه‌ای مرتبط با بیماری -Syn ساختار فیبریل پروتئین WT را تغییر می‌دهند، ارائه کرده‌اند که نشان‌دهنده چندشکلی در جهش‌یافته‌ها است. علاوه بر این، توصیف و حل ساختار سویه های مشتق شده از بیمار می تواند اثبات مستقیم وجود سویه های -Syn مسئول ناهمگونی بیماری در سینوکلئینوپاتی ها را ارائه دهد.

به طور کلی، مطالعات مختلف قبلی پیشنهاد کرده‌اند که سویه‌های مختلف -Syn مسئول تغییرات بالینی مشاهده‌شده در synucleinopathies هستند و احتمالاً ارتباط دانه‌های -Syn را با ناهمگونی بیماری توضیح می‌دهند [32-35،52،53].

با این حال، سؤالاتی در مورد منشأ چندشکلی در داخل بدن، انتشار ویژگی‌های خاص سویه فیبرها و عوامل حاکم بر تشکیل سویه‌ها وجود دارد که نیاز به توجه دارند.

مرور حاضر بر ماهیت چندشکلی -Syn تمرکز دارد و نقش آن را در پاتوژنز بیماری PD و اختلالات مرتبط توصیف می‌کند. این شواهد نشان می‌دهد که -Syn می‌تواند در سویه‌های فیبریل مجزا جمع شود و می‌تواند محرک اصلی ناهمگونی بیماری در سینوکلئینوپاتی باشد.

2. ویژگی های بالینی و پاتولوژیک سینوکلئینوپاتی ها

تجمع پروتئین -Syn با PD و سایر اختلالات نورودژنراتیو مرتبط است که در مجموع سینوکلئینوپاتی نامیده می شود. اینها شامل MSA، DLB، PDD، و دیستروفی های نورآکسونال بدون مشخصه است [4،48].

PD شایع ترین در بین allsynucleinopathies است و تمرکز اصلی تحقیقات -Syn بوده است که طی دهه ها انجام شده است. -Syn به اشتباه تا می شود و به شکل insynucleinopathies با اجسام انکلوژن فیبریلار تجمع می یابد. با این حال، ظاهر و محل این اجسام گنجاندن سینوکلئینوپاتی های بی تفاوت [62] متفاوت است.

به عنوان مثال، انکلوزیون های عصبی در PD، PDD، و DLB وجود دارند، در حالی که انکلوزیون های گلیال در MSA [4] و آکسونال اسفروئیدهای کمتر مشخصه در دیستروفی های عصبی-آکسونال تشکیل می شوند [4]. وجود پروفایل های بالینی و پاتولوژیک متنوع در سینوکلئینوپاتی ها این سوال اساسی را مطرح می کند که چگونه تجمع تک پروتئین منجر به بیماری های مختلف می شود.

2.1. بیماری پارکینسون (PD)

PD دومین اختلال عصبی گسترده و پیچیده پس از بیماری آلزایمر (AD) است [63]. این یک اختلال عصبی شایع، مزمن و پیشرونده است که تقریباً 1٪ تا 4٪ از جمعیت عمومی بالای 60 و 80 سال را تحت تأثیر قرار می دهد [64-66].

این شامل تجمع LBها و LNهای ائوزینوفیلیک، گرد و سیتوپلاسمی است که با تخریب نورون‌های دوپامینرژیک در ناحیه substantia nigra parscompacta (SNpc) مغز میانی همراه است [3،67].

از دست دادن نورون های دوپامینرژیک منجر به کاهش سطح انتقال دهنده عصبی دوپامین [68] می شود که منجر به عملکرد غیر طبیعی مغز و اختلال در عملکرد حرکتی می شود که منجر به علائم PD می شود. علائم چهارگانه، مانند برادی‌کینزی، لرزش در حالت استراحت، بی‌ثباتی وضعیتی، و سفتی برای تشخیص بالینی PD در نظر گرفته می‌شوند [67].

