ضد پیری هم افزایی از طریق برنامه ریزی مجدد خاص سلول های پیر

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

خلاصه:در این بررسی، ما به دنبال یک استراتژی جدید برای ایجاد یک ریزمحیط جوان‌کننده از طریق برنامه‌ریزی مجدد خاص سلول‌های پیر هستیم. ما پیشنهاد می کنیم که برنامه ریزی مجدد جزئی می تواند یک فنوتیپ ترشحی ایجاد کند که جوانسازی سلولی را تسهیل می کند. این استراتژی برای برنامه ریزی مجدد جزئی خاص تحت کنترل برای جلوگیری از خطر تومور و نارسایی اندام به دلیل از دست دادن هویت سلولی مطلوب است. همچنین با بهبود فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری، حالت التهابی مزمن مرتبط با پیری و پیری ثانویه در سلول‌های مجاور را کاهش می‌دهد. این دست‌نوشته همچنین امیدوار است که بررسی کند که آیا مداخله در پیری سلولی می‌تواند پیری را بهبود بخشد و به ترمیم آسیب‌ها، به طور کلی، برای افزایش طول عمر سالم افراد و کاهش شکنندگی کمک کند. پروتکل‌های ترجمه بالینی عملی و ایمن در جوان‌سازی با پیشرفت‌های برنامه‌ریزی مجدد کنترل‌شده حیاتی هستند. این بررسی محدودیت‌ها و بحث‌های کاربرد این پیشرفت‌ها را مورد بحث قرار می‌دهد (در حین سازمان‌دهی دست‌نوشته بر اساس طرح‌های ترجمه بالینی بالقوه) برای کشف جهت‌ها و فرضیه‌هایی که ارزش ترجمه‌ای برای تحقیقات بعدی دارند.

کلید واژه ها:سالخورده؛ پیری senolytics/senostatics;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. مقدمه

پیری را می توان به عنوان کاهش وابسته به زمان در عملکرد بدن تعریف کرد. در سطح سلولی، ماهیت آن را می توان به عنوان از دست دادن تدریجی عملکرد طبیعی سلول همراه با یک سری فنوتیپ های پیری مشاهده کرد [1،2]]. عوامل استرس زا مانند اختلال عملکرد تلومر، آسیب DNA، فعال شدن انکوژن و اختلال عملکرد اندامک، پیشرفت پیری در سطح سلولی را تسریع می‌کنند، در ریزمحیط سلولی پخش می‌شوند و اختلال عملکرد ارگان‌ها را در سراسر بافت‌ها تسریع می‌کنند و به از دست دادن تمام عملکردهای حیاتی بدن منجر می‌شوند. (نارسایی ارگان ها).

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

جالب اینجاست که خود تعادلی در ترمیم پس از آسیب و تجدید پس از پیری در خود ارگانیسم وجود دارد.اندازه آلت تناسلی سیستانچاین مکانیسم های متعادل کننده شامل تبدیل سلول های بنیادی در حال استراحت به سلول های پیش ساز در بافت های مختلف در داخل هموستاز پویا است. مکانیسم های جایگزین یا ضد ناکارآمدی در سطح اندامک های اختلال عمل می کنند (به عنوان مثال، مسیرهای متابولیک گلیکولیتیک و گلوتامین میتوکندری جایگزین، فعال شدن ترمیم هسته از طریق آسیب هسته ای) [3-5]. در سطح بافت، فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) دارای پتانسیل ضد پیری است، علاوه بر این که یک عامل افزایش دهنده پیری است (به عنوان مثال، اینترلوکین-6(IL-6) می‌تواند ترمیم بافت را افزایش دهد. با ترویج برنامه‌ریزی مجدد[6،7]؛ اینترلوکین-1 (IL{10}}) می‌تواند پاکسازی سلول‌های پیر را توسط سلول‌های NK ایمونوپولیزه شده [8-10] ترویج کند. توجه به این نکته مهم است که هیچ مدرکی مبنی بر اینکه می توان با بهره برداری از جنبه های مفید خود پیری به ضد پیری دست یافت، وجود ندارد. هدف این بررسی نشان دادن این است که مداخلات برنامه‌ریزی مجدد روی سلول‌های پیر، پتانسیل حفظ این اجزای ارزشمند را در مقایسه با حذف سلول‌های پیر دارند. همچنین این احتمال وجود دارد که برنامه‌ریزی مجدد را بتوان با نتیجه بالا تغییر داد، که در آن پیری برنامه‌ریزی مجدد را ترویج می‌کند: همان سطح بیان عوامل برنامه‌ریزی مجدد ممکن است در محیط پیر مؤثرتر باشد. در مقابل، کارایی برنامه‌ریزی مجدد زمانی کاهش می‌یابد که محیط پیر شده کاهش یابد یا معکوس شود، بنابراین از آسیب ناشی از القای بیش از حد جلوگیری می‌شود.

