سمفونی نانومواد و ایمونوتراپی بر اساس چرخه ایمنی سرطان

خلاصه

سیستم ایمنی در شروع و پیشرفت سرطان نقش دارد. تحقیقات در مورد سرطان و ایمنی به توسعه چندین روش ایمنی درمانی موفق بالینی کمک کرده است. این ایمونوتراپی ها اغلب در یک مرحله از چرخه ایمنی سرطان عمل می کنند. در سال های اخیر، کشف نانومواد جدید به طور چشمگیری کارکردها و کاربردهای بالقوه نانومواد را گسترش داده است. برخی از نانومواد علاوه بر اینکه به عنوان پلتفرم های تحویل دارو عمل می کنند، می توانند مرگ سلولی ایمنی (ICD) سلول های سرطانی را القا کنند یا مشخصات و قدرت پاسخ ایمنی را به عنوان تعدیل کننده های ایمنی تنظیم کنند. بر اساس تطبیق پذیری آنها، نانومواد ممکن است به عنوان یک پلت فرم یکپارچه برای چندین دارو یا استراتژی های درمانی عمل کنند و به طور همزمان چندین مرحله از چرخه ایمنی سرطان را هدف قرار دهند تا نتیجه پاسخ ایمنی ضد سرطانی را افزایش دهند. برای نشان دادن نقش حیاتی نانومواد در ایمنی درمانی سرطان بر اساس چرخه ایمنی سرطان، این بررسی به طور جامع ارتباط بین سیستم ایمنی و سرطان و کاربردهای فعلی نانومواد، از جمله حامل‌های دارو، القاکننده‌های ICD و تعدیل‌کننده‌های ایمنی را شرح می‌دهد. علاوه بر این، این بررسی، بحث مفصلی از دانش مربوط به توسعه ایمنی‌درمانی‌های ترکیبی سرطان بر اساس چرخه ایمنی سرطان، با امید به حداکثر رساندن کارایی این درمان‌ها با کمک نانومواد ارائه می‌دهد.

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

1. معرفی

سرطان، یکی از کشنده ترین بیماری ها، در حال حاضر جان حدود 20 میلیون نفر را در سراسر جهان تهدید می کند. به طور سنتی، جراحی، شیمی درمانی و رادیوتراپی درمان اصلی برای بیماران مبتلا به سرطان بوده است. با این حال، سمیت سیستمیک، عود سرطان و متاستاز بر پیش آگهی بیماران تأثیر می گذارد. همانطور که درک ما از تعامل بین سرطان شناسی و ایمونولوژی افزایش یافته است، استفاده از سیستم ایمنی بیماران برای دفاع در برابر سرطان امکان پذیر شده است. ایمونوتراپی های سرطانی که می توانند حافظه ایمونولوژیک را القا کنند، اثر بازدارندگی پایداری بر رشد، عود و متاستاز سرطان نشان داده اند. ایمونوتراپی‌های سرطان، مانند محاصره نقاط بازرسی ایمنی (ICB)4e7 و گیرنده آنتی ژن کایمریک T (CAR-T)8e10 سلول درمانی، بقای کلی را در زیرمجموعه‌ای از بیماران، به‌ویژه در بیماران مبتلا به سرطان‌های خونی، بهبود بخشیده است. با این حال، این درمان‌ها پاسخ‌های محدودی را در تومورهای جامد ایجاد می‌کنند و با التهاب سیستمیک همراه هستند. پس از موفقیت بالینی درمان ICB و CAR-T، عوامل ایمنی درمانی و استراتژی های ترکیبی متعددی توسعه یافته اند. ایمونوتراپی بازتعریف ترانوستیک سرطان است و به درمان سرطان های درجا یا موجود محدود نمی شود. با این حال، دانش ایمونولوژیک ناقص و همچنین محدودیت‌های فنی هنوز هم توسعه ایمنی‌درمانی‌های سرطان کارآمدتر را محدود می‌کند. اهداف ایمونولوژیک جدید، روش‌های تحویل دارو و درمان‌های هم افزایی احتمالاً منجر به پیشرفت‌هایی در ایمونوتراپی سرطان می‌شوند.

اخیراً، اکتشافات در ایمونولوژی سرطان، افق ایمنی درمانی سرطان را گسترش داده است. نئوآنتی ژن ها که از جهش های ناشی از تکثیر سریع سلول های سرطانی به دست می آیند، ایمنی زایی آنتی ژن های تومور را به طور قابل توجهی افزایش می دهند. نشان داده شده است که واکسن های نئوآنتی ژن سلول های سیتوتوکسیک T (CD8þ T) را فعال می کنند. علاوه بر این، بار جهش سرطانی بالا یک شاخص مهم پیش آگهی ایمونوتراپی سرطان است 15،16. در طول درمان با ICB، مقدار سلول های CD8þ T نفوذ کننده تومور به طور مستقیم با اثر درمانی مرتبط است. «تومورهای داغ»، با تعداد بیشتری از سلول‌های T نفوذی CD8þ در برابر آنتی‌ژن‌های تومور، پاسخ بیشتری به درمان ICB نشان می‌دهند. علاوه بر فعال کردن پاسخ ایمنی در برابر سلول های سرطانی، تنظیم ریزمحیط سرکوب کننده سیستم ایمنی تومور نیز ضروری است. سیتوکین ها و سلول های ایمنی مختلف در ایجاد و نگهداری ریزمحیط های سرکوب کننده سیستم ایمنی تومور نقش دارند. اینها شامل اینترلوکین (IL){10}}، فاکتور رشد تبدیل کننده (TGF)-b، نقاط بازرسی ایمنی بیش از حد در سطح سلول های سرطانی، سلول های T تنظیمی (Treg) و ماکروفاژهای مرتبط با تومور نوع M{12}} (TAMs) 19. اخیراً چرخه ایمنی سرطان که تعامل بافت های سرطانی و سیستم ایمنی را توصیف می کند مطرح شده است و این مفهوم دائما در حال به روز رسانی و بهبود است. چرخه ایمنی سرطان فرآیندی را توصیف می‌کند که چگونه آنتی‌ژن‌های توموری که از سلول‌های سرطانی آسیب‌دیده آزاد می‌شوند توسط سلول‌های APC گرفته می‌شوند و به سلول‌های CD8þ T تبدیل می‌شوند و چگونه سلول‌های CD8þ T به بافت‌های سرطانی نفوذ می‌کنند و سلول‌های سرطانی را می‌کشند. برای ایمونوتراپی سرطان، هر مرحله از چرخه ایمنی سرطان باید به خوبی در نظر گرفته شود. علاوه بر این، بهینه سازی فعال سازی زمانی و مکانی پاسخ ایمنی، مبنایی برای دستیابی به یک اثر ضد سرطانی ایمن و طولانی مدت است.

ایمونوتراپی سرطان به طور کلی به صورت سیستمیک انجام می شود تا اطمینان حاصل شود که به تمام تومورهای بالقوه می رسد. با این حال، این می تواند با عوارض جانبی شدید مرتبط با سیستم ایمنی، مانند کولیت، اسهال، و غدد درون ریز همراه باشد23،24. بنابراین، هدف قرار دادن و به طور خاص فعال کردن سلول های ایمنی مرتبط با سرطان بسیار مهم است.

با توجه به تلاش‌های هماهنگ پزشکان، زیست‌شناسان، شیمی‌دانان و دانشمندان مواد، نانومواد در حال حاضر نقش مهم و متنوعی در ایمونوتراپی سرطان ایفا می‌کنند. نانومواد را می‌توان در بافت‌های سرطانی در مقایسه با داروهای مولکولی کوچک آزاد غنی‌سازی کرد که به آن اثر نفوذپذیری و حفظ افزایش یافته (EPR) می‌گویند. در ابتدا اعتقاد بر این بود که اثر EPR ناشی از عروق تومور بیش از حد تراوا و درناژ لنفاوی اختلال است. گزارش‌های اخیر نشان می‌دهد که بیشتر نانومواد از طریق مسیرهای فعال ترانس اندوتلیال وارد بافت‌های تومور می‌شوند. مطالعه دقیق‌تر مکانیسم EPR، نانومواد را قادر می‌سازد تا برای غنی‌سازی کارآمدتر در بافت‌های سرطانی بهینه شوند. به عنوان یک پلت فرم ایده‌آل، نانومواد می‌توانند چندین دارو را برای استراتژی‌های درمان ترکیبی یا هم افزایی ادغام کنند، در عین حال، بخشی از آنها دارای عملکرد خود هستند، از جمله قابلیت‌های فتوترمال35، فتودینامیک36 و قابلیت‌های پاسخ مغناطیسی37. علاوه بر این، برخی از نانومواد می توانند سیستم ایمنی را تحریک کنند، تا حدی با القای جذب آنتی ژن و ارائه توسط APCs38. این ویژگی‌های نانومواد امکان فعال‌سازی همزمان چندین مرحله در چرخه ایمنی سرطان را با دقت مکانی و زمانی فراهم می‌کند که به کنترل عوارض جانبی مرتبط با ایمنی کمک می‌کند و با فعال‌سازی هم‌افزایی مراحل مختلف فرآیند ایمنی، پاسخ ایمنی ضد سرطانی را به‌طور موثر تقویت می‌کند. کاربردهای فعلی نانومواد در ایمونوتراپی سرطان شامل استفاده به عنوان حامل های دارویی (ارائه القاکننده آپوپتوز، محرک های ایمنی، مولکول های فتوترمال یا فتودینامیک، آنتی بادی های ICB)، مواد کاربردی (القای فرآیندهای فتوترمال یا فوتودینامیک)، و تعدیل کننده های ایمنی است. این بررسی مکانیسم‌های ایمنی و دانش در مورد چرخه ایمنی سرطان را خلاصه می‌کند، در عین حال به طور مفصل درباره کاربرد نانومواد برای ارتقای ایمنی‌درمانی سرطان بر اساس چرخه ایمنی سرطان بحث می‌کند. در نهایت، امیدواریم بتوانیم پیشرفتی را برای ترویج بیشتر ترکیب و کاربرد نانومواد در ایمونوتراپی سرطان شناسایی کنیم.

2. بازی بین سرطان و ایمنی

ایمونوتراپی سرطان یک زمینه پیچیده بین رشته ای است که شامل تعامل و تداخل بین تومورها و سیستم ایمنی در مراحل مختلف توسعه سرطان است. در ابتدا اعتقاد بر این بود که هیچ ارتباط واضحی بین فرآیندهای ایمنی و توسعه سرطان وجود ندارد. در چند دهه گذشته، شواهد فزاینده ای برای حمایت از دخالت فرآیندهای ایمنی در سرطان منتشر شده است. علاوه بر این، نشان داده شده است که سرطان بر فرآیندهای ایمنی تأثیر می گذارد و منجر به فرار ایمنی یا سرکوب سیستم ایمنی می شود. بر اساس این اکتشافات، مطالعات متعددی بر فعال کردن سیستم ایمنی بیماران یا استفاده از سلول‌های ایمنی قدرتمند برای نظارت، مهار و معکوس کردن رشد سرطان متمرکز شده‌اند. با این حال، اثرات ایمونوتراپی سرطان علیه یک جزء از فرآیند ایمنی می تواند با مسدود کردن سایر بخش های فرآیند ایمنی ناشی از سرطان به خطر بیفتد. بنابراین، نیاز فوری به توضیح درکی دقیق از پاسخ های ایمنی مرتبط با توسعه و درمان سرطان وجود دارد.

2.1. چرخه ایمنی سرطان

چرخه سرطان-ایمنی اولین بار توسط چن و همکاران 20 در سال 2013 خلاصه شد. این چرخه ایمنی سلولی در برابر بافت های سرطانی را توصیف می کند. این شامل چندین مرحله است. مرحله 1، آنتی ژن های تومور از سلول های سرطانی آسیب دیده آزاد می شوند و توسط سلول های دندریتیک (DCs) برای پردازش گرفته می شوند. مرحله 2، DCها آنتی ژن های تومور را به مولکول های MHCI و MHCII روی سلول های T ارائه می دهند. مرحله 3، پرایمینگ و فعال سازی پاسخ سلول T موثر. مرحله 4، سلول های T موثر به تومورها گردش می کنند. مرحله 5، سلول های T موثر به بافت های تومور نفوذ می کنند. مرحله 6، سلول های T موثر، سلول های سرطانی را با TCR و MHC I می شناسند. مرحله 7، سلول های T موثر سلول های سرطانی را می کشند. مرحله نهایی کشتن سلول های سرطانی به آزادسازی آنتی ژن های تومور کمک می کند تا دور جدیدی از چرخه ایمنی سرطان را آغاز کند. بنابراین، چرخه ایمنی سرطان می‌تواند پس از شروع به خود ادامه دهد. چرخه اصلی ایمنی سرطان بر عملکرد حیاتی ایمنی سلولی در درمان سرطان تاکید دارد. با این حال، شواهد زیادی ثابت می کند که ایمنی هومورال و ایمنی ذاتی نقش مهمی در مهار توسعه سرطان ایفا می کنند. همانطور که در شکل 1 توضیح داده شد، آنتی ژن های تومور از سلول های سرطانی توسط APC ها گرفته می شوند. به عنوان آنتی ژن های اگزوژن، آنتی ژن های تومور صرفاً به داخل اندوسیتوز می شوند، بنابراین برخی از سیستم ها معمولاً مولکول های MHC II را که غنی از اندوزوم هستند، متصل می کنند، که باعث تحریک بیشتر و فعال شدن سلول های CD4þ T می شود. این مسیر ایمنی هومورال کلاسیک است که سلول های سرطانی را با رسوب همزمان آنتی بادی-آنتی ژن یا سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی (ADCC) با واسطه سلول های NK می کشد. با این حال، DCهای خاص، مانند CD8aþ DCs44، یا شرایط خاص، مانند نشت آندوزوم آنتی ژن های تومور45، باعث ارائه متقابل آنتی ژن های تومور می شوند. در وضعیت ارائه متقاطع، آنتی ژن های توموری که در سیتوپلاسم وجود دارند، توسط ناقل پپتیدهای آنتی ژنی (TAP) به شبکه آندوپلاسمی (ER) منتقل می شوند و با مولکول های MHC I که به تازگی جمع شده اند همراه هستند. ارائه کمپلکس MHC I/آنتی ژن در نهایت منجر به فعال شدن سلول های CD8þ T می شود. بنابراین، ما در این بررسی محتوای چرخه ایمنی سرطان را سازماندهی و تقویت کردیم (شکل 2). چرخه ایمنی سرطان را به صورت مراحل زیر شرح دادیم. (1) آزادسازی آنتی ژن های تومور از سلول های سرطانی آسیب دیده یا در حال مرگ. (2) جذب و ارائه آنتی ژن های تومور توسط APCs. (3) پرایمینگ و فعال سازی سلول های CD4þ و CD8þ T برای تحریک ایمنی هومورال و سلولی ضد سرطان. (4) قاچاق سلول های NK، آنتی بادی های اختصاصی آنتی ژن تومور، و سلول های CD8þ T. (5) نفوذ و غنی سازی سلول های NK، آنتی بادی های اختصاصی آنتی ژن تومور، و سلول های CD8þ T به بافت های سرطانی. (6) شناسایی و ریشه کنی سلول های سرطانی از طریق سمیت سلولی سلول های CD8þ T و اثر ADCC با واسطه سلول های NK.