علاوه بر این علائم حرکتی، علائم غیرحرکتی مانند بی خوابی، یبوست، اختلال عملکرد شناختی، نارسایی اتونومیک و افسردگی نیز در بیماران PD مشاهده می شود [67]. چندین مطالعه ادعا می کنند که این علائم غیرحرکتی و بسیاری از مشکلات دستگاه گوارش (GI) [69-73] در بیماران شامل سیستم عصبی روده (ENS) است که در مراحل اولیه PD تحت تاثیر قرار گرفته است.

داده‌های تجربی نشان می‌دهند که -Syn اشتباه تا شده به روشی پریون مانند از ENS به CNS از طریق عصب‌گذاری‌های هسته حرکتی پشتی عصب واگ (DMV) گسترش می‌یابد [74-76]. با این حال، عواملی که باعث می‌شوند -Syn به اشتباه در ENS جمع شود، به‌طور کامل شناخته نشده‌اند. یکی از عوامل گزارش شده، شیوع بالای انتروباکتریاسه در دستگاه گوارش است که آمیلوئیدهای خارج سلولی به نام فیبرهای کورلی تولید می کنند [77].

این آمیلوئیدهای کورلی برای اتصال میزبان، تهاجم به بافت و تولید بیوفیلم توسط باکتری ها استفاده می شود. علی‌رغم نقش عملکردی فیبرهای کورلی، اشریشیا کلی تولیدکننده کرلی باعث ایجاد اختلال در عملکرد دستگاه گوارش و اختلال حرکتی در موش‌هایی می‌شود که بیان بیش از حد -Syn را دارند [78].

زیرواحد آمیلوئیدوژن فیبریل‌های کورلی (CsgA) با هم تعامل دارد و تجمع -Syn را تسریع می‌کند و بیان curli در واقع برای القای نقص‌های رفتاری مرتبط با -Syn لازم است [78]. با این حال، تحقیقات بیشتری برای رمزگشایی نقش آمیلوئیدهای باکتریایی در ترویج تجمع -Syn و ردیابی منشا PD در امتداد محور روده به مغز مورد نیاز است. در چند سال گذشته، ژنتیک PD به طور قابل توجهی مورد مطالعه قرار گرفته است.

ژن SNCA به عنوان یکی از ژن‌های اصلی مرتبط با PD پراکنده و خانوادگی شناسایی شده است [63،79]. جهش در پارکین و LRRK2 ژن‌های رایج دیگری هستند که به ترتیب با PD مغلوب و غالباً ارثی مرتبط هستند [63،79]. تکرار [80] و سه برابر شدن [81] ژن SNCA، ژن رمزکننده -Syn، باعث شروع زودرس پارکینسونیسم می شود.

همراه با تکثیر ژن SNCA [82]، جهش های تک نقطه ای نیز با پارکینسونیسم اتوزومال خانوادگی مرتبط هستند. تا به امروز، هفت جهش نادرست مرتبط با PD خانوادگی شناخته شده است: A30P [83]، E46K [84]، H50Q [85،86]، G51D [87]، A53T [88]، A53E [89]، و A53V تازه کشف شده [90]. تجمع و تشکیل آمیلوئید این جهش یافته های خانوادگی به طور گسترده در شرایط آزمایشگاهی مورد مطالعه قرار گرفته است [12،16،91-101].

A30P، A53E، و G51D تجمع WT -Syn را کاهش می‌دهند، در حالی که E46K، A53T، H50Q و A53V به همان سرعت تسریع می‌کنند [10,91-95,99,101,102]. با این حال، میزان تجمع آنها در شرایط آزمایشگاهی با شروع بیماری ارتباطی ندارد، که نشان دهنده تأثیر متقابل الیگومریزاسیون و فیبریلاسیون in vivo است که پیشرفت و شروع بیماری را در اشکال خانوادگی PD دیکته می کند [103].