برای بررسی پتانسیل ضد پیری این تعادل، این بررسی امکان و امکان سنجی کاهش پیری از طریق فعل و انفعالات بین سلولی را به شرح زیر مورد بحث قرار خواهد داد:

پیشنهاد ضد پیری هم افزایی به منظور روشن شدن ایده ترکیبی ضد پیری.]

پیری با عوامل جوان کننده متعدد و برای خدمت به تحقیقات بعدی در مورد مسیرهای کلیدی جدید که می تواند در ترکیب با مسیرهای شناخته شده ضد پیری اعمال شود. ب

فرضیه یک فنوتیپ ترشحی جوان برای تعمیم عوامل ضد پیری (به ویژه NAD plus، en amp، GSTM2، و غیره که با تنظیم تعادل NAD به علاوه /NADH در گردش در ضد پیری کل بدن نقش دارند) ارائه شده است. ترشح خون جوان و سلول های جوان و برای ترجمه بالینی و کاربرد مشترک در آینده.

برای ارائه این فرضیه که برنامه ریزی مجدد را کنترل می کند (تعریف شده به عنوان القایی C.

بیان عوامل یاماناکا برای معکوس کردن فنوتیپ پیری سلول ها، اما بدون تشکیل سلول های بنیادی پرتوان ناشی از iPSCs) ممکن است به طور هم افزایی با یک فنوتیپ ترشحی جوان، ضد پیری شود.

2. ویژگی های پیری و پتانسیل آنها برای ترجمه

2.1. "اثر ناهمزمان" در پیری

با افزایش سن، پیری اندام ها و بافت های مختلف هماهنگ نیست و سلول های پارانشیمی که عملکردهای بیولوژیکی اندام ها/بافت ها را انجام می دهند در مراحل مختلف پیری هستند [1].

در موش‌ها نشان داده شده است که سلول‌های پلاسما و آنتی‌بادی‌هایی که ترشح می‌کنند به اندام‌های مختلف نفوذ می‌کنند و در کلیه، قلب، کبد، ماهیچه‌ها، چربی، ریه و تیموس ظاهر می‌شوند [2]. این بدان معناست که پیری در یک اندام ممکن است باعث تحریک یا تسریع التهاب مزمن مرتبط با پیری و اختلال عملکرد در سراسر بدن از طریق گردش خون سیستمیک شود. علاوه بر این، هنگامی که موش ها به میانسالی می رسند، سلول های ایمنی (سلول های T و B [2]، ماکروفاژهای M1 [11،12) به طور گسترده در بافت چربی فعال می شوند [2]. این مطالعات نشان می دهد که پیری و ایمنی به طور جدایی ناپذیری مرتبط هستند و پیری یک فرآیند "ناهمزمان" است. از سوی دیگر، بافت چربی یکی از اولین نواحی بدن است که فنوتیپ‌های مرتبط با پیری (نفوذ سلولی التهابی و ظهور فنوتیپ‌های ترشحی مرتبط با پیری) را نشان می‌دهد[1،2].

در واقع، حذف سلول‌های پیر می‌تواند اثرات نامطلوب فراکسیون‌های پیش از پیری (به عنوان مثال، فرسایش سلولی-سنولیتیک) را کاهش دهد[13]. از آنجایی که پیری سلولی هماهنگ نیست، ریزمحیط‌های پیری که از سلول‌های پیش از پیری سرچشمه می‌گیرند، می‌توانند باعث ایجاد یک چرخه معیوب (پیری یک عضو که باعث کاهش در سراسر بدن می‌شود) در سطح بافت شوند [1،2]. "عوامل قدیمی" که پیری را افزایش می دهند ممکن است توسط "عامل جوان کننده دیگری (که در خون جوان وجود دارد و همچنین توسط یک زیر گروه ناهمگن از سلول های پیر ترشح می شود)" رقیق یا سرکوب شوند، بنابراین به عنوان یک عامل جوان کننده عمل می کند [14،15].پودر سیستانچاز طریق پیوند سلول های چربی پیش از پیری، مشخص شد که پیری تعداد کمی از سلول های پیش ساز چربی برای القای پیری اندام در موش های جوان کافی است. حذف سلول‌های پیر پیوندی از موش‌های جوان و سلول‌های پیری طبیعی از موش‌هایی که به طور طبیعی پیر شده‌اند با تجزیه و تحلیل دهانی متناوب، پیری را بهبود می‌بخشد (عملکرد اندام افزایش یافته، بقا تا 36 درصد افزایش می‌یابد، و خطر مرگ تا 65 درصد کاهش می‌یابد) [13].