شکل 1 ایمنی تطبیقی ​​در درمان سرطان. ایمنی هومورال: APC ها آنتی ژن ها را توسط مولکول های MHC II برای فعال کردن سلول های CD 4þ T می گیرند و ارائه می دهند. سلول‌های CD4þ T آنتی‌ژن‌هایی را به سلول‌های B ارائه می‌کنند که منجر به ترشح آنتی‌بادی‌های اختصاصی آنتی‌ژن می‌شود. آنتی بادی ها با آنتی ژن ها مرتبط می شوند و برای هضم توسط ماکروفاژها رسوب می کنند یا اثر ADCC را با واسطه سلول های NK القا می کنند. ایمنی سلولی: سلول‌های سرطانی توسط APCها غرق می‌شوند. APCها با مولکول‌های MHC I، آنتی‌ژن‌هایی را به سلول‌های CD8þ T ساده ارائه می‌کنند که با بیان CTLA روی سلول‌های CD8þ T اولیه همراه است. سلول‌های CD8þ T اولیه، سلول‌های سرطانی را از طریق کمپلکس MHC I/آنتی‌ژن تشخیص می‌دهند و سلول‌ها را از طریق پرفورین، گرانزیم و مسیر Fas/FasL می‌کشند. با این حال، ارتباط CTLA{10}} یا PD-1 با لیگاندهای آنها می‌تواند باعث ایجاد اختلال در عملکرد سلول‌های CD8þ T اولیه شود.

2.2. فرار سیستم ایمنی و سرکوب سیستم ایمنی در بافت های سرطانی

رابطه بین سرطان و ایمنی بسیار پیچیده است. تحقیقات اخیر نشان داده است که التهاب مزمن به شروع و رشد سرطان کمک می کند. جهش های ژنی یا تغییرات متابولیت در سلول های سرطانی در طول تومورزایی رخ می دهد. سلول های CD8þ T سلول های سرطانی را با نظارت بر آنتی ژن های غیرطبیعی ارائه شده توسط مولکول های MHC I بر روی سلول های سرطانی شناسایی و از بین می برند، که با توجه به اینکه جهش در حدود 107 e109 سلول انسانی هر روز رخ می دهد، فرکانس پایین سرطان را تضمین می کند. معمولاً، فرآیند کشتن سلول‌های CD8þ T بر روی سلول‌های سرطانی می‌تواند چرخه ایمنی سرطان را شروع کرده و به طور موثری از بروز سرطان جلوگیری کند. با این حال، سلول‌های CD8þ T گاهی اوقات نسبت به زیرمجموعه‌ای از سلول‌های جهش‌یافته کور هستند که به آن فرار ایمنی سلول‌های سرطانی می‌گویند. علاوه بر این، محیط کلان سرکوب کننده سیستم ایمنی تومور نیز مانع از عملکرد چرخه ایمنی سرطان می شود. دلایل اصلی فرار ایمنی و سرکوب سیستم ایمنی به شرح زیر خلاصه می شود (شکل 3).

(1) انتخاب ایمنی به تومورهایی با ایمنی نسبتاً ضعیف اجازه می دهد تا از نظارت ایمنی فرار کرده و به طور انتخابی تکثیر شوند. سرطان‌های ناشی از ویروس‌های انکوژن و مواد سرطان‌زای شیمیایی بسیار ایمنی‌زا هستند و به راحتی توسط سیستم ایمنی پاک می‌شوند، در حالی که سرطان‌های خود به خودی حیوانات ایمنی‌زایی ضعیفی دارند و تمایل دارند حفظ شوند. (2) محاصره یا دفن آنتی ژن روی سطح سلول های سرطانی بر شناسایی و حمله سلول های ایمنی تأثیر می گذارد. برخی از سلول های سرطانی، موکوپلی ساکاریدهای 50 را بیش از حد بیان می کنند، مانند اسید سیالیک 51 یا گلیکوپروتئین 52، که از شناسایی آنتی ژن های ارائه شده توسط MHC I به سلول های CD8þ جلوگیری می کند. مشخص شد که پاکسازی اسید سیالیک، پاسخ ایمنی ضد سرطانی را افزایش می دهد53،54. (3) کاهش بیان مولکول‌های MHC I بر روی سطح سلول‌های سرطانی می‌تواند تشخیص سلول‌های T اولیه CD8þ را محدود کند. با این حال، مولکول‌های MHC I نیز با اتصال گیرنده‌های مهارکننده سلول کشنده (KIR) روی سلول‌های NK، سلول‌های NK را مهار می‌کنند. فقدان مولکول‌های MHC I سلول‌های NK را فعال می‌کند تا لیز یا آپوپتوز سلول‌های سرطانی را واسطه کنند. بنابراین، سلول‌های سرطانی مولکول‌های غیرکلاسیک MHC I (HLA-E و HLA-G) را برای ارتباط با KIR و مهار فعالیت سلول‌های NK بیان می‌کنند. (4) بیان اختلال Fas در سطح سلول های سرطانی توانایی سلول های CD8þ T را برای القای آپوپتوز سلول سرطانی از طریق مسیر Fas/FasL محدود می کند. علاوه بر این، برخی از سرطان‌ها، FasL را بیش از حد بیان و ترشح می‌کنند تا مولکول‌های Fas را به سلول‌های T متصل کرده و باعث مرگ سلول‌های T شود. (5) سلول های سرطانی عوامل بازدارنده مانند IL{24}} و TGF-b ترشح می کنند تا پاسخ ایمنی میزبان را سرکوب کنند61،62. این مولکول‌های بازدارنده در بافت‌های سرطانی تجمع می‌کنند و یک ریزمحیط سرکوب‌کننده ایمنی قوی را تشکیل می‌دهند که سلول‌های ایمنی در حال نفوذ را غیرفعال می‌کند و می‌کشد. علاوه بر این، در بافت‌های سرطانی، سلول‌های استرومایی ایندولامین{29}}،{30}} دی‌اکسیژناز (IDO) ترشح می‌کنند تا از تکثیر سلول‌های T جلوگیری کنند. IDO آنزیم محدود کننده سرعت برای متابولیسم تریپتوفان است و تریپتوفان را در ریزمحیط تخلیه می کند تا از تکثیر سلول های T موثر جلوگیری کند. سیتوکین های رایج مرتبط با سرطان در جدول 1 66e77 فهرست شده است. (6) سلول‌های ایمنی سرکوب‌کننده در بافت‌های تومور، از جمله فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان (CAFs)، سلول‌های T تنظیمی (Treg)، سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSCs)، و ماکروفاژهای مرتبط با تومور نوع M (TAMs) وجود دارند. ). سرطان، که می تواند یک زخم غیر التیام دهنده در نظر گرفته شود، می تواند یک پاسخ آسیب مانند، از جمله فعال شدن مداوم فیبروبلاست ها را القا کند. در طول پیشرفت سرطان، سلول‌های سرطانی فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) ترشح می‌کنند و فیفیبروبلاست‌ها، سلول‌های اندوتلیال و سلول‌های التهابی را جذب می‌کنند.

شکل 2 چرخه سرطان-ایمنی. (1) آزادسازی آنتی ژن های تومور از سلول های سرطانی آسیب دیده یا در حال مرگ. (2) جذب و ارائه آنتی ژن های تومور توسط APCs. (3) پرایمینگ و فعال سازی سلول های CD4þ و CD8þ T برای تحریک ایمنی هومورال و سلولی ضد سرطان. (4) قاچاق سلول های NK، آنتی بادی های اختصاصی آنتی ژن تومور، و سلول های CD8þ T. (5) نفوذ و غنی سازی سلول های NK، آنتی بادی های اختصاصی آنتی ژن تومور، و سلول های CD8þ T به بافت های سرطانی. (6) شناسایی و ریشه کنی سلول های سرطانی از طریق سمیت سلولی سلول های CD8þ T و سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی (ADCC) با واسطه سلول های NK. طراحی شکل 2 از شکل 1 Ref. 20 با اجازه کپی رایت. حق چاپ ª 2013 Elsevier Inc. فیبروبلاست ها و سلول های التهابی منابع اصلی VEGF مشتق شده از میزبان هستند که یک مدار اتوکرین را در بافت های سرطانی تشکیل می دهد. با این حال، کاهش فعالیت فیبروبلاست و سلول های التهابی که پس از بهبود زخم مشاهده می شود، در سرطان رخ نمی دهد. (7) ایست بازرسی ایمنی

فعال‌سازی سلول‌های T مستلزم اتصال مولکول‌های MHC I متصل به آنتی‌ژن به TCRs است و توسط سیگنال‌های تحریک‌کننده یا مهارکننده یا یک نقطه بازرسی ایمنی تنظیم می‌شود (جدول 2). جفت ایست بازرسی ایمنی استراتژی های مهمی برای دستیابی به خودتحمل و جلوگیری از آسیب رساندن سیستم ایمنی به بافت طبیعی اطراف در طول ایمنی ضد پاتوژن است. ایست های بازرسی ایمنی سیگنال های "خود" و "مرا نخور" را به سلول های T منتقل می کنند. سلول های سرطانی با تنظیم مجدد سیگنال های ایست بازرسی ایمنی از نظارت ایمنی فرار می کنند. استراتژی های ICB درمان های قدرتمندی را برای تسهیل ایمنی ضد سرطانی ارائه می دهند. CTLA{5}} به طور غالب در سلول های CD8þ T پرایم شده بیان می شود و لیگاند B7 را با CD28 به اشتراک می گذارد. ارتباط B7 با CD28، همراه با ارائه آنتی ژن، سلول های T ساده را فعال می کند. برعکس، اتصال B7 به CTLA از فعال شدن سلول T جلوگیری می کند. افزایش تنظیم CTLA{14}} روی سلول‌های CD8þ T اولیه از فعالیت بیش از حد ایمنی سلولی جلوگیری می‌کند. اگرچه CTLA{17}} عمدتاً روی سلول‌های CD8þ T اولیه بیان می‌شود، اما در سلول‌های Th و Treg نیز یافت شده است. درگیری CTLA{20}} بر روی سلول‌های Th، فعالیت Th را کاهش می‌دهد، در حالی که بیان CTLA-4 روی سلول‌های Treg، اثر سرکوب‌کننده ایمنی آنها را افزایش می‌دهد. عملکرد اصلی PD{23}} محدود کردن فعالیت سلول های T در بافت های محیطی در پاسخ التهابی ضد پاتوژن است. با این وجود، در طول پیشرفت سرطان عملکرد سرکوب کننده سیستم ایمنی دارد. PD{25}} در بسیاری از لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور (TILs) از جمله سلول‌های CD8þ T، Treg، B و NK بیان می‌شود. لیگاندهای رایج PD{29}} PD-L1 و PD-L2 هستند که معمولاً در سلول‌های سرطانی بیش از حد فشرده می‌شوند. ارتباط بین PD{35}} و لیگاندهای آن می‌تواند باعث اختلال در عملکرد سلول‌های CD8þ T و NK شود. با این حال، PD{37}} تکثیر سلول‌های Treg را در حضور لیگاندهای 84 افزایش می‌دهد. در سرطان‌های جامد، PD-L1 لیگاند اصلی PD است{41}}. با این حال، سطح بیان PD-L1 در سرطان‌های مختلف ناهمگن است، که ممکن است هنگام در نظر گرفتن امکان‌پذیری استراتژی‌های درمانی علیه PD{44}} و PD-L1 مهم باشد. اثرات ضد سرطانی محاصره CTLA{47}} یا PD{48}} از اثر هم افزایی فعال سازی سلول های CD8þ T و NK و مهار سلول های Treg ناشی می شود.

شکل 3 سرکوب سیستم ایمنی در بافت های سرطانی.

جدول 1 سیتوکین های مرتبط با سرطان.

2.3. ایمونوتراپی سرطان چرخه ایمنی سرطان را بازیابی می کند

نقش سیستم ایمنی در طول شروع، توسعه و متاستاز سرطان مورد توجه روزافزونی قرار گرفته است. شناسایی چرخه ایمنی سرطان درگیر در سرطان، استفاده از ایمونوتراپی در بیماران را پشتیبانی کرده است. همانطور که ایمونوتراپی ها هدفمندتر شده اند، نتایج بالینی بیمارانی که ایمونوتراپی های ضد سرطان دریافت می کنند به تدریج بهبود می یابد، در همین حال، مشخصات ایمنی در حال بهبود است. معمولاً، ایمونوتراپی‌های سرطانی که مستقیماً چرخه ایمنی سرطان را دوباره شروع می‌کنند یا اثر سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را بر چرخه ایمنی سرطان کاهش می‌دهند، پتانسیل زیادی برای ریشه‌کن کردن سرطان نشان می‌دهند. از آنجایی که چرخه ایمنی سرطان می تواند به خودی خود ادامه یابد، هر گونه ایمونوتراپی که هر مرحله از چرخه ایمنی سرطان را ارتقا دهد ممکن است به اثرات ضد سرطانی خود تقویت شود. ایمونوتراپی‌های مورد استفاده در حال حاضر برای بازگرداندن چرخه ایمنی سرطان شامل ایمونوتراپی غیراختصاصی، درمان با آنتی‌بادی مونوکلونال، سلول درمانی (ACT) و درمان با واکسن ضد تومور است.