جدای از عوامل ژنتیکی، 95% موارد PD پراکنده هستند [63،104] و با عوامل خطر سلولی و محیطی مرتبط هستند. اینها شامل وجود پلی آمین ها، چاپرون ها، گلیکوزآمینوگلیکان ها، غشاها، یون های فلزی، قرار گرفتن در معرض آفت کش ها و فلزات سنگین و غیره است. [6,105-114]. این عوامل خطر به طور منحصر به فرد تا کردن و تجمع -Syn مرتبط با پاتوژنز PD را تعدیل می کنند [94,115].

2.2. آتروفی چندگانه سیستم (MSA)

MSA یک بیماری نورودژنراتیو پراکنده نادر است و به تدریج با نارسایی اتونوم همراه با علائم پارکینسونیسم یا آتاکسی مخچه ای مزمن می شود [116,117]. شیوع بیماری 2.4-4.9 مورد در هر 100،{7}} جمعیت [117] است.

MSA بر هر دو جنس به طور مساوی تأثیر می گذارد و بروز آن در افراد بالای 60 سال شایع تر است [118,119]. MSA یک اختلال عصبی ویرانگرتر و تهاجمی تر از سایر سینوکلینوپاتی ها است، زیرا به دلیل پیشرفت بالینی سریع تر با طول مدت بیماری بسیار کوتاه تر (6 تا 9 سال) نسبت به PD (~ 12 سال) است [117,119]. بسیاری از بیمارانی که با PDare تشخیص داده شدند پس از کالبد شکافی، MSA دارند [120].

این تشخیص نادرست MSA به دلیل همپوشانی علائم این دو اختلال اتفاق می‌افتد، که نشان می‌دهد شیوع MSA بیشتر از تخمین است [117]. MSA قبلاً با سه سندرم بالینی، دژنراسیون استریاتونیگرال، آتروفی اولیووپونتوسربلار، و سندرم شای-دراگر که قبلاً به عنوان اختلالات جداگانه در نظر گرفته می شد، توصیف شده بود [121,122].

بعداً مشخص شد که این سندرم ها اغلب از نظر بالینی و پاتولوژیک همزیستی می کنند و تصور بیماری زمینه ای رایجی را ایجاد می کنند که به آن MSA می گویند. از نظر بالینی، بیماران MSA ترکیبات متعددی از علائم مانند پارکینسونیسم، آتاکسی مخچه، نارسایی پیشرونده خودکار و علائم هرمی را نشان می دهند.

بر این اساس، آنها به دو زیرگروه بالینی اصلی طبقه بندی می شوند: (1) زیرگروه پارکینسونی (MSA-P)، با پارکینسونیسم به عنوان ویژگی غالب، و (2) زیرگروه مخچه (MSA-C)، با آتاکسی مخچه به عنوان ویژگی اصلی [ 123-125]. وقوع MSA-P و MSA-C به ترتیب از 2:1 تا 4:1 متغیر است [126-128].

با این حال، زیرگروه MSA-C عمدتاً در جمعیت ژاپن یافت می‌شود و غالب است [118]. مشخصه هیستوپاتولوژیک MSA وجود GCIs تشکیل شده در الیگودندروسیت‌های مغز است که واکنش‌پذیری قوی با -Syn را نشان می‌دهند [129]. این امر آن را از نظر پاتولوژیک از سایر سینوکلینوپاتی‌ها متمایز می‌کند، زیرا بر خلاف PD و DLB، که در آن‌ها -Syninclusions در نورون‌ها یافت می‌شود، تجمع غیرطبیعی پروتئین -Syn در الیگودندروسیت‌ها نشان می‌دهد [130].

اگرچه برخی از بیماران MSA وجود تجمعات -Syn را در هسته و سیتوپلاسم نورون ها نشان داده اند [131]، اما این انکلوژن های عصبی کمتر از GCI ها در MSA هستند. علاوه بر این، مکانیسم تجمع نابجای -Syn در سلول‌های گلیال نامشخص است، زیرا هیچ یا حداقل بیان الیگودندروسیت بالغ -Synin وجود ندارد [132-135].