ناهمگونی پیری از یک سو در این واقعیت منعکس می شود که التهاب مزمن در بافت های مختلف متفاوت است، به ویژه در این واقعیت که SASP سطوح مختلفی در بافت های مختلف دارد [2]. از سوی دیگر، در توالی های مختلف ظاهر سلول های پیر و نرخ های مختلف تجمع منعکس می شود [1].

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

به عنوان مثال، در کلیه، جایی که سلول‌های پیر به طور قابل توجهی با افزایش سن افزایش می‌یابند، موش‌های حذفی Cu/Zn-superoxide dismutase (Sod1) منجر به سطوح بالایی از پیری سلولی اکسیداتیو می‌شوند[16]. فنوتیپ های ترشحی مرتبط با پیری (به ویژه IL-6 و IL-1) نیز به طور قابل توجهی افزایش یافته است [16]. سطوح بالاتر سیتوکین های در گردش نشان می دهد که فنوتیپ پیری تسریع شده ممکن است به دلیل افزایش التهاب ناشی از تجمع سریع سلول های پیر باشد [17]. تجمع سلول های پیر به نوبه خود باعث افزایش التهاب مزمن شد [16].

به طور قابل توجهی، ناهمزمانی پیری حتی در همان سلول‌های پیر (فیبروبلاست‌ها در موش‌های مسن) نیز ادامه دارد[14]. زیرجمعیت‌های مختلف با فنوتیپ‌های ترشحی مختلف با تأثیر بر کارایی برنامه‌ریزی مجدد، بر میزان بهبود زخم در داخل بدن تأثیر می‌گذارند [14].

روی هم رفته، مداخله در بافت های پیش از پیری برای منافع کلی با بهره گیری از ناهمزمانی در پیری امکان پذیر است [18]. همچنین مشخص است که ریزمحیط تأثیر کلیدی بر وضعیت پیری سلول دارد (سلولهایی که در معرض ترشح سلولهای پیر سریعتر پیر می شوند)|13]. در عوض، بهبود ریزمحیط سلولی (افزایش فنوتیپ ترشحی سلول‌های جوان) برای مبارزه با پیری یک جهت امیدوارکننده است [19]. به طور خاص، بافت چربی یکی از اولین مواردی است که تحت تأثیر پیری قرار می گیرد (همچنین تأثیر کلیدی بر وضعیت التهابی مرتبط با پیری دارد) [1،2].

2.2 "اثر هم افزایی" در ضد پیری

نشان داده شده است که خون درمانی شامل چندین فاکتور ضد پیری مختلف است (GDF11 [20]، GPLD1 [21]، clusterin [22]، Klotho [23]، و غیره). اما از سوی دیگر، همچنین نشان می دهد که ممکن است با همگام سازی چندین عامل برای مبارزه با پیری، مزایای بیشتری به دست آید. ضد پیری سینرژیستیک پدیده ای است که در آن مدولاسیون ترکیبی چندین عامل ضد پیری اثری بالاتر از مجموع اثرات تعدیل هر یک از آنها به صورت جداگانه ایجاد می کند. بنابراین، مطالعات الگوهای پیری هنگام کشف مسیرهای حیاتی ضد پیری با پتانسیل هم افزایی (مثلاً در یوکاریوت‌های ساده) آموزنده است.