2.3.1. ایمونوتراپی غیر اختصاصی (سیتوکین ها و محرک های ایمنی)

ایمونوتراپی غیر اختصاصی، عمدتاً شامل سیتوکین ها و محرک های ایمنی، معمولاً به طور سیستماتیک پاسخ های ایمنی را در برابر سلول های سرطانی فعال می کند. ایمونوتراپی غیراختصاصی معمولاً مکانیسم‌های متنوعی برای ارتقای چرخه ایمنی سرطان دارد، از جمله القای جذب آنتی‌ژن تومور APCs، ترویج فعال‌سازی سلول‌های CD8þ T، و تسهیل محیط سرکوب‌کننده ایمنی تومور با تحریک سیتوکین‌ها. Coley85 برای اولین بار عصاره های باکتریایی (سموم کولی) را به عنوان کمکی در بیماران مبتلا به سرطان در پایان قرن نوزدهم تجویز کرد. سموم کولی سطوح سیتوکین را تغییر داده و منجر به پاکسازی تومور در برخی از بیماران شد. متعاقباً نشان داده شد که سیتوکین های متعددی دارای اثرات ضد سرطانی هستند، از جمله IL{4}}، IFN-g و GM-CSF86. IL{8}} و IFN-g پتانسیل ضد سرطانی امیدوارکننده ای را نشان داده اند. با این حال، کاربرد بالینی IL-2 و IFN-g توسط سمیت شدید به دنبال تجویز سیستمیک متوقف می‌شود. نشان داده شد که ترکیب سیتوکین‌ها با پروتئین‌های هدف‌گیر باعث افزایش تجمع در تومورها و بهبود نتایج بعدی و در عین حال کاهش سمیت سیستماتیک می‌شود. با این وجود، استراتژی های همجوشی اثرات متمایزی بر سیتوکین های مختلف دارند. ترکیبی از فناوری ترانس ژن و سیتوکین ها یک استراتژی درمانی جدید ارائه می دهد. سلول‌های سرطانی اصلاح‌شده با ژن‌های سیتوکین بر اساس اثر محافظتی در برابر چالش‌های بعدی با سلول‌های سرطانی نوع وحشی ارزیابی شده‌اند. به جز سیتوکین های محرک، جهش یافته های ایمونوهیستوشیمی، مانند آگونیست های TLR یا پروتئین STING، به طور گسترده ای برای فعال کردن عملکرد APCs91e93 استفاده می شوند.

مزایای مکمل سیستانچ

2.3.2. آنتی بادی های مونوکلونال (mAbs)

در ایمونوتراپی سرطان، آنتی بادی های مونوکلونال (mAbs) بخش قابل توجهی از داروهای مورد تایید سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) را تشکیل می دهند. mAbs با اهدافی با میل ترکیبی بالا مرتبط هستند که دقت و کارایی این عوامل را تضمین می کند. علاوه بر این، mAbs می‌توانند واسطه ADCC سلول‌های NK باشند، که بیشتر از اثرات ضد سرطانی mAbs پشتیبانی می‌کند. پادتن هایی که چرخه های ایمنی سرطان را هدف قرار می دهند، عمدتاً به دو دسته تقسیم می شوند: مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی برای تسکین سرکوب سیستم ایمنی در چرخه ایمنی سرطان و ترکیبات آنتی بادی-دارو (ADCs) برای القای مرگ و آزادسازی آنتی ژن سلول های سرطانی. وجود نقاط بازرسی ایمنی روی سلول های سرطانی به طور قابل توجهی اثربخشی ایمونوتراپی سرطان را محدود می کند. برای بازیابی عملکرد سلول‌های CD8þ T اولیه، آنتی‌بادی‌هایی که ارتباط CTLA-4 یا PD-1 را با لیگاندهای مربوطه مهار می‌کنند، به‌طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. داده‌های بالینی، اجتماعی شدن mAbs را در برابر CTLA-4 (ipilimumab)، PD- (nivolumab، pembrolizumab) و PD-L1 (ate zolizumab)94 ترویج می‌کنند. در مقایسه با CTLA{11}} و PD{12}} mAbs، PD-L1 دارای سمیت کمتری هستند. اخیراً ADCها توجه را به خود جلب کرده‌اند و از سال 2019 سه نوع ADC تجاری شده‌اند. داروهای شیمیایی سنتی انتخاب‌پذیری ندارند و برای دستیابی به اثرات درمانی به دوز نسبتاً بالایی نیاز دارند. آنتی بادی های با میل ترکیبی بالا می توانند به طور دقیق با اهداف خود مرتبط شوند. ADCها، متشکل از یک آنتی بادی "سرجنگی"، یک پیوند دهنده قابل جدا شدن، و یک داروی سیتوتوکسیک، مزایای آنتی بادی و داروهای شیمیایی را ترکیب می کنند. ADCهای تأیید شده در حال حاضر نشانگرهای زیستی را هدف قرار می دهند که بیش از حد بر روی سلول های سرطانی بیان می شوند، مانند HER{17}}، CD30، CD33 و CD2295. توسعه فناوری‌های ADC نشانه‌های این درمان‌ها را از سرطان خون تا بدخیمی‌های جامد گسترش داده است. Enhertu، یک ADC جدیدتر، در بیماران مبتلا به سرطان سینه، معده و ریه سلول غیرکوچک HER، با نرخ پاسخ عینی (ORR) تقریباً 60% 96 استفاده شده است. ADC های مورد تایید FDA در جدول 3 خلاصه شده است.

2.3.3. عمل کنید

ACT شامل فعال‌سازی و گسترش سلول‌های ایمنی اتولوگ در شرایط آزمایشگاهی است که سپس برای افزایش ظرفیت ضد سرطانی سیستم ایمنی بدن بیمار دوباره وارد می‌شوند. ACT به طور مستقیم شناسایی و کشتن سلول های سرطانی را انجام می دهد و چرخه ایمنی سرطان را با تامین تعداد زیادی آنتی ژن تومور دوباره آغاز می کند. سلول های موثر ACT عمدتاً سلول های کشنده فعال شده با لنفوکین (LAK)97، سلول های کشنده ناشی از سیتوکین (CIK)98 لنفوسیت های نفوذ کننده تومور (TIL)، DC، NK، TCR-T و CAR-T99 هستند. در درمان غیراختصاصی ACT، سلول های ایمنی موثر، از جمله LAK، CIK، DC، و NK، آنتی ژن های تومور خاص را تشخیص نمی دهند و محدودیت MHC I ندارند. اگرچه درمان غیر اختصاصی ACT فعالیت ضد سرطانی عالی را در برابر سلول های سرطانی فاقد مولکول های MHC I نشان داده است، سمیت بالقوه برای بافت طبیعی را نمی توان نادیده گرفت. سلول های ایمنی موثر در درمان ACT خاص، از جمله TIL و TCR-T، می توانند آنتی ژن های تومور را تشخیص دهند. تشخیص و اثر کشنده بعدی در سلول های سرطانی به مولکول های MHC I بستگی دارد. با توجه به محدودیت MHC I، درمان‌های ACT اختصاصی مبتنی بر TIL- و TCR-T در برابر سلول‌های سرطانی فاقد MHC I بی‌اثر هستند. کمپلکس / آنتی ژن، که از محدودیت MHC I جلوگیری می کند. با این حال، CAR-T فقط می تواند سلول های سرطانی را با آنتی ژن های سطحی هدف قرار دهد و نه آن هایی که آنتی ژن های داخلی دارند. درمان‌های CAR-T که توسط FDA تأیید شده‌اند، مانند Kymriah و Yescarta، عمدتاً لنفوم‌ها را هدف قرار می‌دهند. کاربرد CAR-T در تومورهای جامد همچنان چالش برانگیز است. شناسایی نشانگرهای زیستی بهتر سرطان و طراحی منطقی CAR عوامل تعیین کننده اصلی برای موفقیت درمان CAR-T هستند. علاوه بر این، فناوری‌های مشابهی در سلول‌های CAR-NK مورد استفاده قرار گرفته‌اند که در بسیاری از مطالعات پیش‌بالینی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. بیماران مبتلا به سرطان اغلب سیستم ایمنی ضعیفی دارند و محدودیت هایی در تعداد و فعالیت خود لنفوسیت ها وجود دارد. بنابراین، توسعه لنفوسیت ها از منابع دیگر یک پیشرفت محسوب می شود. اخیراً، فناوری سلول های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) منابع و دوزهای لنفوسیت های اولیه را گسترش داده است. شاید به دلیل حافظه اپی ژنتیکی، در مقایسه با سلول های سوماتیک، iPSC های خون بند ناف یا لنفوسیت های خون محیطی، کارایی تولید لنفوسیت CD4þ CD8þ را افزایش دهند101. درمان‌های CAR-T یا CAR-NK مبتنی بر iPSCs اثرات درمانی قابل‌توجهی را در بیماران مبتلا به بدخیمی‌های سلول B و سرطان تخمدان نشان داده‌اند. علاوه بر این، CAR-T جهانی بر محدودیت‌های مرتبط با منبع سلولی غلبه می‌کند و ACT قابل اجرا بدون تطبیق HLA را ارائه می‌کند. بنابراین، مولکول‌های MHC I، MHC II و TCR برای جلوگیری از رد پیوند یا واکنش‌های پیوند در مقابل میزبان از طریق ویرایش ژن بالغ حذف می‌شوند. علاوه بر این، HLA-E یا HLA-G i برای جلوگیری از حملات ایمنی توسط سلول‌های NK بیماران معرفی شد. کارآزمایی‌های بالینی برای بررسی ACT مشتق‌شده از iPSC یا درمان‌های جهانی CAR در حال حاضر ادامه دارد.

2.3.4. واکسن های ضد سرطان

شروع و پیشرفت تومور معمولاً با جهش‌های ژنتیکی همراه است، که آنتی‌ژن‌های منحصربه‌فردی تولید می‌کنند که با آنتی‌ژن‌های موجود در سلول‌های اتولوگ طبیعی متفاوت است. انتشار آنتی ژن های تومور قرار است چرخه ایمنی سرطان را شروع کند. با این حال، ناتوانی APCها در ریزمحیط تومور یا ایمنی زایی کم آنتی ژن های تومور مانع جذب و ارائه آنتی ژن های تومور می شود. واکسن‌های سرطان که از آنتی‌ژن‌ها و ادجوانت‌های تومور تشکیل شده‌اند، با هدف غلبه بر محیط سرکوب‌کننده سیستم ایمنی تومور، افزایش ایمنی‌زایی آنتی‌ژن‌های تومور، فعال کردن ایمنی سلولی و هومورال اتولوگ و در نتیجه کنترل یا از بین بردن سرطان‌ها انجام می‌شوند. به طور سنتی، واکسن‌های سرطان شامل واکسن‌های سلول کامل (واکسن‌های سلول سرطانی و واکسن‌های DC)، پپتید و واکسن‌های اسید نوکلئیک هستند. با پیشرفت های اخیر در توالی یابی ژن و بیوانفورماتیک، نئوآنتی ژن های تومور شخصی را می توان به سرعت شناسایی کرد. نسبت به آنتی ژن های مرتبط با تومور، نئوآنتی ژن ها از جهش های سلول سرطانی مشتق شده اند و بنابراین، آنتی ژن های کاملاً جدیدی هستند. این نئوآنتی‌ژن‌های نئوپلاستیک معمولاً قطعات پلی‌پپتیدی هستند که ظرفیت اتصال خاصی با HLA دارند. با این حال، ایمنی زایی آنها نامشخص است و باید در آزمایشات داخل بدن تعیین شود. واکسن‌های پپتیدی و واکسن‌های mRNA مبتنی بر نئوآنتی‌ژن‌ها می‌توانند ایمنی هومورال و سلولی ضد سرطانی را القا کنند. یک مطالعه عمیق در مورد مرگ سلول های سرطانی نشان داد که برخی از سلول های سرطانی می توانند پس از مرگ یک پاسخ ایمنی ایجاد کنند که به آن مرگ سلولی ایمنی (ICD) می گویند. هنگامی که سلول های سرطانی به طور طبیعی می میرند، آنتی ژن ها و اجزای محرک ایمنی آنها از طریق مسیر آپوپتوز تخریب می شوند. در طول ICD، سلول های سرطانی آنتی ژن های خود را در معرض دید قرار می دهند و الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs)، از جمله ATP، پروتئین گروه 1 با تحرک بالا (HMGB1) و calreticulin107 را آزاد می کنند. این DMAP ها باعث جذب و ارائه آنتی ژن های تومور توسط سلول های APC می شوند و در نتیجه اثرات ضد سرطانی ایجاد می کنند. واکسن‌های سرطان درجا مبتنی بر فرآیند ICD مکانیسم‌های ضد سرطانی داروهای سنتی شیمی‌درمانی مانند دوکسوروبیسین (DOX)109 را نشان داده‌اند. علاوه بر این، چندین روش درمانی سرطان خارجی، مانند درمان فتوترمال، درمان فتودینامیک و رادیوتراپی، نشان داده شده است که ICDs را در سلول‌های سرطانی القا می‌کنند. با این حال، اثر استراتژی واکسن درجا تضمین نشده است و به طور مستقیم به ایمنی زایی آنتی ژن های تومور بستگی دارد. سرطان هایی با بار جهش بیشتر پاسخ بیشتری به واکسن های درجا نشان می دهند. علاوه بر این، واکسن های سرطانی که به طور موثر ایمنی سلولی را فعال می کنند، نتایج ضد سرطانی خوبی دارند. ارائه متقابل APCها برای آنتی ژن های تومور اگزوژن برای فعال کردن ایمنی سلولی حیاتی است. واکسن‌های سرطانی که می‌توانند CD8aþ DCها را در غدد لنفاوی مورد هدف قرار دهند یا آنتی‌ژن‌های تومور را تنها از اندو آزاد کنند تا برخی از سیستم‌ها به سیتوپلاسم برسند، ارائه متقابل APC و ایمنی سلولی ضد سرطانی بهتر را تحریک می‌کنند.