چند گزارش احتمال انتقال/انتقال -Syn از نورون ها به الیگودندروسیت ها را پیشنهاد کرده اند [136,137]. با این حال، این مکانیسم به طور کامل شناخته نشده است، و منشاء دقیق inoligodendrocytes -Syn دربرگیرنده ها مبهم است.

2.3. دمانس با بدن های لوی (DLB)

DLB دومین سینوکلئینوپاتی شایع بعد از PD است [138-140]. میزان بروز و شیوع DLB به دلیل همپوشانی علائم با AD، PDD، دمانس عروقی و سایر سینوکلئینوپاتی ها دقیق نیست.

تخمین زده می شود که شیوع آن تقریباً 0.4٪ است، یعنی 400 نفر در هر 100،000 جمعیت در سالمندان [141]، که 5٪ از کل موارد زوال عقل و بین 1-4 نفر در هر را تشکیل می دهد. 1000 نفر جمعیت [142]. در ابتدا، DLB به عنوان سندرم زوال عقل [143] شناسایی شد. بعداً، اجسام گنجانده شده از بیماران DLB نسبت به -Syn بسیار واکنش‌پذیر بودند [3]. پس از آن به عنوان یکی از انواع اصلی سینوکلئینوپاتی ها طبقه بندی شد.

در حالی که PD با کاهش توانایی های حرکتی مشخص می شود، DLB عمدتاً با زوال عقل مشخص می شود. در عوض، یک بیمار DLB ممکن است از پارکینسونیسم رنج ببرد یا نداشته باشد [144]. بر خلاف PD، LBs در بیماران DLB عمدتاً موضعی شده و در سیتوپلاسم نورون‌های قشری مغز بیمار توزیع می‌شوند [145].

از نظر بالینی، این بیماری با زوال عقل، اختلال حافظه، پارکینسونیسم، و تغییرات در رفتار، خواب، و عملکردهای اتونوم بدن و شناختی مشخص می شود [143]. بسیاری از بیماران DLB همچنین رسوب قابل توجهی را در ناحیه قشر مغز نشان می دهند، همراه با تشکیل LBs [146,147] . چندین شواهد قانع کننده از رابطه هم افزایی بین A و -Syn حمایت می کنند [148-154].

مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که -Syn و A می توانند دانه های متقاطع ایجاد کنند، هترولیگومرها را تشکیل دهند و تجمع یکدیگر را تقویت کنند [148,151,152,154]. در نتیجه، مدت کوتاه‌تر بیماری و کاهش سریع‌تر در بیماران مبتلا به پاتولوژی AD و زوال عقل مشاهده شده است [155,156].

مطالعه Arecent شواهد تجربی مستقیمی از تأثیر هم‌پاتولوژی ارائه کرد که در آن پلاک‌های A باعث بذر و انتشار -Syn در موش‌هایی با آسیب‌شناسی A فراوان شدند [157]. با این حال، مطالعات بالینی و پاتولوژیک نشان می‌دهد که DLB بیشتر با PDD همپوشانی دارد تا AD [158]. به طور کلی، سینوکلئینوپاتی‌ها با رسوب غیرطبیعی -Syn butstill از نظر فنوتیپ‌های بالینی و پاتولوژیک متفاوت هستند.

علیرغم مطالعات متعدد، دلیل این واگرایی آسیب شناختی بالینی یک معما باقی مانده است. تاخوردگی و تجمع نادرست -SynMonomeric-Syn یک پروتئین ذاتاً بی نظم است و تمایل به اتخاذ حالت های ساختاری چندگانه دارد که تحت تأثیر شرایط محلول مانند pH، دما، قدرت یونی، ویسکوزیته و غیره قرار می گیرد [9].