برخی از سلول های مخمر تغییرات پایداری هسته ای قابل توجهی را در طول پیری سلول نشان می دهند و پیری ریبوزومی را نشان می دهند، در حالی که برخی دیگر دچار اختلال عملکرد میتوکندری می شوند. در مخمرهایی با الگوی پیری ریبوزومی، بیان بیش از حد Sir2 (یک لیزین دی استیلاز که به خاموش شدن DNA ریبوزومی کمک می کند) طول عمر متوسط ​​مخمر را افزایش می دهد [24،25].عصاره سالسا سیستانچبیان بیش از حد Sir2 و Hap4 با ایجاد اثرات هم افزایی و نه افزایشی، طول عمر را افزایش می دهد [26]. یک اثر هم افزایی مشابه زمانی مشاهده می شود که جهش طول عمر fob1A پایداری rDNA را همراه با بیان بیش از حد Hap4 افزایش دهد [25]. این مدل همچنین همکاری ضد پیری بین محدودیت کالری، ترویج پروتئین فعال کننده هم (HAP) و Sir2 را توضیح می دهد [26]. این دو فاکتور طول عمر به ظاهر مستقل را می توان به عنوان دو گره و هدف کلیدی ضد پیری با اثرات ضد پیری هم افزایی درک کرد. هر دو را می توان گره های ضد پیری حیاتی در نظر گرفت که باید به طور همزمان تنظیم شوند.

در مطالعه دیگری با استفاده از Caenorhabditis elegans (C.elegans) به عنوان یک مدل، یک ژن تنظیم کننده ضروری به نام CYC{0}}.1 (یک ارتولوگ سیتوکروم C نماتد)، یک سیتوکروم به شدت مرتبط با پیری میتوکندری شناسایی شد. کاهش بیان CYC{2}}.1 "پاسخ پروتئین تاشو" را در میتوکندری فعال کرد، تقسیم آنها را تقویت کرد و در نتیجه به طور قابل توجهی طول عمر نماتد را افزایش داد [27]. خطرات-1(جهش ریبوزومی C.elegans S6Kortholog) میانگین طول عمر را 20 درصد افزایش داد، جهش daf{8}}(یک ارتولوگ گیرنده فاکتور رشد انسولین نماتد 1) میانگین طول عمر را 169 درصد افزایش داد. و جهش دوگانه دف-2 و خطرات-1 میانگین طول عمر را تا 454 درصد نسبت به نوع وحشی افزایش داد. بنابراین، افزایش طول عمر جهش‌های دوگانه دف-2 و خطر{15} صرفاً افزودنی نیست، بلکه تأثیر هم افزایی بر طول عمر دارد [28]. از سوی دیگر، TOR (هدف راپامایسین) سطوح ترجمه mRNA را از طریق ریبوزومی S6 کیناز (S6K) تنظیم می کند[29]. بنابراین، یک اثر هم افزایی قابل توجه ضد پیری میتوکندری IIS (سیگنال دهی شبه انسولین/انسولین) و TOR [27] را نشان می دهد. این مطالعه همچنین نشان می دهد که تنظیم هم افزایی ژن های پروتئین ریبوزومی و عملکرد میتوکندری می تواند اثرات هم افزایی فاکتورهای کلیدی ضد پیری را تا حد بیشتری افزایش دهد. همچنین نشان می‌دهد که تنظیم عملکرد میتوکندری می‌تواند از طریق برنامه‌ریزی مجدد متابولیک ناشی از تنظیم بین سلولی از راه دور حاصل شود و می‌تواند پاسخ گسترده‌تری را از سلول‌ها و اندام‌های متابولیک ایمنی مختلف از طریق فنوتیپ ترشحی ضد پیری ایجاد کند.

پاسخ آسیب DNA ناشی از گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) mTORC1 را از طریق فسفوریلاسیون مستقیم پروتئین کیناز B (PKB/Akt) توسط ATM فعال می‌کند و Akt فعال شده مستقیماً کمپلکس TSC1/TSC2 را فسفریله می‌کند و به این ترتیب mTORC1 را فعال می‌کند.

فعال‌سازی mTORCl DDR وابسته به ROS را ترویج می‌کند، و از طریق بیوژنز رونویسی میتوکندری، گیرنده گاما هم‌فعال‌کننده فعال‌شده با تکثیرکننده پراکسی زوم-1بتا (PGC-1)، فنوتیپ‌های پیری را ترویج می‌کند (مثلاً ASAP) ، در نهایت منجر به فعال‌سازی DDR با واسطه ROS (تنظیم مثبت پروتئین DR yH2A.X) و توقف چرخه سلولی (با کاهش بیان p21Maf1/Cipl و p16INK4a) می‌شود[4]. این دور باطل ظاهری، اگر شکسته نشود، منجر به افزایش پیری می شود. بنابراین، بهبود عملکرد میتوکندری و تغییر وضعیت ردوکس، عوامل کلیدی در شکستن این بن‌بست هستند.