جدول 3 ADC های مورد تایید FDA برای درمان سرطان.

3. نانومواد تحریک کننده چرخه ایمنی سرطان

نانومواد دارای مزایای چند منظوره مانند اندازه قابل کنترل، زیست سازگاری بالا و ظرفیت بار عالی هستند. همانطور که مکانیسم های اساسی ایمونولوژی سرطان به تدریج روشن می شوند، انتظار می رود که نانومواد پتانسیل بهینه سازی بسیاری از جنبه های ایمونوتراپی سرطان را بر اساس چرخه ایمنی سرطان داشته باشند. ظرفیت هدف‌گیری نانومواد می‌تواند تضمین کند که مراحل مختلف چرخه ایمنی سرطان با دقت زمانی و مکانی فعال می‌شوند، که در عین حصول اطمینان از پاسخ ایمنی ضد توموری، عوارض جانبی را به حداقل می‌رساند. شناسایی اثرات EPR، نانومواد (20e200 نانومتر) را به شریک مناسبی برای دارورسانی هدفمند سرطان تبدیل می‌کند. استفاده از نانومواد به عنوان حامل ممکن است ترکیبات تنظیم کننده ایمنی در بافت های سرطانی را برای تقویت پاسخ ایمنی و کاهش سمیت سیستمیک غنی کند. علاوه بر این، نانومواد با اندازه حدود 25 نانومتر احتمال بیشتری برای هدف قرار دادن غدد لنفاوی دارند که در نتیجه فعال شدن سیستم ایمنی قوی ناشی از واکسن‌های سرطان است. علاوه بر شرکت در ایمونوتراپی سرطان به‌عنوان حامل دارو، تعداد فزاینده‌ای از نانومواد برای میانجی‌گری در درمان‌های ضد سرطان خارجی، از جمله درمان‌های فتوترمال و فتودینامیک، که ICD را در سلول‌های سرطانی تحریک می‌کند تا یک واکسن ضدسرطان درجا تشکیل دهد و چرخه ایمنی سرطان را دوباره آغاز کند، نشان داده می‌شود. علاوه بر این، نانومواد جزئی اثرات کمکی منحصر به فردی را نشان داده‌اند که می‌تواند بدن را تحریک کند تا پاسخ ایمنی قوی‌تری ایجاد کند و سرکوب چرخه ایمنی سرطان را تسکین دهد. در ادامه به تفصیل معرفی می‌شود که چگونه نانومواد به‌عنوان حامل دارو، القاءکننده‌های ICD و کمک‌کننده‌های ایمنی، ایمونوتراپی سرطان را بر اساس ایمنی سرطان تقویت می‌کنند. عملکردهای همه کاره نانومواد امکان توسعه ترکیبی ایمونوتراپی سرطان را برای هدف قرار دادن همزمان چندین مرحله از چرخه ایمنی سرطان برای دستیابی به یک نتیجه ضد سرطانی قوی‌تر افزایش می‌دهد (شکل 4).

مزایای مکمل سیستانچ-چگونه سیستم ایمنی بدن را تقویت کنیم

3.1. پلت فرم تحویل دارو

در ایمونوتراپی سرطان، نانومواد به طور گسترده برای هدف قرار دادن و غنی‌سازی ترکیبات محرک ایمنی یا واکسن‌های سرطان در بافت‌های سرطانی یا بافت‌های ایمنی (مانند غدد لنفاوی) استفاده می‌شوند. داروهای غنی شده به دلیل افزایش غلظت، فعال شدن سیستم ایمنی را افزایش می دهند و همچنین آسیب به بافت طبیعی ناشی از پاسخ ایمنی سیستمیک را محدود می کنند. نانوموادی که بافت‌های سرطانی و غدد لنفاوی را هدف قرار می‌دهند را می‌توان بر اساس مکانیسم مورد استفاده به عوامل هدف‌گیری غیرفعال و فعال تقسیم کرد. هدف گیری غیرفعال متکی به جذب نانومواد با اندازه خاص توسط بافت های سرطانی یا غدد لنفاوی است، در حالی که هدف گیری فعال عمدتاً به بیان بیش از حد مولکول های گیرنده متکی است. به عنوان مثال، آو-اینتگرین ها یا گیرنده های فولات در برخی از بافت های سرطانی بیش از حد بیان می شوند و لیگاند av-اینتگرین (iRGD) یا اسید فولیک را می توان بر روی سطح نانومواد برای دستیابی به هدف گیری فعال اصلاح کرد. گیرنده های مانوز در سطح APCها در غدد لنفاوی بیش از حد بیان می شوند. بنابراین، مانوز را می توان بر روی نانومواد تغییر داد تا به طور فعال APCها را هدف قرار دهد. نانومواد هدف‌دار سرطان معمولاً با فعال‌کننده‌های ایمنی پر می‌شوند که می‌توانند بر ریزمحیط سرکوب‌کننده ایمنی، از جمله سیتوکین‌ها، محرک‌های ایمنی و آنتی‌بادی‌های ICB غلبه کنند. نانوموادی که گره‌های لنفاوی را هدف قرار می‌دهند معمولاً با آنتی‌ژن‌های تومور بارگذاری می‌شوند تا پردازش و ارائه متقابل آنتی‌ژن‌ها توسط DCها را تقویت کنند و سلول‌های CD8þ T خاص سرطانی را در غدد لنفاوی فعال کنند. شناسایی و توسعه القاکننده های ICD منجر به استفاده از نانومواد برای انتقال این عوامل به بافت های سرطانی شده است. علاوه بر این، ترکیب منطقی تعدیل کننده های ایمنی مختلف در نانومواد، کارایی ایمونوتراپی سرطان را بیشتر بهبود می بخشد.

3.1.1. سیتوکین ها و محرک های ایمنی

تجویز سیستمیک سیتوکین های آزاد و محرک های ایمنی منجر به یک طوفان ایمنی غیرقابل کنترل می شود. نانومواد هدف‌دار سرطان می‌توانند فعال‌سازی سیستم ایمنی را که در داخل بافت‌های سرطانی رخ می‌دهد، محدود کنند. پس از مونتاژ پلی اتیلن ایمین با وزن مولکولی کم (600 دا)، پیوند با b-cyclodextrin و ژن IL{4}} و ارتباط با فولات، نانوذرات پلیمری با قطر حدود 100 نانومتر نشان داده شد که باعث فعال شدن سلول های CD4þ T، سلول های CD 8þ T و سلول های NK، که منجر به پسرفت پیوند ملانوم B16eF1 می شود. ترکیبی از ژن IL{11}}، ژن IL-12، لیپید قابل شکافت اندوزومی، و پپتید RGD قابل شکافت اندوزومی، نانوذراتی به اندازه تقریباً 100 نانومتر تولید کرد که منجر به افزایش نفوذ لکوسیت و مناطق سرطانی نکروزه شد114. علاوه بر این، بارگیری پروتئین‌های Fc ​​ذوب شده IL و آنتی‌بادی CD137 آگونیست روی لیپوزوم‌ها می‌تواند اثرات ضد سرطانی قوی IL{17}} و آنتی‌بادی CD137 آگونیست را حفظ کند، در حالی که به طور قابل‌توجهی سمیت سیستمیک ناشی از لکوسیت‌های در گردش را کاهش می‌دهد (شکل115). . 5). به جز سیتوکین ها، نانومواد همراه با محرک های ایمنی، فعال شدن موضعی لکوسیت های نفوذ کننده تومور را تضمین می کند. نشان داده شد که تجویز داخل وریدی لیپیدهای کاتیونی لود شده با GMP حلقوی به طور موثر باعث تولید اینترفرون (IFN) و فعال شدن سلول‌های NK می‌شود که متاستاز ریه را در مدل موش زنوگرافت B{24}F10 مهار می‌کند. علاوه بر این، نانومواد دارای تعدیل کننده ایمنی پتانسیل هدف قرار دادن لکوسیت های مرتبط با سرطان را دارند. به عنوان مثال، نانوذرات بارگذاری شده با آگونیست TLR7/8 به طور خاص DCها را در بافت‌های سرطانی هدف قرار می‌دهند و غدد لنفاوی را از طریق هدف‌گیری غیرفعال به دلیل اثرات اندازه، تخلیه می‌کنند. نشان داده شد که نانومواد پلیمری PLGA-PEG مرتبط با آنتی بادی ضد PD{33}} (aPD1) یا آنتی بادی CD8 به طور خاص به سلول‌های CD8þ T PD{36} مثبت متصل می‌شوند. نشان داده شد که این نانومواد پلیمری PLGA-PEG مهارکننده‌های TGF-b را ارائه می‌کنند و اثر سرکوب‌کننده TGFb را روی سلول‌های CD 8þ T118 معکوس می‌کنند. نانوذرات مشابه تزئین شده با aPD1 برای تحویل یک مهارکننده NF-kB به TILهای مثبت PD{44}} برای کاهش تولید IL-10 و TGF-b مورد استفاده قرار گرفت و در نتیجه شرایط سرکوب کننده سیستم ایمنی را کاهش داد.

3.1.2. mAbs

ICB، موفق‌ترین درمان mAb مورد استفاده در ایمونوتراپی سرطان، هم روی TIL و هم بر لکوسیت‌های گردش خون اثر می‌گذارد که اثرات ضد سرطانی همراه با التهاب خود ایمنی را القا می‌کنند. نانومواد می توانند آنتی بادی های ICB را به بافت های سرطانی منتقل کرده و سمیت را بهبود بخشند. نشان داده شد که میکروسوزن‌های خود تخریب‌پذیر که aPD1 را در خود محصور می‌کنند، aPD1 را به بافت‌های ملانوم آزاد می‌کنند و به طور قابل توجهی از پیشرفت سرطان جلوگیری می‌کنند. علاوه بر آزادسازی کنترل شده، نانومواد همچنین به آنتی بادی های ICB دارای اثرات چند ظرفیتی می شوند که برهمکنش بین آنتی بادی ها و اهداف آنها را تقویت می کند. ساخت یک آنتی بادی چند ظرفیتی ضد PD-L1 (aPD-L1) با کونژوگه کردن aPD-L1 با دندریمرهای چندشاخه شده پلی-(آمیدوآمین)، تمایل اتصال با PD-L1 را در مقایسه با aPD-L1121 آزاد شش برابر افزایش داد. علاوه بر این، ادغام scFv نوترکیب aPD1 با پلی پپتید شبه الاستین مقاوم به ایمنی (iTEP) منجر به خودآرایی نانوذرات aPD1 شد که نقطه بازرسی ایمنی PD{21}} را در شرایط in vitro و in vivo122 مسدود کرد. علاوه بر این، نانوذرات بارگذاری شده با mAb های مختلف، مانند aPD1 و آنتی بادی ضد OX40 (aOX40) نتایج ضد سرطانی هم افزایی و بهبود یافته را در مقایسه با دو آنتی بادی آزاد نشان دادند (شکل 6).

شکل 4 نانومواد مراحل مختلف چرخه ایمنی سرطان را به صورت جداگانه یا همزمان هدف قرار می دهند. نانومواد مورد استفاده در حال حاضر عمدتاً ICD سلول‌های سرطانی را تحریک می‌کنند، جذب آنتی‌ژن و بلوغ APCها را تقویت می‌کنند، نمایش متقابل APCها را افزایش می‌دهند و ریزمحیط سرکوب‌کننده ایمنی بافت‌های سرطانی را تنظیم می‌کنند.