به عنوان مثال، وجود الکل ها (اتانول) یا فلوئوروالکل ها (TFE یا HFiP) بسته به غلظت و نوع الکل مورد استفاده، باعث ایجاد ساختارهای نیمه تا خورده ورقه ای یا مارپیچی -Syn می شود [9]. -Syn ابتدا از آنتی سرم ایجاد شده علیه وزیکول کولینرژیک از Torpedo californica، یک پرتو الکتریکی جدا شد [159].

به دلیل قرار گرفتن آن در پاکت هسته ای و پایانه پیش سیناپسی، سینوکلئین نامیده شد [159,160]. پروتئین Syn توسط ژن SNCA که به کروموزوم انسانی 4q21 نگاشت شده است کدگذاری می شود.3-q22 [160]. -Syn نیز توسط Ueda و همکاران کشف شد. [161] در طی مطالعه پلاک‌های آمیلوئیدی از مغز بیماران مبتلا به آلزایمر، که در آن آنها یک جزء غیر آمیلوئیدی (NAC) را در پلاک‌ها شناسایی کردند که از یک پروتئین پیش‌ساز، NACP [161] مشتق شده بود. در تمام بافت ها به جز کبد تشخیص داده شد و بیشترین غلظت در مغز مشاهده شد [161].

بعداً مشخص شد که NACP یک همولوگ بومی بدون ساختار و انسانی از -Syn [162-164] است. خصوصیات بیوفیزیکی و ساختاری گسترده نشان داد که -Syn یک پروتئین 140 اسید آمینه با وزن مولکولی ~ 14.4 کیلو دالتون و pKa 4.7 است [165].

شناخته شده است که در انتشار انتقال دهنده های عصبی، قاچاق وزیکول و مجموعه SNARE در مغز نقش دارد، اگرچه نقش فیزیولوژیکی دقیق آن هنوز مبهم است [160,165]. -Syn از سه حوزه N ترمینال، NAC و C ترمینال تشکیل شده است (شکل 1A).

ترمینال N -Syn (بقایای 1-60) یک دامنه آمفی پاتیک، غنی از لیزین و اتصال به چربی است که با غشاها تعامل دارد [109]. این شامل 11 تکرار aa، از جمله موتیف های هگزامری KTKEGV حفظ شده است [109]. این تکرارها در بین گونه‌ها و همچنین در بین سه عضو synuclein حفظ می‌شوند. اگرچه -Syn در یک محلول آبی نامرتب باقی می‌ماند، اما پس از ارتباط با تک لایه‌های کوچک با بار منفی یا میسل‌های شوینده، ساختار مارپیچی شامل پایانه N را اتخاذ می‌کند [109،166،167].

جالب توجه است که تمام جهش های خانوادگی Syn در ناحیه N-پایانه [83-90] نیز رخ می دهد (شکل 1B). دامنه NAC -Syn (بقایای 61-95) هسته آبگریز پروتئین را تشکیل می دهد و مستعد تجمع است. این دامنه مسئول تبدیل -Syn از حالت نامرتب به فیبریل های غنی از صفحه است [168,169]. NAC همچنین بخشی از حوزه اتصال غشایی پروتئین است [167].

مجموعه ساختاری مونومر -Syn در واقع متشکل از ساختارهایی است که شبیه به حالت غشایی -Syn هستند [170]. اینها حاوی مارپیچهای نیمه تا خورده شامل پایانه های N و دامنه های NAC مشابه مدل 1XQ8 [170] هستند، که نشان می دهد که چنین نوع تاخوردگی ممکن است در مراحل اولیه تجمع نیز وجود داشته باشد.

دامنه C ترمینال (بقایای 95-140) انعطاف پذیر است و عمدتاً از اسیدهای آمینه با بار منفی تشکیل شده است [165]. بخش کربوکسی ترمینال نامنظم نیز در مکان یابی هسته ای پروتئین -Syn و برهمکنش آن با فلز، مولکول های کوچک و پروتئین ها نقش دارد [171-175].

For more information:1950477648nn@gmail.com