پیری مرتبط با اختلال عملکرد میتوکندری (MiDAS) منجر به کاهش نسبت NAD*/NADH می‌شود که منجر به فعال‌سازی AMPK و p53 می‌شود که منجر به توقف رشد سلول‌های پیر می‌شود (ناشی از فعال‌سازی p53، با پیرووات از توقف رشد MiDAS جلوگیری می‌کند. اما بازیابی فعالیت NF-kB) و فعال سازی p53 با واسطه AMPK که ترشح IL{6}} را کاهش می دهد [3]. این نشان می‌دهد که الگوهای متعدد و پیچیده‌ای از ASAP وجود دارد، به گونه‌ای که استراتژی‌های برنامه‌ریزی مجدد وابسته به راندمان افزایش IL{8}} می‌تواند چرخه معیوب DR وابسته به اختلال میتوکندری (MiD) -ROS را با تعدیل نسبت NAD به علاوه /NADH بشکند (احتمالاً). به موازات پاسخ پیرووات) در حالی که به ترویج ریزمحیط پیری پاسخ می دهد. این نشان می‌دهد که ظهور و تداوم ریزمحیط‌های جوان‌سازی در خون [30] (به عنوان مثال، ریزمحیط جوان‌سازی غدد درون‌ریز)، و همچنین ریزمحیط‌های جوان‌سازی ایمنی، به دلیل ماهیت سیستمیک (تقریباً بر همه سلول‌ها) و گستردگی تأثیراتشان، حیاتی هستند. (تقریباً در تمام مسیرهای مرتبط با جوانسازی شرکت می کند).

قرار گرفتن کوتاه مدت در معرض Oct4، Sox2، Klf4 و c-Myc (OSKM) (همچنین به نام عوامل یاماناکا) فنوتیپ پیری سلول ها را معکوس می کند [31] و نشان می دهد که پیری برگشت پذیر است [32]. این بدان معنی است که جوان سازی سلول های پیر یک استراتژی جدید برای برهم زدن چرخه معیوب پیری با ایجاد هموستاز پویا جوان سازی در مسیرهای متعدد با هم است. با این حال، توجه به این نکته مهم است که خاتمه زودهنگام برنامه ریزی مجدد می تواند منجر به شکست در جوان سازی سلول های بنیادی مزانشیمی شود[3]. بنابراین، برنامه‌ریزی مجدد جزئی (تعریف شده به عنوان القای بیان عوامل یاماناکا برای معکوس کردن فنوتیپ پیری سلول‌ها اما بدون تشکیل سلول‌های بنیادی پرتوان ناشی از iPSCs) یک مداخله بالقوه ضد پیری است [31] (شکل 1).

3. استراتژی‌هایی برای معکوس کردن پیری و مکانیسم‌های بالقوه زیربنایی

3.1. درمان های مبتنی بر برنامه ریزی مجدد برای معکوس کردن پیری

برنامه ریزی مجدد جزئی به طور همزمان تلومرها را طولانی تر می کند، P53 را مهار می کند و عملکرد میتوکندری را بازیابی می کند [31]. جالب توجه است، بیان بیش از حد ترانس کریپتاز معکوس تلومراز در موش‌های تراریخته (موش‌های Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) مقاومت تومور بهبود یافته را نشان داد و از دژنراسیون مرتبط با پیری (عمدتا آتروفی) و فرآیندهای التهابی، سطوح بالاتر IGF1 در خون و کاهش کانون های y-H2AX. افزایش تحمل گلوکز و هماهنگی عصبی عضلانی باعث طول عمر متوسط ​​طولانی تری می شود [40].ساقه سیستانچمسیر تلومر-p{1}}PGC و شبکه ژنی پایین‌دست آن که وضعیت عملکردی اندام‌های متعدد و پیری را تنظیم می‌کند: افزایش سطوح p53 (Trp53) منجر به مهار گیرنده فعال‌شده با تکثیرکننده پراکسی زوم-هم‌فعال‌کننده گاما-l آلفا (PGC) می‌شود. -1o)حذف مولفه p53 بیان شبکه PGC را به طور کامل بازیابی می کند. PGC{9}}یک بیان تنفس میتوکندری، عملکرد قلب و گلوکز آلوستریک را بازیابی می کند [41]. علاوه بر این، کاهش گیرنده گاما فعال‌شده با تکثیرکننده پراکسی زوم{13}}بتا (PGC{14}}b) فنوتیپ‌های مرتبط با پیری سلولی را تضعیف می‌کند [4]. این نشان می‌دهد که بیان چرخه‌ای کوتاه‌مدت OSKM می‌تواند اپی ژنوم سلول‌های پیر را در داخل بدن جوان‌سازی کند، p16lnk4a و SASP را کاهش دهد و بر مسیرهای تنظیمی مرتبط با پیری (مانند اختلال عملکرد میتوکندری، آسیب DNA، اختلال چین‌خوردگی پروتئین، کوتاه شدن تلومر، و التهاب تلومر، و [31])، بنابراین یک اثر ضد پیری هم افزایی اعمال می کند.