3.1.3. واکسن های سرطان

آنتی ژن ها و ادجوانت های تومور برای واکسن های سرطان مورد نیاز است. مواد کمکی، مانند محرک‌های ایمنی، می‌توانند ایمنی‌زایی واکسن‌های سرطان را بیشتر بهبود بخشند. نانومواد پلتفرم‌های چند منظوره هستند که مزایای همه‌کاره‌ای را برای ساخت واکسن‌های سرطان فراهم می‌کنند، به شرح زیر: (1) ظرفیت تحویل همزمان اجزای مختلف واکسن به APC‌های یکسان برای تقویت پاسخ ایمنی خاص. (2) غنی سازی واکسن های سرطان به APCها در غدد لنفاوی یا بافت های سرطانی با هدف گیری غیرفعال یا فعال. (3) اندازه و اثرات چند ظرفیتی واکسن‌های سرطان برای ایجاد یک پاسخ ایمنی قوی. (4) آزادسازی کنترل شده و پایدار آنتی ژن های تومور که فعال شدن طولانی مدت سیستم ایمنی را تضمین می کند. (5) تحویل سیتوزولی آنتی ژن های تومور برای ترویج ارائه متقابل APCها به سلول های T CD8þ به طور موثر. آنتی ژن های مرتبط با تومور (TAAs) و آنتی ژن های مدل به طور گسترده برای شناسایی اولیه و توسعه واکسن های سرطان مورد استفاده قرار گرفته اند زیرا شناسایی آنتی ژن های خاص تومور نسبتاً دشوار است. بر اساس TAA ها و آنتی ژن های مدل (مانند اووالبومین و OVA)، نانوذرات متعددی برای تولید واکسن های نانو سرطان استفاده شده است. به عنوان مثال، نانوذرات PLGA126، (LCP) زیست تخریب پذیر 127، نانوذرات آلی سیلیسی مزو متخلخل با کاهش گلوتاتیون 128، و نانوذرات پروتئینی 129 با موفقیت بارگذاری TAA و آنتی ژن های مدل را انجام داده اند و نشان داده شده است که میانجی ایمنی آنتی ژن خاص تومور هستند. پس از کشف اینکه DCها نقش مهمی در جذب و مدیریت واکسن‌های سرطان دارند، تعداد فزاینده‌ای از واکسن‌های نانو سرطان برای هدف قرار دادن DCs130 طراحی شده‌اند. به عنوان مثال، نانوذرات طلایی با اندازه تقریباً 14 نانومتر برای بارگذاری پروتئین فلورسنت قرمز (RFP) به عنوان آنتی ژن مدل و CPG-ODN به عنوان کمکی استفاده شد. این فرمول منجر به غنی‌سازی نانوذرات در تخلیه گره‌های لنفاوی، تیتر بالایی از آنتی‌بادی ضد RFP و پسرفت تومورهای B16-F10 بیان‌کننده RFP131 شد. علاوه بر این، مولکول‌های هدف‌دار DC، مانند مانوز یا آنتی‌بادی‌های CD40، معمولاً روی نانوذرات اصلاح می‌شوند تا واکسن‌های نانو سرطان را به DCها تحویل دهند. به عنوان مثال، نانوذرات PLGA حاوی Pam3CSK4، Poly (I: C)، و OVA، با آنتی بادی‌های ضد CD40 مرتبط بودند که منجر به تحویل واکسن کارآمد به DCها و فعال‌سازی قوی سلول‌های CD8þ T132 شد. در شرایط عادی، DCها آنتی ژن‌ها را به سلول‌های CD4þ T ارائه می‌کنند تا پس از جذب آنتی‌ژن‌های اگزوژن، ایمنی هومورال ایجاد کنند. با این حال، ایمنی سلولی که توسط ارائه متقابل DCها با کمک مولکول‌های MHC I تسهیل می‌شود، پاسخ ایمنی ضد سرطانی کارآمدتری را نشان می‌دهد. نانوموادی که ظرفیت انتقال آنتی ژن های تومور به سیتوپلاسم را دارند، احتمال و کارایی ارائه متقاطع را تا حد زیادی بهبود می بخشند. نشان داده شده است که نانومواد با بار مثبت، مانند پلی اتیلن ایمین (PEI) و نانوصفحات کیتوزان/فسفات کلسیم، از طریق یک اثر اسفنجی پروتون باعث فرار آندوزومی محموله ها می شوند. نانومواد بارگیری شده با عوامل مختل کننده آندوزوم، مانند پپتیدهای تشکیل دهنده منافذ، می توانند باعث فرار محموله های تحویل مشترک شوند. برای مثال، کنگ و لیو و همکاران 134 با بارگذاری PLGA با OVA و هیدروکسی کلروکین (HCQ) واکسن‌های نانویی ساختند. HCQ باعث نفوذپذیری غشای اندوزوم شد و آزادسازی OVA را تسهیل کرد. در مقایسه با نانوذرات PLGA/OVA، نانو واکسن‌ها بیان MHC-I و مولکول تحریک‌کننده CD{45}} BMDCs را افزایش دادند، فرکانس سلول‌های IFN-gþ CD8þ T، سلول‌های IFN-gþ CD4þ T و حافظه مرکزی را افزایش دادند. سلول های T، و رگرسیون قابل توجه تومورها را ترویج کردند. در سال 2019، Xu و همکاران 135 نانو واکسن دیگری ساختند که با بارگذاری OVA و CpG-ODN روی دندریمر دوپامین پلی آمید اصلاح شده با اسید گوانیدینو بنزوئیک (DGBA) ارائه متقابل را تسهیل می کرد. این واکسن نانو باعث ایجاد ایمنی سلولی خاص آنتی ژن شد و از چالش مجدد ملانوم B16-OVA جلوگیری کرد. علاوه بر این، این واکسن نانو زمانی که با استراتژی ICB aPD ترکیب شود، اثر ضد سرطانی قوی در برابر ملانوم B{57} OVA نشان داد. به دنبال بلوغ فناوری شناسایی نئوآنتی ژن ها، نئوآنتی ژن های سرطانی اکنون برای فرموله کردن واکسن های نانو سرطان مورد استفاده قرار می گیرند. نشان داده شد که نانودیسک‌های پوشانده شده با نئوآنتی‌ژن‌ها و CPG-ODN در اندام‌های لنفاوی غنی شده‌اند و تا {60} برابر بیشتر از واکسن‌های محلول، CTL‌های اختصاصی نئوآنتی‌ژن را القا می‌کنند136. علاوه بر این، استفاده از باکتریوفاژهای T7 به عنوان نانوحامل برای بیان نئوآنتی ژن ها می تواند نانو واکسن های حاوی نئوآنتی ژن های متنوع را به دست آورد. این واکسن‌های نانو تیتر بالایی از آنتی‌بادی‌های ضد نئوآنتی‌ژن و پاسخ‌های سلول B را ایجاد کردند.

شکل 5 لیپوزوم‌هایی که IL{1}}Fc ذوب شده و آنتی‌بادی CD137 آگونیست را مهار می‌کنند، منجر به ایمنی ضد سرطانی بدون سمیت سیستمیک شدند. (الف) تصویر Cryo-TEM از یک لیپوزوم IL{4}}Fc (لیپوزوم های ضد CD137 مشابه بودند). (B) تعداد سلول‌های CD8þ T پس از درمان سلول‌های T پلی کلونال موش‌های C57Bl/6 با IL{11}}Fc محلول یا لیپوزومی (10 نانوگرم در میلی‌لیتر پروتئین) تعیین شد. (C) IFN-g ترشح شده آنالیز شد و سپس سلول‌های T فعال شده با anti-CD137 یا Lipo-aCD137 محلول (غلظت نهایی aCD137: 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) انکوبه شدند. (د) بخش‌های منجمد تومور پس از تزریق Alexa با برچسب aCD137 و IL-2-Fc و Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) اندازه تومور در موش‌های C57Bl/6 پس از درمان با aCD137 þ IL{30}}Fc، Lipo-aCD137 þ Lipo-IL{34}}Fc، یا Lipo-IgG. (F) تصاویر بیولومینسانس موش های C57BL/6 حامل تومورهای B16F10 بیانگر لوسیفراز، پس از درمان با Lipo-aCD137 þ Lipo-IL{44}}Fc یا Lipo-IgG. تجدید چاپ با اجازه از Ref. 115. کپی رایت ª 2019 گروه انتشارات طبیعت.

شکل 6 یک نانوذره ایمونوتراپی دوگانه با هدف قرار دادن PD{1}} و OX40 ایمنی ضد سرطانی را بهبود بخشید. (الف) شماتیک افزایش ایمونوتراپی ترکیبی با تسهیل DINP. (ب) تصاویر نانوذرات قبل و بعد از کونژوگاسیون آنتی بادی (نوار مقیاس: 100 نانومتر). (C) اندازه تومور و منحنی‌های بقای موش‌های C57BL/6 با تومورهای B16F10 پس از درمان با داروهای مختلف. (د) تصاویر ایمونوفلورسانس از تومورها پس از درمان با داروهای مختلف. تجدید چاپ شده با اجازه از مرجع. 123. کپی رایت ª 2018 WILEY-VCH Publishing Group.

3.2. مواد کاربردی به عنوان القا کننده ICD

انواع و عملکرد نانومواد متنوع است. آنها را می توان به عنوان حامل های دارو (مانند لیپوزوم ها، سیلیکون مزوپور و پلیمرها) استفاده کرد و همچنین دارای عملکردهای مختلف دیگری مانند اثرات فتوترمال، اثرات فتودینامیک، اثرات جنبشی شیمیایی، اثرات مغناطیسی گرمایی و اثرات افزایش تشعشعات است. نشان داده شده است که بخشی از نانومواد با این عملکردها باعث القای ICD در سلول های سرطانی می شود و در نتیجه آنتی ژن های تومور و DMAPs151 آزاد می شود. ترکیب این نانومواد با ایمونوتراپی سنتی، مانند محرک‌های ایمنی و درمان نقطه‌ای بازرسی ایمنی، این پتانسیل را دارد که چندین مرحله از چرخه ایمنی سرطان را ارتقا دهد و در نهایت به اثر ضد سرطانی بهتری دست یابد. بخش بعدی این بررسی به معرفی نانومواد فتوترمال، فتودینامیک، رادیوتراپی، همودینامیک و سایر نانومواد کاربردی می‌پردازد و کاربردهای آن‌ها را در ایمونوتراپی سرطان بر اساس چرخه ایمنی سرطان مورد بحث قرار می‌دهد.

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

3.2.1. نانومواد فتوترمال

عوامل فتوترمال (PTA) انرژی نور را به انرژی حرارتی تبدیل می کنند. نانومواد PTA معمولاً به عوامل معدنی مبتنی بر فلز، عوامل معدنی مبتنی بر کربن، عوامل مبتنی بر فسفرن، عوامل پلیمری و سایر PTAs152e154 جدید تقسیم می‌شوند. PTAهای معدنی مبتنی بر فلز شامل مواد فلزی نجیب معمولی (شامل طلا، نقره، پالادیم و پلاتین) و مواد نیمه رسانا (حاوی CuS، MoS2 و WS2) هستند. PTAهای معدنی مبتنی بر فلز به راحتی با اندازه‌ها و شکل‌های قابل تنظیم سنتز می‌شوند، اما دارای معایبی مانند سرعت متابولیسم پایین و مشخصات سمیت طولانی مدت نامشخص هستند. PTAهای معدنی مبتنی بر کربن عمدتاً از گرافن، نانولوله‌های کربنی و فولرن تشکیل شده‌اند. در حالی که PTAهای معدنی مبتنی بر کربن دارای راندمان و پایداری تبدیل فتوترمال بالایی هستند، پتانسیل ایجاد پنومونی را دارند و تولید آنها در مقیاس بزرگ دشوار است. PTAهای مبتنی بر فسفرن، نانومواد تازه توسعه یافته، حاوی فسفرن سیاه دوبعدی و نقاط کوانتومی فسفر سیاه هستند. PTAهای مبتنی بر فسفرن دارای راندمان تبدیل فتوترمال بالا و خواص تجزیه زیستی عالی هستند. با این وجود، مسائل مربوط به ثبات، تولید در مقیاس بزرگ و ظرفیت ذخیره سازی همچنان حل و فصل می شود. علاوه بر این، سمیت حاد و اثرات ایمنی مرتبط با PTAهای مبتنی بر فسفرن هنوز نامشخص است. PTA های پلیمری، از جمله پلی پیرول (PPy) و پلی دوپامین (PDA)، به راحتی با وزن های مولکولی قابل تنظیم سنتز می شوند. در مورد سایر PTAهای جدید، چندین ماده دو بعدی با راندمان تبدیل فتوترمال بالا، مانند C3N4 و MXenes با فرمول کلی Mnþ1Xn تولید شده اند. در Mnþ1Xn، M نشان دهنده یک فلز واسطه (Ti، V، Ta، Nb، Mo، و Zr) و X نشان دهنده C یا N است. PTA های مناسب برای PTT در ایمونوتراپی سرطان باید شرایط زیر را برآورده کنند: (1) تبدیل فتوترمال نسبتاً بالا. کارایی برای جلوگیری از آسیب لیزر به بافت طبیعی؛ (2) زیست سازگاری و تجزیه زیستی عالی برای جلوگیری از سمیت سیستمیک؛ و (3) جذب نور در ناحیه NIR، که در پنجره دوم NIR (NIR-II) (1{45}}00e1350 نانومتر) بهینه است. تا به امروز، درمان های فتوترمال به عنوان دو مدل عمل می کنند: PTT با دمای بالا و PTT با دمای پایین. برای PTT با دمای بالا، بافت‌های سرطانی در دمای بیش از 50 درجه سانتیگراد از بین می‌روند. دمای بالا و انتقال حرارت ممکن است به بافت طبیعی مجاور آسیب برساند156. به طور معمول، سلول های پستانداران با بیان بیش از حد پروتئین های شوک حرارتی (HSPs)، مانند HSP70 و HSP90، به شوک حرارتی پاسخ می دهند. بنابراین، تحقیقات بر روی حساس کردن سلول های سرطانی برای PTT در دمای پایین با مهار بیان و فعالیت HSPs157 متمرکز شده است. مطالعات اخیر تایید کرده اند که PTT می تواند ICD را در سلول های سرطانی القا کند. دمای بالاتر ناشی از تابش منجر به مرگ سلولی کارآمدتر می شود. با این حال، نشانگرهای زیستی ICD با افزایش دما افزایش پیدا نکردند. نشانگرهای ICD، مانند انتشار ATP، انتشار HMGB1 و بیان کالرتیکولین، در دمای 63.3e66.4 درجه سانتیگراد بیشتر از دماهای بالاتر (83.0e83.5 درجه سانتیگراد) و پایین تر (50.7e52.7 درجه سانتیگراد) ظاهر شدند. علاوه بر این، واکسیناسیون بعدی با نوروبلاستوماهای مختلف تحت درمان با PTT، یافته‌های آزمایشگاهی را تأیید کرد. به چالش کشیدن موش‌های ایمن‌سازی‌شده با سلول‌های نوروبلاست توما در یک پنجره دمای بهینه منجر به بهبود بقای طولانی‌مدت در مقایسه با گروه‌های دمای بالاتر یا پایین‌تر شد. با این حال، ایجاد یک پاسخ ایمنی قوی ضد سرطانی تنها بسته به ایمنی زایی آنتی ژن ناشی از ICD ناشی از PTT دشوار است. بنابراین، نانومواد PTA اغلب با سایر استراتژی‌های ایمنی سنتی برای بهبود نتیجه ایمونوتراپی سرطان ترکیب می‌شوند. استفاده از نانولوله‌های کربنی به‌عنوان PTA، همراه با تجویز سیستمیک آنتی‌بادی ضد CTLA{56}} به طور مؤثری سرطان دوردست و متاستاز سرطان را تحت تابش مهار کرد. نانوذرات CuS توخالی پوشیده شده با کیتوزان و CpG-ODN سلول‌های NK و DCها را در بافت‌های سرطانی فعال می‌کنند و غدد لنفاوی را تخلیه می‌کنند که منجر به مهار سرطان موضعی و دوردست می‌شود. اخیراً، سلول‌های پستانداران برای تولید درجا PTAها، نانوذرات طلا (AuNPs) مورد استفاده قرار گرفته‌اند. تیمار سلول‌های B16F10 با HAuCl4 باعث تولید داخل سلولی AuNP شد. پس از اگزوسیتوز، AuNP ها در غشاهای B16F10 حاوی آنتی ژن های مختلف تومور کپسوله شدند. سپس سلول‌های AuNP@B16F10 با سلول‌های DC2.4 انکوبه شدند تا غشای DC را بیشتر تزئین کرده و AuNP@DCB16F10 را تشکیل دهند. تجویز AuNP@DCB16F10 به موش‌های حامل B16F به طور قابل‌توجهی از رشد سرطان جلوگیری کرد و سلول‌های DC و CD8þ T را پس از تابش فعال کرد (شکل 8). اگرچه PTT با واسطه نانومواد به طور گسترده در تحقیقات پایه به دلیل ویژگی غیرتهاجمی آن مورد استفاده قرار گرفته است، هنوز هیچ کاربرد بالینی موفقی وجود ندارد. موانع PTT با واسطه نانومواد در تحول بالینی را می توان در شش دسته خلاصه کرد. (1) محدودیت‌های ناشی از ویژگی‌های مواد بیشتر نانومواد، شامل پایداری و پراکندگی خون ضعیف، ظرفیت گردش طولانی مدت محدود، غنی‌سازی و التهاب کبد، و فرآیند فارماکوکینتیک نامشخص است. (2) محدودیت‌های PTAهای مبتنی بر نانومواد، شامل راندمان فتوترمال پایین و پایداری عکس ضعیف، به‌ویژه برای PTA‌های مبتنی بر طلا است. (3) موانع ناشی از فرآیند تابش نور، از جمله سمیت نور و نفوذ سطحی بافت. (4) چه دمایی برای فرآیند ICD مفید است؟ آیا یک اصل کلی برای همه PTAهای مبتنی بر نانومواد وجود دارد (5) محدودیت دانش در مورد فرآیند ICD ناشی از PTT به کمک نانومواد، به عنوان مثال، اینکه آیا تمام PTT به کمک نانومواد باعث ICD سلول‌های سرطانی می‌شوند و نحوه ارزیابی و پیش‌بینی ظرفیت PTAهای مبتنی بر نانومواد برای القای فرآیند ICD. (6) شدت فرآیند ICD ناشی از PTT به کمک نانومواد برای شروع مجدد چرخه ایمنی سرطان کافی نیست و ترکیب PTT با کمک نانومواد با سایر ایمونوتراپی سرطان ضروری است که پیچیدگی سیستم درمان را افزایش می‌دهد.

شکل 7 درمان فتوترمال با نانوذرات کمکی ایمنی باعث ایجاد ایمنی ضد سرطانی شد. (الف) شماتیک نانوذرات کمکی ایمنی ساخته شده توسط PLGA بارگذاری شده با ICG و R837 و تأثیر آن بر سیستم ایمنی. (ب) حجم تومور تومورهای دور 4T1 و CT26 به دنبال درمان مشخص شده تومور اولیه. (C) تعداد سلول های CD4þ و CD8þ T تومورهای دور به دنبال درمان مشخص شده تومور اولیه. تجدید چاپ شده با اجازه از مرجع. 145. کپی رایت ª 2016 گروه انتشارات طبیعت.

3.2.2. نانومواد فوتودینامیک

در PDT، حساس کننده های نوری (PSs) می توانند فوتون ها را جذب کرده و آنها را از حالت پایه به حالت برانگیخته تبدیل کنند. تحت یک حالت برانگیخته، PS معمولاً ناپایدار است و به راحتی وسایل الکترونیکی پرانرژی را به زیرلایه های دیگر منتقل می کند. در واکنش‌های نوع I، PS در حالت برانگیخته، با غشای سلولی یا سایر مولکول‌های زیستی واکنش می‌دهد تا رادیکال‌هایی تشکیل دهد که بیشتر با O2 واکنش می‌دهند و محصولات اکسیژن‌دار تولید می‌کنند. در واکنش‌های نوع II، PS در حالت برانگیخته مستقیماً با O2 واکنش می‌دهد و اکسیژن منفرد را تشکیل می‌دهد که یک ROS162 بسیار فعال است (شکل 9). بنابراین، خروجی PDT ارتباط نزدیکی با غلظت O2 دارد. تحت یک محیط تومور هیپوکسیک، نشان دادن کارایی بالا با PDT دشوار است. اگرچه PDT در 1970 ظهور کرد و با موفقیت برای درمان سرطان های سطحی مورد استفاده قرار گرفت، فعال شدن سیستم ایمنی با واسطه PDT در اواخر قرن دوم تأیید شد، و درمان ها هنوز در دست توسعه هستند. در مطالعات اخیر نشان داده شده است که PDT یک روش موثر برای القای ICD در سلول های سرطانی 166167 است. قابل ذکر است، به نظر می رسد که ROS برای ICD مورد نیاز است زیرا ایمنی زایی فرآیند تا حد زیادی در حضور آنتی اکسیدان ها مهار می شود. PS PDT شامل رنگهای آلی و نانومواد است. رنگ های ارگانیک دارای چندین اشکال ذاتی هستند، از جمله آب گریزی، عمق نفوذ کم و ویژگی کم برای سلول های سرطانی. استفاده از نانومواد به عنوان حامل برای PS های آلی می تواند بر چندین کاستی آنها غلبه کند و محتوای مرتبط در بخش 3.1.3 معرفی شده است. در اینجا، ما نانوموادی را معرفی خواهیم کرد که دارای قابلیت ذاتی برای استخراج فرآیندهای فتودینامیک و کاربرد آنها در ایمونوتراپی سرطان هستند. نانومواد متداول PDT شامل نانومواد فلزی نجیب، نانومواد مبتنی بر کربن، فسفرن سیاه و چارچوب های فلزی-آلی در مقیاس نانو (MOFs)168 می باشد. به طور خلاصه، نانومواد فلزی نجیب با نانوذرات طلا و نقره نشان داده می شوند. به عنوان مثال، گزارش شده است که نانومیله‌های طلا در زیر نور NIR در 915 نانومتر اکسیژن تولید می‌کنند که تومورهای ملانوما B16F0 را در مدل موش از بین می‌برد. علاوه بر این، این نانومیله‌های طلا به دنبال تابش نور NIR در ۷۸۰ نانومتر ۱۶۹ باعث افزایش دما در اطراف بافت‌های سرطانی شدند. سوئیچ در نور تحریک می تواند مدل درمانی را بین PTT و PDT تغییر دهد. نانومواد PS مبتنی بر کربن حاوی نانولوله‌های کربنی، فولرن‌ها و نقاط کوانتومی گرافن هستند. PS مبتنی بر کربن بومی، اکسیژن منفرد محدودی را تحت تابش NIR تولید می کند. با این حال، دوپینگ و اصلاح سطح می تواند به PS مبتنی بر کربن با راندمان تبدیل کوانتومی عالی تحت تابش NIR 170e172 اعطا کند. فسفرن سیاه با شکاف نواری قابل تنظیم، زیست سازگاری عالی، و تجزیه زیستی برای اولین بار به عنوان PS در سال 2015 استفاده شد. فسفرن سیاه بازده کوانتومی تقریباً 0.91 از اکسیژن منفرد را در تابش 660 نانومتر نشان داد و باعث مرگ سلولی و سرکوب تومور شد. MOF های مونتاژ شده با PS های آلی به عنوان لیگاند و یون های فلزی (یون های Hf، Fe، Zn، و Zr) به عنوان مراکز فلزی، به عنوان یک نانومواد PS عمل می کنند 174175. به عنوان مثال، یک مشتق جدید پورفیرین، 5،15- دی (p-benzoato) porphyrin (H2DBP) با HfCl4 از طریق یک واکنش solvothermal واکنش داده شد تا ساختار DBP-UiO MOF ایجاد شود. DBP-UiO-O MOF اثربخشی PDT را افزایش داد و سرطان را تقریباً در نیمی از موش ها پس از یک بار مصرف و یک بار قرار گرفتن در معرض تابش 640 نانومتر از بین برد. تحقیقات بعدی MOF مبتنی بر کلر را با جایگزینی H2DBP با 5،{49}}دی (p-benzoate)-chlorin (H2DBC) برای به دست آوردن DBCUiO، که دارای تحریک انتقال به قرمز و ضریب خاموشی {{53} برابر بیشتر در مقایسه با DBP-UiO177. در مقایسه با PTA، انواع و پتانسیل های کاربردی نانومواد PS فعلی محدود است. اکثر نانومواد PS تحت نور مرئی یا ناحیه NIR-I برانگیخته می شوند که عمق نفوذ بافت را محدود می کند. نانومواد PDT با تحریک دو فوتونی راه حلی برای تابش NIR-II ارائه می کنند. تحریک معمولی تک فوتونی PS ها یک فوتون را جذب می کند تا PS ها را تحریک کند. با این حال، PS های تحریک دو فوتون قادر به جذب دو فوتون کم انرژی به طور همزمان برای دستیابی به انرژی شکاف نواری PS ها با مجموع دو انرژی فوتون هستند. برانگیختگی دو فوتونی اجازه نفوذ عمیق‌تر به بافت و کاهش نور سفید کردن PS را می‌دهد. به عنوان مثال، CdSe QD ها به عنوان نانومواد برانگیخته دو فوتونی مورد استفاده قرار گرفتند که می توانستند تحت لیزر 1100 نانومتر برانگیخته شوند و فوتون هایی با طول موج 635 نانومتر ساطع کنند. سیلیکون فتالوسیانین 4 (Pc 4) کونژوگه بر روی CdSe QD قادر به جذب فوتون های 635 نانومتری بود و از طریق فرآیند انتقال انرژی تشدید فلورسانس FL (FRET) بین QD و Pc4179 به عنوان یک PS عمل کرد. ، پیشگیری از سرطان های دوردست و متاستاتیک به ترکیب با سایر روش های ایمنی درمانی سرطان بستگی دارد. به عنوان مثال، Fe-TBP MOF از [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc و لیگاند 5،10،15،{80}}تترا (p-benzoate) پورفیرین (TBP) ساخته شد. Fe3þ می‌تواند با H2O2، که در بافت‌های سرطانی فراوان است، برای تولید O2 و کاهش هیپوکسی در بافت‌های سرطانی تعامل داشته باشد و در نتیجه کارایی PDT را بهبود بخشد. Fe-TBP همراه با aPD{87}} هم سرطان‌های اولیه موضعی و هم سرطان‌های دوردست را از طریق اثرات آبسکوپی مهار می‌کند. اخیراً نانوذرات پلی (g-glutamic acid) @glucose oxidase @carbon dot ساخته شده و با aPD ترکیب شده است. این نانومواد O2 را از H2O2 تحت کاتالیز Mn2þ تولید کرد و PDT مبتنی بر نقطه کربن را واسطه کرد، که بیشتر باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی ضد سرطانی در برابر تومورهای دور درمان شده و درمان نشده شد. در مقایسه با PS های آلی معمولی، PDT با واسطه نانومواد عملکردی نسبتا نادر است. توسعه نانومواد PDT استخراج شده با NIR-II با زیست سازگاری و تجزیه زیستی عالی ممکن است فرصت‌های جدیدی را برای PDT فراهم کند. به جز محدودیت های کلی نانومواد، PDTowns با کمک نانومواد موانع منحصر به فرد خود را برطرف می کند. اولاً دارای سمیت نوری و عمق نفوذ ضعیف در بافت است که مشکلات رایج در درمان پرتودرمانی نوری است. ثانیا، جذب بهتر نانومواد PDT درون سلولی ضروری است، زیرا ROS تولید شده در PDT فعال است و فقط در محدوده نانومتری موثر است. ثالثاً، باید به تعادلی بین فرآیند PTT و PDT القا شده توسط نانومواد دست یابد، زیرا بسیاری از نانومواد توانایی تبدیل فوتون ها به گرما و رادیکال های آزاد پرانرژی را به طور همزمان دارند. چهارم اینکه O2 برای PDT ضروری است و هیپوکسی در بافت های سرطانی مانع کارایی PDT می شود. با این حال، تحویل O2 با PS مبتنی بر نانومواد، سیستم دارویی را پیچیده می‌کند و پایدار نیست.