شکل 1. پیشرفت های مهم در جوان سازی از طریق برنامه ریزی مجدد جزئی. Manukyan و همکاران: 9 روز از بیان OSKML، سطح پروتئین هتروکروماتین 1 (HP1) را در فیبروبلاست‌های پیر انسانی بازیابی کرد [32]. Ocampo و همکاران: بیان کوتاه‌مدت OSKM فنوتیپ‌های پیری و افزایش طول عمر موش‌های پروجریا (موش‌های LAKI4F) را کاهش داد. 34]. هوروات و همکاران: استیو هوروات یک «ساعت اپی ژنتیکی» را بر اساس متیلاسیون DNA برای تخمین وسعت سن (ساعت هوروث) توسعه داد[35]. سرکار و همکاران: بیان کوتاه مدت OSKMNL سن اپی ژنتیک (ساعت هوروث) فیبروبلاست های پیر انسانی و سلول های اندوتلیال را با ترانسفکشن mRNA بازیابی کرد [36]. Lu Y و همکاران: درمان OSK سن اپی ژنتیک (ساعت هوروات) را بازنشانی کرد و بینایی موش ها را از طریق ناقل ویروس آدنو مرتبط (AAV) بازیابی کرد[37]. گیل و همکاران: برنامه ریزی مجدد گذرا (OSKM) سلول های بالغ انسان را جوان کرد [38]. آل و همکاران: درمان OSKM باعث افزایش طول عمر و بهبود فنوتیپ‌های زودرس در موش‌های پروگریا شد [39].

با توجه به ویژگی «ناهمزمان» پیری، برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های پیر ترجیحاً بر بافت‌هایی که ابتدا تحت تأثیر پیری قرار می‌گیرند (مانند بافت چربی، سیستم ایمنی و فیبروبلاست‌ها [1،2]) تأثیر می‌گذارد. بنابراین، ما بحث خود را با بافت چربی شروع می کنیم (شکل 2). پیری اغلب با کاهش سلول‌های چربی زیر جلدی همراه است که با کاهش سلول‌های پیش‌ساز چربی [42] مشخص می‌شود، که به نوبه خود باعث تغییر در توزیع بافت چربی می‌شود - یعنی چربی سفید احشایی بیشتر و چربی قهوه‌ای کمتر [43،44] به عنوان رسوبات چربی نابجا [45].مزایا و عوارض جانبی cistanche tubulosaاین دگرگونی از طریق عدم تعادل در حالت التهابی و حالت متابولیک سلولی مرتبط با پیری و در نتیجه، اختلال در هموستاز سلولی (پروتئوستاز) منجر به یک دایره باطل تولید یک ریزمحیط پیری می شود [46].

پیری سلول‌های پیش‌ساز چربی (ناشی از کاهش سیرتوئین 1) منجر به تجمع سلول‌های چربی پیر می‌شود [43]، که عوامل پیش‌التهابی را ترشح می‌کنند که بخش اول ریزمحیط پیری را تشکیل می‌دهند و باعث نفوذ التهابی مزمن بافت چربی می‌شوند [47]. همانطور که افزایش سن باعث توزیع مجدد چربی می شود (چربی احشایی افزایش می یابد)، بافت چربی پیر حالت التهابی مزمن مرتبط با پیری (Mcp{4}} و l-6) را در سراسر بدن حمل می کند و به تدریج تجمع می یابد.

افزایش بافت چربی سفید باعث کاهش سطح گلوتامین در بافت چربی می شود که منجر به افزایش گلیکولیز ماکروفاژها در بافت چربی، افزایش رونویسی پیش التهابی و ترشح مقادیر زیادی SASP در میکروسیرکولاسیون محیطی می شود و بخش دوم ریزمحیط پیری را ایجاد می کند. 48].