3.2.3. نانومواد رادیوتراپی

رادیوتراپی یک درمان بالغ برای سرطان است. اعتقاد بر این است که برخی از نانومواد اثر پرتودرمانی را افزایش می دهند. رادیوتراپی مبتنی بر نانومواد همراه با توانایی هدف‌گیری سرطان، می‌تواند آسیب به بافت طبیعی اطراف را کاهش دهد. نانومواد تقویت‌شده با پرتودرمانی معمولاً از عناصر با Z بالا تشکیل شده‌اند. رایج ترین حساس کننده های پرتویی، نانوذرات مبتنی بر طلا هستند184. سایر حساس کننده های پرتوی مورد مطالعه شامل NPs 185،186 مبتنی بر لانتانید، نانوذرات Bi2Se3 187 و نانومواد MOF مبتنی بر Hf 188،189 هستند. نشان داده شده است که این نانوذرات حساس کننده پرتو، کارایی پرتودرمانی را با افزایش اثرات فوتوالکتریک و کامپتون، که انتشار الکترون‌های ثانویه و تولید ROS را افزایش می‌دهند، بهبود می‌بخشند. در طول پرتودرمانی، رادیکال‌های DNA نیاز به واکنش با O2 دارند تا شکستگی دو رشته‌ای DNA را القا کنند. بنابراین محیط هیپوکسیک بافت های سرطانی اثرات ضد سرطانی رادیوتراپی را ضعیف می کند. برای دور زدن ریزمحیط هیپوکسیک، حساس‌کننده‌های پرتوی معمولاً با مولکول‌های تحویل O2، مانند نانوذرات MnO2 یا هر فلوئوروکربن همراه هستند. برای مثال، هسته-شل Au@MnO2-PEG برای ترکیب اتم های حساس کننده پرتوی با Z بالا و ژنراتورهای O2 ساخته شده است. هسته طلا، یک حساس کننده پرتوی شناخته شده، می تواند تولید رادیکال های DNA را افزایش دهد. MnO2 ظرفیت تجزیه H2O2 به O2 را برای غلبه بر مقاومت ناشی از هیپوکسی در برابر پرتودرمانی دارد190. علاوه بر این، نشان داده شد که نانوذرات توخالی Bi2Se3 با پوشش پرفلوروکربن، کارایی پرتودرمانی را از طریق سه مکانیسم افزایش می‌دهند: پرفلوئوروکربن، به عنوان یک حامل O2، شرایط هیپوکسیک را در تومورهای جامد کاهش می‌دهد. نانوذرات Bi2Se3، به‌عنوان حساس‌کننده پرتوی با اتم Z بالا، اثر فوتوالکتریک RT را به‌طور مؤثری افزایش دادند. Bi2Se3 نور NIR را جذب کرد و یک اثر فتوترمال برای افزایش همنوع بین توموری ایجاد کرد، بنابراین غلظت O2 در بافت های تومور را افزایش داد. اثر آبسکوپال، که برای اولین بار در سال 1953 ارائه شد، به تکامل سیستم ایمنی تحت پرتودرمانی اشاره دارد. مطالعات بعدی نشان داد که رادیوتراپی می‌تواند بیان مولکول‌های MHC I و TAAs را افزایش دهد و در نتیجه باعث ایجاد آنتی‌ژن DCs و فعال‌سازی و قاچاق سلول‌های CD8þ T شود193. مطالعات بیشتر نشان داد که رادیوتراپی پاسخ ایمنی را از طریق ICD194 افزایش می دهد. ترکیب رادیوتراپی با سایر استراتژی‌های ایمنی درمانی، پاسخ ایمنی را تقویت می‌کند و کارایی ضد سرطانی را القا می‌کند. به عنوان مثال، nMOF های مبتنی بر Hf با اثرات حساس کننده پرتوی، قرار گرفتن در معرض CRT قوی و فعال شدن سلول های موثر ایمنی (شامل سلول های DC، CD4þ T، CD8þ T و NK) را القا کردند که رشد تومورهای اولیه و دور را بیشتر مهار کرد. علاوه بر این، ترکیب nMOF های مبتنی بر Hf با aPD-L1 به وضوح پاسخ ایمنی را بهبود بخشید و تومورهای اولیه و آبسکوپ را تقریباً از بین برد. رادیوتراپی در مقایسه با تابش عکس به نفوذ بافت عمیق‌تر می‌رسد. برانگیختگی ایمنی ناشی از پرتودرمانی در مقایسه با تابش عکس نسبتاً به خوبی ثبت شده است. با این حال، ریزمحیط هیپوکسیک تومور مانعی برای پرتودرمانی برای تولید ROS کافی است. علاوه بر این، مکانیسم‌های مقاومت در برابر پرتودرمانی در سلول‌های سرطانی، مانند آنزیم‌های ترمیم‌کننده DNA، نتایج ضد سرطانی رادیوتراپی را کاهش می‌دهند. علاوه بر این، ارزیابی دقیق اثر ضد سرطانی ناشی از افزایش پاسخ ایمنی و هزینه نانومواد ضروری است. علاوه بر این، محدودیت های کلی نانومواد را نمی توان در رادیوتراپی نادیده گرفت.

شکل 8 نانوذرات طلا در محل تولید شده در B16F10 و DCs برای ترکیب PPT و ایمونوتراپی. (الف) شماتیک ساخت و عملکردهای ایمونولوژیکی AUNP@DCB16F10. (ب) تصاویر TEM از AUNP@DCB16F10. (C) تغییر دما (DT) AuNP، AuNP@DCL929، و AuNP@DCB16F10. (د) تصاویری که سلول‌های زنده/مرده را پس از درمان با AuNP@DCB16F10 یا/و لیزر نشان می‌دهند. (E) حجم تومور اولیه پس از درمان مشخص شده. (F) وزن تومور دور به دنبال درمان مشخص شده. (ز) بلوغ DC پس از درمان نشان داده شده. (H) تعداد سلول های T CD4þ پس از درمان مشخص شده. تجدید چاپ با اجازه از Ref. 161. حق چاپ ª 2019 ACS Publishing Group.

شکل 9 تولید ROS در درمان های فتودینامیک.

3.2.4. سایر نانومواد کاربردی

علاوه بر بهبود کارایی PTT، PDT و رادیوتراپی، نانومواد همچنین دارای عملکردهای دیگری از جمله اثر شیمی دینامیکی، القای فروپتوز و اثرات هیپرترمی مغناطیسی (MHT) هستند. اثر شیمی دینامیکی عمدتاً از واکنش فنتون مشتق شده است، که در درجه اول واکنش Fe2þ با H2O2 برای تولید رادیکال های Fe3þ و هیدروکسیل ($OH) با قابلیت اکسیداسیون بالا را توصیف می کند. غلظت بالای $OH برای سلول های سرطانی کشنده است. به جز یون های آهن، کاتیون های دیگر مانند Cu2þ، Mn2þ، V2þ و Cr4þ، قادر به کاتالیز کردن واکنش های فنتون مانند هستند. در مقایسه با نانوذرات Fe3O4 پایدار که فقط از Fe2þ سطحی برای کاتالیز کردن واکنش فنتون استفاده می کنند، نانوذرات آمورف Fe (AFeNPs) که در ریزمحیط تومور اسیدی یونیزه می شوند و Fe2þ فعال آزاد می کنند، کارآمدتر هستند، مهار توسعه سرطان را افزایش می دهند196. اگرچه H2O2 در سطوح بسیار بالاتری در سلول‌های سرطانی در مقایسه با سلول‌های طبیعی وجود دارد، به نظر می‌رسد H2O2 درون‌زا برای واسطه‌سازی اثر شیمیایی کشنده بر سلول‌های سرطانی در شرایط آزمایشگاهی کافی نیست. برای بسیاری از درمان‌های CDT، تامین H2O2 اضافی برای القای مرگ سلول‌های سرطانی و رگرسیون تومور ضروری است. بنابراین، CDT معمولا با سایر درمان های سرطان ترکیب می شود. به عنوان مثال، گروه ما یک هتروجانکشن با طرح Z با هسته FeS2 و پوسته Fe2O3 ایجاد کرد. نانوصفحات جدید پیریت دو بعدی اکسید شده حرارتی (TOPY NSs) قادر به کشتن سلول های سرطانی از طریق مصرف گلوتاتیون، واکنش فنتون، PDT با واسطه هتروجانکشن و PTT بودند. علاوه بر این، TOPY NSs تقریباً تومورهای پیوند زنوگرافت HepG2 را تحت تابش در 650 و 808 نانومتر از بین برد. همانطور که CDT همانند PDT ROS تولید می کند، ممکن است ICD را در سلول های سرطانی نیز القا کند. با این حال، تعامل بین CDT و سیستم ایمنی نیاز به مطالعه بیشتر دارد. فروپتوز نوع جدیدی از مرگ برنامه ریزی شده سلولی است. تحت تأثیر آهن دو ظرفیتی یا استر اکسیژناز، بیان بالای اسیدهای چرب غیراشباع را بر روی غشای سلولی کاتالیز می کند و باعث پراکسیداسیون لیپیدی می شود و در نتیجه باعث مرگ سلولی می شود. تولید ROS در فروپتوزیس و ماهیت غیر آپوپتوز فروپتوز حاکی از توانایی آن در تعدیل سیستم ایمنی است. Ferroptocide، یک محصول طبیعی به تازگی شناسایی شده، ثابت شده است که فروپتوز را از طریق کووالانسی کووالانسی روی تیوردوکسین، یک جزء حیاتی از سیستم آنتی اکسیدانی، القا می کند. فروپتوز 40 درصد عقب ماندگی تومور را در موش‌های حامل BALB/c 4T القا کرد، اما در موش‌های برهنه حامل 4T، مهار نادری داشت، که نشان دهنده مشارکت سلول‌های T و B در فروپتوز مدیتیشن شده در مهار تومور in vivo بود198 . نانومواد القا کننده اثرات شیمی دینامیکی می توانند فرآیند فروپتوز را آغاز کنند زیرا واکنش فنتون می تواند پراکسیداسیون لیپوزوم را آغاز کند. با این حال، چندین نانومواد که حاوی آهن دو ظرفیتی نیستند، پتانسیل ایجاد فروپتوز را نشان می دهند. نشان داده شد که نانوذرات سیلیکا بسیار کوچک PEGylated (حدود 6 نانومتر) باعث ایجاد فروپتوز در سلول‌های سرطانی فاقد مواد مغذی می‌شوند. مرگ سلولی القا شده توسط نانوذرات سیلیکا با درمان جاذب‌کننده‌های ROS چربی (لیپروکستاتین{40}}) یا تکمیل گلوتاتیون از طریق افزودن گلوتاتیون یا N-استیل سیستئین (NAC) مهار شد. علاوه بر این، تزریق داخل وریدی ذرات سیلیس (12 نانومول در هر دوز) به طور قابل‌توجهی رشد تومورهای پیوند زنوگرافت 786-O و HT{44}} را در موش‌های برهنه مهار کرد. و دوزهای داخل صفاقی لیپروکستاتین{45}} به طور قابل توجهی مهار تومور ناشی از ذرات را کاهش داد200. اخیراً ثابت شده است که نانوحباب‌های سیلیکات منگنز غنی از آرژنین (AMSNs) با کاهش بسیار کارآمد گلوتاتیون (GSH) فروپتوز را القا می‌کنند و در نتیجه باعث غیرفعال شدن پراکسیدازهای وابسته به گلوتاتیون 4 (GPX4) می‌شوند. منگنز در AMSN ها باعث کاهش GSH شد و اصلاح آرژنین توانایی هدف گیری تومور را فراهم می کند. AMSNها مهار تومور را با مکانیسم فروپتوز در شرایط آزمایشگاهی و in vivo201 القا کردند. اخیراً با استفاده از اسید اسکوربیک (AA) به عنوان هسته و PLGA به عنوان یک پوسته تزئین شده با نانومکعب های اکسید آهن (IONCs) یک وزیکول هسته-پوسته هیبریدی (HCSVs) ساخته شده است. HCSV ها قرار گرفتن در معرض کالرتیکولین را از طریق واکنش فنتون و مرگ سلولی شبه فروپتوز پس از درمان میدان مغناطیسی القا کردند. علاوه بر این، تزریق داخل توموری HCSVs تکثیر قابل‌توجهی از سلول‌های طحال، فعال‌سازی DC در LN‌های مغبنی، و فعال‌سازی سلول‌های T در تومورها و LN202 را افزایش داد. MHT عمدتاً به مواد سوپرپارامغناطیس بستگی دارد که می توانند به هدف گیری مغناطیسی دست یابند و تحت یک میدان مغناطیسی متناوب، الکترومغناطیسی را به انرژی حرارتی تبدیل کنند. در مقایسه با PDT و PTT، MHT ظرفیت نفوذ عمیق تری دارد و با سمیت کمتری برای بافت اطراف همراه است. نانوذرات Fe3O4 پرکاربردترین نانومواد سوپرپارامغناطیس هستند که می‌توانند تومورهای بالای 43 درجه سانتیگراد را گرم کنند و باعث فعال شدن و تکثیر سلول‌های CD4þ و CD8þ T شوند. مهار تومورهای دیستال و ثانویه توسط نانوذرات Fe3O4 نشان دهنده دخالت سیستم ایمنی است. استفاده از نانوذرات آهن (FeNPs) به عنوان عوامل MHT، تجویز موضعی PLGA-R837 و تجویز سیستمیک محاصره ایست بازرسی aCTLA{66} به طور موثری از متاستاز سرطان جلوگیری می‌کند. در نتیجه، نانومواد عملکردی که اثرات گرمازایی، فتودینامیک، حساس‌کننده پرتو، شیمی‌دینامیک، فروپتوز و مغناطیسی را القا می‌کنند، پتانسیل زیادی برای القای فرآیند ICD سلول‌های سرطانی نشان می‌دهند که در آن سلول‌های سرطانی در حال مرگ می‌توانند آنتی‌ژن‌های تومور را آزاد کنند و سیگنال‌های ایمنی تحریک‌کننده را برای فعال کردن APCها ارائه کنند. . نانو القاء کننده های بالقوه ICD در جدول 4 خلاصه شده است. برای بسیاری از نانومواد کاربردی، اینکه آیا آنها ICD سلول های سرطانی را القا می کنند و اینکه آیا قدرت ICD برای شروع مجدد چرخه ایمنی سرطان کافی است یا خیر، باید مورد مطالعه قرار گیرد. علاوه بر این، توضیح تعداد کمی از گزارش‌ها در مورد نانومواد کاربردی که باعث القای ICD می‌شوند، دشوار است و همه نانومواد کاربردی از یک نوع می‌توانند ICD را القا کنند. با این حال، فقدان توصیف و تحقیق استاندارد شده در مورد فرآیند ICD با واسطه نانومواد، مانع بهینه‌سازی منطقی نانوالقاکننده‌های ICD می‌شود.

جدول 4 القاء کننده های نانو بالقوه ICD

3.3. ادجوانت های تعدیل کننده ایمنی

ادجوانت ها اجزای ضروری واکسن های مدرن هستند که پاسخ ایمنی را در برابر پاتوژن ها یا بدخیمی ها تقویت و/یا شکل می دهند. در زمینه واکسن های سرطان، ایجاد ایمنی سلولی قوی در برابر آنتی ژن های تومور بسیار مهم است. نانومواد با اندازه‌ها، شکل‌ها و تغییرات سطحی مختلف ممکن است به‌عنوان ادجوانت از طریق مکانیسم‌های زیر عمل کنند: تحویل و آزادسازی مداوم آنتی‌ژن‌ها، هدف قرار دادن APCها به روش غیرفعال یا فعال، تحویل سیتوزولی آنتی‌ژن‌ها برای افزایش نمایش متقاطع APCها، و تعدیل پاسخ ایمنی استفاده از نانومواد به عنوان سکوهای تحویل برای انتقال آنتی ژن های تومور به اندام های ایمنی و سیتوپلاسم DCها در بخش 3.1.3 توضیح داده شده است. در اینجا، ما در مورد اثرات تعدیل کننده ایمنی نانومواد و کاربرد آنها در ایمونوتراپی سرطان بحث خواهیم کرد. اثرات تعدیل‌کننده ایمنی نانومواد عمدتاً شامل فعال‌سازی التهابی، فعال‌سازی سیستم مکمل و به‌کارگیری سلول‌های ایمنی است. نشان داده شده است که ادجوانت های آلوم که به طور گسترده از نظر بالینی استفاده می شوند، باعث تحریک NLPR3 در التهاب می شوند. به محض قرار گرفتن در معرض خطر، مانند پاتوژن‌ها، DAMPs یا PAMPs، NLPR3، و سایر پروتئین‌های مرتبط به خودی خود برهمکنش می‌کنند و کمپلکس‌هایی با وزن مولکولی بالا تشکیل می‌دهند که باعث خودشکستگی کاسپاز می‌شوند. این باعث تنظیم بیشتر ترشح IL-b و IL{13}} می شود. علاوه بر آلوم، نانومواد متعددی از جمله نانوذرات کربن سیاه209، SiO2 210،211، و نانوذرات TiO2212، فعال‌سازی NLRP3 التهابی را تحریک می‌کنند. التهاب در پاسخ به سیگنال خطر ارائه شده توسط نانوذرات، مانند بی ثباتی لیزوزومی و تولید ROS، فعال می شوند. پروتئین های مکمل در سرم و مایع بافتی انسان و مهره داران وجود دارد. مکمل ها می توانند توسط کمپلکس های آنتی ژن-آنتی بادی یا میکروارگانیسم ها فعال شوند و منجر به لیز یا فاگوسیتوز میکروارگانیسم های بیماری زا شوند. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که اپسونین، نوعی مکمل، می‌تواند بر روی نانوذرات جذب شود تا واسطه‌ای در شناسایی و اندوسیتوز ذرات توسط سلول‌های فاگوسیتوز باشد. پس از بلع توسط فاگوسیت ها، نانومواد ممکن است فاگوسیت ها را وادار به سنتز و ترشح سیتوکین ها و کموکاین های پیش التهابی کنند تا سلول های ایمنی مانند ماکروفاژها، DC ها و سلول های T را به خدمت بگیرند. به عنوان مثال، در سال 2010، یانگ و همکاران 213 یک نانوذرات [Gd@C82(OH)22]n را گزارش کردند که باعث تولید سیتوکین (شامل IL{25}}p70)، بیان مولکول تحریک‌کننده و بیان مولکول MHC شد. در دی سی ها علاوه بر این، موش های ایمن شده با OVA و [Gd@C82(OH)22]n یک پاسخ ایمنی قوی Th1 ارائه کردند. در سال 2017، Luo و همکاران 214 نانوذرات پلیمری PC7A جدیدی ساختند که به pH فوق العاده حساس بودند و دارای قطر 20e50 نانومتر برای هدف گیری غدد لنفاوی بودند. استفاده از PC7A به عنوان یک حامل بدون سایر عوامل تحریک کننده ایمنی برای رساندن آنتی ژن های تومور به غدد لنفاوی، رشد ملانوم و سرطان روده بزرگ را به شدت مهار کرد. نشان داده شد که این نانوذرات PC7A پاسخ ایمنی را تنظیم می کنند، از جمله ارتقاء بلوغ DC از طریق مسیر STING. عملکرد تنظیم ایمنی نانومواد معمولا در کاربرد نانومواد برای دارورسانی نادیده گرفته می شود. اخیراً اجماع بر این امر حاصل شده است که بسیاری از نانومواد بر سیستم ایمنی اثر می‌گذارند. تأثیر بر پاسخ ایمنی نانومواد متنوع است. اگرچه ما عمدتاً اثر تحریک‌کننده ایمنی نانومواد را معرفی کردیم، نانومواد دیگری که باعث التهاب یا سرکوب سیستم ایمنی می‌شوند گزارش شده‌اند. مقدار زیادی ارزیابی ایمنی نانومواد باید جمع آوری شود. هنوز رابطه بین ساختار نانومواد و عملکرد تنظیم کننده سیستم ایمنی کشف نشده است.

شکل 10 NIR درمان ترکیبی PDT را با انسداد ایست بازرسی ایمنی آغاز کرد. (الف) شماتیکی که عملکرد ضد سرطانی UCNP-Ce6-R837 را نشان می‌دهد. (ب) حجم تومور تومورهای اولیه و دور CT26 پس از درمان مشخص شده. سطح سلول‌های CD8þ CTL (C)، سلول‌های Treg (D) و نسبت CD8þ CTL/Treg (E) در تومورهای دور، و سطوح سیتوکین IFN-g در سرم (F) از موش‌ها پس از درمان مشخص شده. تجدید چاپ شده با اجازه از مرجع. 215. کپی رایت ª 2017 ACS Publishing Group.

3.4. ایمونوتراپی ترکیبی سرطان با استفاده از نانومواد

ایمونوتراپی های ترکیبی که به طور همزمان بر روی اجزای مختلف که در بالا توضیح داده شد، یا در مراحل مختلف چرخه ایمنی سرطان عمل می کنند، احتمال افزایش ایمنی سلولی خاص آنتی ژن قوی را دارند. نانومواد که به‌عنوان حامل، القاکننده‌های ICD و عوامل تعدیل‌کننده ایمنی عمل می‌کنند، این پتانسیل را دارند که عملکردهای ضد سرطانی مختلف را در یک پلت فرم واحد ادغام کنند و به نتایج ضد سرطانی نسبتاً کارآمدی دست یابند. در ابتدا، از نانومواد برای ارائه همزمان آنتی ژن‌های تومور و عوامل تحریک‌کننده ایمنی برای ساخت واکسن‌های ضد سرطان قوی در ترکیب با روش‌های ایمنی استفاده شد. به عنوان مثال، Xu و همکاران 127 در سال 2013 نانوذرات لیپیدی-کلسیم-فسفات (LCP) اصلاح شده با مانوز را برای هدف قرار دادن DCs ساختند که با پپتید پروتئین 2 (Trp 2) مرتبط با تیروزیناز به عنوان آنتی ژن ملانوم و CPG ODN به صورت همزمان بارگذاری شدند. یک کمکی اخیراً، نانومواد مجهز به القا کننده‌های ICD و عوامل تحریک‌کننده ایمنی در ترکیب با درمان‌های ICB مورد استفاده قرار گرفته‌اند. به عنوان مثال، در سال 2017، چن و همکاران 145 یک نانوسیستم متشکل از PLGA بارگذاری شده با ICG و R837 تهیه کردند. ICG یک اثر فتوترمال قوی ایجاد کرد که واسطه انتشار آنتی ژن های تومور بود. R837، یک آگونیست قوی TLR{14}}، DCها را به شدت فعال می‌کند. نشان داده شد که استفاده از PLGA برای تحویل مشترک ICG و R837 قوی‌ترین اثر را بر بلوغ DC و تولید TNF-a تحت تابش 808 نانومتر ایجاد می‌کند. به دنبال درمان ترکیبی با aCTLA{19}}، PLGA-ICG-R837 با تابش لیزر تقریباً تومورهای زنوگرافت دوردست 4T1 و CT26 را ریشه کن کرد و به طور مؤثری متاستاز و عود تومورها را مهار کرد. مهار رشد سرطان، متاستاز و عود با فعال شدن و تکثیر سلول های CD4þ و CD8þ T و کاهش سلول های Treg افزایش یافت. پس از آن، Xu et al.215 یک نانوسیستم چند منظوره با ترکیب نانوذرات تبدیل upconversion (UCNPs)، Ce6، R837 و aCTLA ساختند. UCNP ها با پلیمرهای آمفیفیلیک برای بارگذاری Ce6 و R837 اصلاح شدند. UCNPها قادر به جذب نور در 980 نانومتر و ساطع نور در طول موج 550 نانومتر بودند تا Ce6 را فعال کرده و ROS تولید کنند. نشان داده شد که UCNP-Ce{38}}R837 بلوغ DC و ترشح سیتوکین های پیش التهابی را تحت تابش 908 نانومتر به شدت القا می کند. علاوه بر این، UCNP-Ce{43}}R837 همراه با تجویز سیستمیک aCTLA{45}} قویاً رشد تومورهای اولیه، دوردست و متاستاتیک را مهار کرد (شکل 10).

شکل 11 واکسن درجا که توسط ترکیبی RT þ BNP ایجاد شده است. تجدید چاپ با اجازه از Ref. 217. حق چاپ ª 2019 گروه جان وایلی و پسران.

شکل 12 طرح درمان ترکیبی سرطان با واسطه OSPS. تجدید چاپ با اجازه از Ref. 218. حق چاپ ª 2019 گروه جان وایلی و پسران.

شکل 13 پاسخ ایمنی ضد سرطانی ناشی از OSPS. (الف) مهار تومور با واسطه OSPS و متاستاز ریه. (ب) منحنی های رشد تومورهای اولیه در موش های حامل تومور 4T1. (C) منحنی های رشد تومورهای دور در موش های حامل تومور 4T1. (د) رنگ آمیزی H&E متاستاز ریه در موش های حامل تومور 4T1. (E) تعداد گره‌های متاستاتیک در موش‌های حامل تومور 4T1 (F) نسبت Kyn/Trp در تومورهای اولیه در موش‌های حامل تومور 4T1. (ز) جمعیت سلول های T CD3þCD8þ در تومورهای دور. (H) سلول های T تولید کننده IFN-g در تومورهای دور. (I) سلول های Treg در تومورهای دور. *P < 0.05، **P < 0.01، ***P <0.001، n Z 5. CSPN، نانوذرات بدون NLG919. تجدید چاپ شده با اجازه از مرجع. 218. حق چاپ ª 2019 گروه جان وایلی و پسران.

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4. نتیجه گیری

تعامل سرطان با سیستم ایمنی پیچیده است. تشکیل تومور معمولاً نیاز به غربالگری طولانی مدت ایمنی و یک ریزمحیط مقاوم در برابر ایمنی دارد. بنابراین، سیستم ایمنی فرد ممکن است به تنهایی برای از بین بردن سلول های سرطانی کافی نباشد. استفاده از عوامل خارجی که چرخه ایمنی سرطان را در یک یا چند مرحله دوباره آغاز می کنند، اساس ایمونوتراپی سرطان است. بازگرداندن چرخه ایمنی سرطان شامل مراحل کلیدی زیر است: در دسترس قرار دادن آنتی ژن های تومور برای APCها، القای بلوغ APCها، ترویج ارائه متقاطع APCها، و بهبود ریزمحیط سرکوب کننده سیستم ایمنی. هدف قرار دادن چندین نقطه کلیدی به طور همزمان وسیله ای موثر برای غلبه بر مکانیسم های جبران و ارتقای ایمنی ضد سرطانی قوی است. نانومواد به دلیل اندازه، شکل و ویژگی‌های سطحی قابل کنترل در زمینه‌های تشخیص و دارورسانی به طور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرند. توسعه و تحقیقات عمیق روی نانومواد نشان می‌دهد که نانومواد نه تنها می‌توانند برای دارورسانی استفاده شوند، بلکه دارای ویژگی‌های همه‌کاره‌ای مانند اثر گرمابی، اثر فوتودینامیک، توانایی افزایش پرتودرمانی، اثر هیپرترمی مغناطیسی و اثر تعدیل‌کننده ایمنی هستند. این ویژگی‌ها به نانومواد اجازه می‌دهد تا به‌عنوان یک پلتفرم جامع برای ادغام داروها یا استراتژی‌های متنوع با تمرکز بر مراحل مختلف چرخه ایمنی سرطان مورد استفاده قرار گیرند، که نتایج ضد سرطانی اضافی یا حتی هم افزایی را افزایش می‌دهد. به عنوان یک پلت فرم عالی برای تحویل دارو، نانومواد این ظرفیت را دارند که چندین تعدیل کننده ایمنی را به طور همزمان در بافت‌های سرطانی یا غدد لنفاوی آزاد کنند تا فرآیندهای مختلف چرخه ایمنی سرطان، مانند عرضه آنتی‌ژن‌های تومور، فعال‌سازی APCs، و مهار را به شدت فعال کنند. ایست بازرسی ایمنی یا سلول ایمنی تنظیم کننده سرکوب کننده ایمنی. به عنوان نانومواد عملکردی، نانومواد قادر به تحریک فرآیند ICD سلول های سرطانی هستند و در نتیجه جذب آنتی ژن های تومور ایمنی زا توسط APC ها و فعال شدن APC ها را القا می کنند. در مورد تعدیل‌کننده‌های ایمنی، نانومواد می‌توانند به‌عنوان کمکی عمل کنند و مستقیماً باعث فعال‌سازی التهاب و تولید سیتوکین‌های محرک برای فعال‌سازی سیستم ایمنی و سهولت سرکوب سیستم ایمنی شوند. سه وجه نانومواد آنها را به یک کاندید عالی برای تنظیم دستی چرخه ایمنی سرطان تبدیل می کند. علاوه بر این، نانومواد می‌توانند نقش‌های متعددی را به طور همزمان داشته باشند، به عنوان مثال، نانومواد عملکردی قادر به ارائه تعدیل‌کننده‌های ایمنی مولکولی کوچک هستند.