ماکروفاژهای M1 در بافت چربی سفید پیر مقادیر زیادی NAD پلاس [11،12] مصرف می‌کنند و سلول‌های چربی به دلیل پیری با آمپر کمتر ترشح می‌کنند [49،50] که منجر به عدم تعادل سیستمیک NAD به علاوه / NADH می‌شود (کمتر)، که تسریع می‌کند. پیری مرتبط با اختلال عملکرد میتوکندری در سلول‌های سراسر بدن [3]، که منجر به عدم تعادل در وضعیت متابولیک انرژی (افزایش گلیکولیز) و ایجاد قسمت سوم ریزمحیط پیری می‌شود.

اختلالات متابولیک میتوکندری باعث افزایش مسیرهای گلیکولیتیک و اختلالات ردوکس سلولی و در نتیجه اختلالات ردوکس سیستمیک می شود [3،4]. فیبروبلاست های سیستمیک تحت تأثیر سه بخش اول پیری و پیری خود، ترشح GST را کاهش می دهند، پراکسیداسیون سیستمیک را تشدید می کنند و قسمت چهارم ریزمحیط پیری را ایجاد می کنند [51].

اختلال اکسیداسیون و کاهش شدیداً بر پایداری ژنومی تأثیر می‌گذارد [5] و پروتئین‌های نادرست زیادی را تولید می‌کند که تجمعاتی را تشکیل می‌دهند که از سلول‌ها و سلول‌های چربی خارج می‌شوند، که همچنین میتوکندری‌های پیر را تخلیه می‌کنند و قسمت پنجم ریزمحیط پیری را تشکیل می‌دهند [52-54].

مسیرهای ناشی از بیان بیش از حد Sirt1 [43،55]) توسط بیان بیش از حد OSKM ناشی از داکسی سایکلین. معکوس کردن پیری با برنامه‌ریزی مجدد می‌تواند به طور جامع شاخص‌های پیری را بهبود بخشد (کاهش p16، p21، گالاکتوزیداز مرتبط با پیری و غیره) و در عین حال می‌تواند فنوتیپ‌های ترشحی مرتبط با پیری را بهبود بخشد (کاهش Mcp{9}} و Il{10}}، MMP13) و حتی وضعیت متیلاسیون هیستون را بهبود می بخشد (کاهش H3K9me3، H4K20me3)[31]. با جوان‌سازی بافت چربی (طولانی شدن تلومر، بازسازی فنوتیپی و ترمیم آسیب‌های ژنی)، تنظیم مثبت گلوتامیناز 1 [56] چربی معکوس می‌شود و بنابراین بافت از حالت تخلیه گلوتامین ناشی از پیری نجات می‌یابد. افزایش سطح گلوتامین با کاهش رونویسی ژن های پیش التهابی در ماکروفاژها در بافت چربی، وضعیت التهابی مزمن مرتبط با پیری را در مقیاس سیستمیک بهبود می بخشد [48]. این بدان معناست که تولید فنوتیپ‌های ترشحی مرتبط با پیری کاهش می‌یابد و در نتیجه حفظ حالت جوانی در فیبروبلاست‌ها، سلول‌های چربی و خود آنها حفظ می‌شود. برنامه ریزی مجدد همچنین باعث افزایش تولید ان آمپر ترشحی در وزیکول های خارج سلولی می شود. با تغییر محتوای NAD پلاس سلول‌ها برای تنظیم حالت متابولیک میتوکندری و هموستاز ردوکس، آن‌ها باعث جوان‌سازی سلول‌های مختلف در سراسر بدن می‌شود (فنوتیپ‌های ترشح پانکراس و هیپوتالاموس را بهبود می‌بخشد و در نتیجه اثرات ضد پیری را از طریق هورمون‌ها تقویت می‌کند)[49،57] ]. جوانسازی ماکروفاژها نه تنها جوانسازی فنوتیپ ترشحی سیستمیک را بهبود می بخشد، بلکه از طریق کاهش بیان CD38، تخریب NADf را نیز کاهش می دهد [11]. این ممکن است یک اثر هم افزایی ضد پیری با ان آمپر داشته باشد. NAD plus و یک فنوتیپ ترشحی جوان شده (احتمالاً از طریق برنامه ریزی مجدد متابولیک یا جوان سازی سلولی از طریق تنظیم ERK-AMPK P16 و P53) ظرفیت ترشحی GST فیبروبلاست ها را بهبود می بخشد. تحویل GSTI به اندام‌ها در سراسر بدن از طریق وزیکول‌های خارج سلولی، هموستاز ردوکس سلولی را بهبود بخشید، که منجر به اثر ضد پیری امیدوارکننده‌ای شد (وضعیت ردوکس کبد و پیری کلیه را بهبود می‌بخشد)[51]. روی هم رفته، برنامه‌ریزی مجدد موضعی از طریق ارتباطات سلولی سیستمیک (en amp، YSAP، GST، و غیره) اثرات ضد پیری هم افزایی ایجاد می‌کند (بهبود عدم تعادل ردوکس و متابولیک ناشی از پیری میتوکندری و بی‌ثباتی پروتئین ناشی از پیری ریبوزومی). با این حال، شایان ذکر است که مطالعات بیشتری برای تعیین اینکه آیا برنامه ریزی مجدد می تواند تغییرات کافی در فنوتیپ ترشحی ایجاد کند و آیا ارتباطات بین سلولی می تواند فنوتیپ ترشحی سلول های مجاور را تغییر دهد، مورد نیاز است. (پیکان سیاه: محرک مستقیم، فلش گرد: چرخه، فلش نقطه‌دار: محرک آزمایشی، پیکان محو شده رو به پایین: کاهش، پیکان محو شده رو به بالا: افزایش؛ خطوط نقطه‌دار خاکستری پیشرفت‌های سطح کلان را در سمت چپ و پیشرفت‌های سطح میکرو را در سمت راست نشان می‌دهند. ، هر دو با خطوط نقطه سبز از هم جدا شده اند).

عدم تطابق پروتئین به حد بالایی تخلیه سلولی می رسد و به تجمع خود ادامه می دهد و به مکانیسم ترمیم ژنتیکی سلول آسیب می رساند که به نوبه خود تمام عملکردهای سلولی را به حالت مرگ غیرقابل برگشت مختل می کند و پس از مرگ مواد زائد را آزاد می کند و در نتیجه ششمین قسمت از ریزمحیط پیری را ایجاد می کند. . (بنابراین، حذف ساده سلول های پیر ممکن است از فرآیند انتشار سیگنال پیری در طول مرگ سلولی پیری جلوگیری نکند).

3.2. مکانیسم های کلیدی بالقوه مرتبط با درمان های مبتنی بر برنامه ریزی مجدد

3.2.1. مهارکننده‌های کیناز وابسته به سیکلین (p16INK4A)

شواهد متعدد حاکی از دخالت گسترده p16INK4A در فرآیند پیری است که می تواند به عنوان یک مرکز نظارتی جایگزین در استراتژی های ضد پیری عمل کند. موش هایی با سطوح پایین بیان پوینت بازرسی کیناز چرخه سلولی BubR1 از تسریع در پیری و همچنین سطوح بالای p16NK4A در بافت هایی با هیستوپاتولوژی مرتبط با سن رنج می برند [58]. جهش هدفمند p16INK4A باعث تاخیر در پیری در موش های BubR1 شد. این تاخیر همراه با کاهش سطح سلول های پیر ادامه یافت. این ارتباط بین پیری بیولوژیکی و پیری سلولی را نشان می دهد [59]. در موش‌های INK-ATTAC، جایی که سلول‌های پیری که p16NKA را بیان می‌کنند به طور خاص کشته می‌شوند، از بین رفتن سلول‌های پیر باعث افزایش طول عمر و طول عمر می‌شود [60]. مشاهده شده است که p16NK4Ablock عملکرد E2F و در نتیجه فعالیت پروموتر a-klotho را برای تسریع پیری مهار می کند[61]. p16INK4l از غیرفعال شدن فسفوریلاسیون رتینوبلاستوما (Rb) با مهار کینازهای وابسته به سیکلین D جلوگیری می کند. سپس Rb بیان فاکتورهای رونویسی E2F را با به کارگیری هیستون داستیلازها برای پروموتر خود سرکوب می کند. مسیر فعال شده رتینوبلاستوما (Rb) به طور همزمان باعث ایجاد کانون‌های هتروکروماتیک مرتبط با پیری (SAHF) می‌شود و به طور مشابه مکانیسم افزایش سن p16INK4a را اصلاح می‌کند [62].

اینکه آیا عوارض جانبی فرسایش سلولهای مثبت p16INK4a وجود دارد یا خیر بحث برانگیز است. حذف سلول های مثبت p16NK4a می تواند منجر به عارضه جانبی فیبروز در کبد و بافت اطراف عروقی شود که به نوبه خود باعث کاهش امید به زندگی می شود [63]. بنابراین برنامه ریزی مجدد جزئی سلول های پیر یکی از راه حل های ممکن برای این مشکل است.

این مقاله از Cels 2022, 11, 830 استخراج شده است. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells