هدف قرار دادن التهاب محرک سرطان - آیا درمان های ضد التهابی به سن رسیده اند؟ قسمت 1

خلاصه

سیستم ایمنی نقش مهمی در توسعه و درمان سرطان دارد. در حالی که ایمنی تطبیقی ​​می تواند از طریق نظارت ایمنی از سرطان جلوگیری یا آن را محدود کند، ایمنی ذاتی و التهاب اغلب باعث ایجاد تومور و پیشرفت بدخیم سرطان نوپا می شود. دهه گذشته شاهد ترجمه دانش به دست آمده از مطالعات پیش بالینی ایمنی ضد توموری به ایمونوتراپی های بالینی موثر و تایید شده برای سرطان بوده است.

در مقابل، اجرای موفقیت‌آمیز درمان‌هایی که التهاب مرتبط با سرطان را هدف قرار می‌دهند هنوز در انتظار است. عوامل ضد التهابی این پتانسیل را دارند که نه تنها از بروز سرطان جلوگیری کرده یا آن را به تأخیر بیاندازند، بلکه اثربخشی درمان های مرسوم و ایمونوتراپی های نسل بعدی را نیز بهبود می بخشند. در اینجا، ما پیشرفت‌های بالینی فعلی و یافته‌های تجربی را بررسی می‌کنیم که از کاربرد یک رویکرد ضد التهابی برای درمان بدخیمی‌های جامد حمایت می‌کنند. به دست آوردن درک مکانیکی بهتر از نحوه عملکرد عوامل ضد التهابی و طراحی ترکیبات درمانی مؤثرتر، کاربرد بالینی این رویکرد درمانی را پیش خواهد برد.

رابطه نزدیکی بین ضد التهاب و ایمنی وجود دارد. وظیفه اصلی سیستم ایمنی محافظت از بدن در برابر عوامل بیماری زا مهاجم خارجی و مواد آسیب رسان است. ضد التهاب یک روش پاسخگویی سیستم ایمنی است. در صورت عفونت یا آسیب، سیستم ایمنی یک سری عوامل التهابی را آزاد می کند که باعث ایجاد یک پاسخ التهابی برای مقابله با پاتوژن یا ماده آسیب رسان می شود. این پاسخ التهابی پاتوژن ها را می کشد و مواد آسیب رسان را از بین می برد، اما همچنین می تواند منجر به آسیب التهابی به بافت ها شود.

به طور معمول، پس از انجام کار، سیستم ایمنی و پاسخ التهابی خود به خود فروکش می کند. با این حال، در برخی موارد، پاسخ التهابی ممکن است بیش فعال یا مزمن باشد که منجر به التهاب مزمن و اختلال در عملکرد ایمنی می شود. بنابراین، حفظ عملکرد طبیعی سیستم ایمنی و تعادل پاسخ ضد التهابی برای سلامت انسان بسیار مهم است. برخی از مطالعات نشان داده اند که با حفظ یک سبک زندگی سالم، از جمله رژیم غذایی، ورزش و خواب خوب، می توانید عملکرد سیستم ایمنی را بهبود بخشیده و پاسخ التهابی را تنظیم کنید و در نتیجه توانایی بدن برای مقاومت در برابر بیماری ها را افزایش دهید. بنابراین باید به تقویت ایمنی خود توجه ویژه ای داشته باشیم. سیستانچ می تواند ایمنی را تقویت کند و پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می تواند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشد و اثر باکتری کشی سلول های ایمنی را افزایش دهد.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

التهاب بخشی از پاسخ ایمنی ذاتی به سیگنال های خطر، اختلال بافت و/یا عفونت است. التهاب گذرا و به درستی پایان یافته مفید است اما التهاب مزمن خطر سرطان را افزایش می دهد. عوامل محیطی متعددی از جمله میکروب‌های سرطان‌زا، آلاینده‌ها، تشعشعات آسیب‌رسان به بافت، دود تنباکو، دود اگزوز گازوئیل، ذرات معلق و عوامل غذایی، می‌توانند باعث التهاب مزمن در سیستم‌های اندام‌های متعدد، به‌ویژه آنهایی که در معرض محیط خارجی هستند، ایجاد کنند.

پاسخ‌های التهابی مزمن حل نشدن می‌توانند منجر به ارتقاء تومور شوند. التهاب مرتبط با تومور، که مستلزم برهمکنش‌های پیچیده بین سلول‌های اپیتلیال و استرومایی است، در برخی موارد می‌تواند منجر به تغییرات اپی ژنتیکی شود که باعث پیشرفت بدخیم و حتی شروع تومورزایی می‌شود.

با این حال، به طور کلی تر، التهاب مزمن منجر به تولید فاکتورهای رشدی می شود که از توسعه تومورهای تازه پدیدار شده حمایت می کند و باعث می شود که آنها به عنوان "زخم هایی که التیام نمی یابند" رفتار کنند. استراتژی‌های شیمی‌پیشگیرانه کاهش‌دهنده التهاب که شروع یا انتشار التهاب مداوم را مهار می‌کنند، ممکن است از شروع سرطان جلوگیری کرده یا آن را به تاخیر بیندازند. گزارش شده است که عوامل ضد عفونی، داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) و سایر داروهای رایج که قادر به کاهش التهاب هستند، مانند استاتین ها و متفورمین، خطر و بروز سرطان را کاهش می دهند{5}}.

مکانیسم‌های درونی سلول سرطانی یا ناشی از درمان، از جمله تغییرات متابولیک، استرس سلولی و مرگ سلولی، نیز منابع مهم التهاب مرتبط با تومور را تشکیل می‌دهند. تولید مداوم سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها و فاکتورهای رشد مختلف در ریزمحیط تومور (TME) از تکثیر سلول‌های سرطانی، تکامل و بقا و همچنین عروق تومور و اختلال در تنظیم ایمنی حمایت می‌کند که همگی به پیشرفت تومور، تهاجم، متاستاز و مقاومت درمانی کمک می‌کنند. بنابراین، استفاده از عوامل ضد التهابی، چه به تنهایی و چه در ترکیب با عوامل سیتوتوکسیک و درمان های هدفمند، یک استراتژی جذاب برای درمان سرطان های ناشی از التهاب است. این رویکرد در مدل‌های حیوانی مختلف مؤثر است9-11، اگرچه پیچیدگی و انعطاف‌پذیری سرطان‌های انسانی و اکوسیستم آنها موانع بزرگی را ایجاد می‌کند که برای موفقیت واقعی درمان ضدالتهابی باید بر آنها غلبه کرد.

به عنوان مثال، مهار التهاب بیشتر رشد تومور را به جای کشتن سلول های سرطانی کند می کند و بنابراین باید با داروهای سیتوتوکسیک خاص سرطان ترکیب شود تا تومورها به طور کامل ریشه کن شوند. علاوه بر این، با توجه به کاهش عوامل بقای عمومی، داروهای ضد التهابی می‌توانند اثرات جانبی روی بافت‌های غیر سرطانی ایجاد کنند که به نوبه خود می‌تواند نه تنها منجر به بازسازی TME و مقاومت درمانی شود، بلکه باعث افزایش حساسیت سلول‌های غیر بدخیم نیز می‌شود. به سمیت سلولی غیر اختصاصی که می تواند منجر به سمیت شود 12،13.

در دهه گذشته شاهد رشد درمان‌های مؤثر مبتنی بر فعال‌سازی پاسخ‌های ایمنی ضد تومور، به‌عنوان مثال، با استفاده از مهارکننده‌های نقطه بازرسی ایمنی (ICI) یا سلول‌های T مهندسی شده ژنتیکی بوده است. چنین ایمونوتراپی‌ها باعث ایجاد پاسخ‌های پایدار در زیر مجموعه‌ای از بیماران می‌شوند. با این حال، مقاومت درمانی اولیه یا اکتسابی در اکثریت قریب به اتفاق بیماران رخ می دهد.

در بسیاری از موارد، مقاومت ایمونوتراپی به وجود یک TME15 پیش التهابی و سرکوبگر ایمنی نسبت داده می شود (BOX 1). در این زمینه، داروهای ضد التهابی که سلول‌های سرکوب‌کننده ایمنی یا سیتوکین‌ها را هدف قرار می‌دهند، ممکن است سرطان را مستعد رد ناشی از سیستم ایمنی کنند. علاوه بر این، مشابه درمان بیماری‌های خودایمنی، هدف‌گیری انتخابی محرک‌های کلیدی التهاب ناشی از ایمونوتراپی ممکن است نسبت پاسخ به سمیت را افزایش داده و در نتیجه نتایج درمانی را بهبود بخشد. در نتیجه، ترکیب درمان ضد التهابی با ایمونوتراپی ممکن است به یک رویکرد موفق برای دور زدن موانع مرتبط با روش‌های درمانی فعلی تبدیل شود.

به عنوان یک علامت متعارف سرطان16، التهاب بر تمام مراحل توسعه و درمان سرطان تأثیر می گذارد. واسطه‌های التهابی مرکزی حاکم بر مدولاسیون درون سلولی خودگردان سرطان و ارتباطات بین سلولی در TME در چندین بررسی پوشش داده شده‌اند1،{3}}. در اینجا، ما از پیشرفت‌هایی استفاده می‌کنیم که استفاده از عوامل ضدالتهابی را برای پیشگیری و/یا درمان بدخیمی‌های جامد، به صورت مجزا یا در ترکیب با سایر روش‌های درمانی، برجسته می‌کند.

به‌جای بررسی همه صفات التهابی مرتبط با سرطان و واسطه‌ها، ما درباره فرصت‌ها و خطرات ویژه رویکردهای ضد التهابی صحبت می‌کنیم. عوامل ضد رگ زایی و مهارکننده های مولتی کیناز، که برخی از آنها اثرات ضد التهابی دارند، در حال حاضر مکان های تثبیت شده ای را در تسلیحات ضد سرطان اشغال کرده اند و در این بررسی گنجانده نخواهند شد.

درمان های ضد التهابی برای سرطان

عوامل ضد عفونت

چندین بیماری عفونی که منجر به التهاب مزمن می شود به طور قابل اعتمادی با شروع سرطان مرتبط است. بر این اساس، عوامل ضد عفونی نقش مهمی در کاهش بار سرطان های مرتبط با التهاب دارند (شکل 1).

درمان های ضد ویروسی

در حال حاضر، عفونت های ویروس هپاتیت B (HBV) یا ویروس هپاتیت C (HCV) علل اصلی کارسینوم کبدی (HCC) هستند. علاوه بر اثرات مستقیم انکوژنیک، عفونت‌های HBV یا HCV می‌توانند باعث التهاب تحریک‌کننده سرطان شوند. واکسیناسیون HBV به طور قابل ملاحظه ای بار جهانی HCC را کاهش داده است و به این کار ادامه می دهد. داده های یک مطالعه مبتنی بر جمعیت نشان می دهد که بروز HCC در گروه های تولد واکسینه شده 75 درصد کمتر از گروه های واکسینه نشده است.

برای افراد آلوده، درمان‌های مبتنی بر اینترفرون، آنالوگ‌های نوکلئوزیدی یا نوکلئوتیدی، و عوامل ضد ویروسی با اثر مستقیم، که تکثیر HBV یا HCV را مهار می‌کنند و/یا پاکسازی ناشی از سیستم ایمنی را ارتقا می‌دهند، تخمین زده می‌شود که خطر HCC را 50 تا 80 درصد کاهش دهند. 5. درمان ضد ویروسی همچنین در کاهش عود بیماری و بهبود نتایج بقای بعد از عمل در بیماران مبتلا به HCC موثر است.

با این حال، درمان ضد ویروسی درمانی عفونت HBV یا HCV به تنهایی برای جلوگیری از بروز یا عود HCC کافی نیست، احتمالاً به دلیل وجود سیروز، دیابت، مصرف بیش از حد الکل، اختلال در عملکرد کبد یا سایر ویژگی‌های بیمار (مانند سن، جنس، سبک زندگی). و دیگران)27-30.

Similarly, >90 درصد سرطان های دهانه رحم را می توان به عفونت با ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) انواع 16، 18، 31، 33، 45، 52 یا 58 نسبت داد (REF.31). نتایج کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده بین‌المللی (RCTs) اثربخشی قابل‌توجه واکسن‌های HPV را در برابر ضایعات پیش سرطانی دهانه رحم (نئوپلازی داخل اپیتلیال گردن رحم درجه 2 به علاوه) نشان داده‌اند.

بر اساس یک متاآنالیز در مقیاس بزرگ گزارش شده در سال 2019 (REF.32)، واکسیناسیون مبتنی بر جمعیت 5 تا 9 سال نه تنها شیوع عفونت HPV را کاهش داد، بلکه شیوع نئوپلازی داخل اپیتلیالی گردن رحم درجه 2 به علاوه 51 درصد را کاهش داد. در دختران 15 تا 19 ساله غربالگری شده و 31 درصد در زنان 20 تا 24 ساله.

اخیراً، نتایج یک مطالعه سراسری در سوئد نشان داد که بروز تجمعی سرطان دهانه رحم از 94 مورد در هر 100،{2}} در زنانی که واکسینه نشده بودند، به 47 مورد در هر 100،000 در زنان کاهش یافت. واکسینه شده با واکسن HPV چهار ظرفیتی (با هدف قرار دادن انواع HPV 6، 11، 16 و 18) در سنین 10 تا 30 سالگی33. بنابراین، واکسیناسیون HPV برای پیشگیری از سرطان دهانه رحم در گروه های سنی مختلف در کشورهای مختلف اجرا شده است. پوشش واکسیناسیون در سطح بالا در جمعیت به احتمال زیاد منجر به از بین بردن سرطان دهانه رحم می شود، اگرچه داروهای ضد ویروسی خاص برای درمان عفونت های HPV ایجاد شده هنوز وجود ندارد.

ویروس اپشتین بار (EBV)، اولین ویروس تومور شناسایی شده در انسان، با سرطان معده، سرطان نازوفارنکس و لنفوم مرتبط است. با این حال، در حال حاضر، با وجود تلاش‌های تحقیقاتی شدید، هیچ درمان تایید شده‌ای برای پیشگیری یا درمان عفونت EBV وجود ندارد.

درمان های آنتی باکتریال

هلیکوباکتر پیلوری، باکتری که توسط حدود 50 درصد جمعیت جهان حمل می شود، قوی ترین عامل خطر برای سرطان معده است و بنابراین توسط WHO به عنوان سرطان زا کلاس I معرفی شده است. داده‌های RCT نشان می‌دهد که ریشه‌کنی هلیکوباکتر پیلوری با آنتی‌بیوتیک‌های وسیع الطیف نه تنها از ابتلا به سرطان معده در افراد مبتلا به عفونت بدون علامت یا افراد بدون ضایعات پیش سرطانی پیشگیری می‌کند، بلکه نرخ توسعه سرطان متاکرون معده را در بیماران مبتلا به سرطان معده در مراحل اولیه یا سرطان معده کاهش می‌دهد. آدنوم درجه35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 سال 38.

مشخص شده است که باکتری های Commensal مانند Fusobacterium nucleatum خطر ابتلا به سرطان کولورکتال (CRC) را افزایش می دهند و باعث پیشرفت این بیماری می شوند39-42. علاوه بر این، مطالعات بیوانفورماتیک محاسباتی، امضاهای ژنتیکی میکروبی را در خون یا بافت های تومور شناسایی کرده اند که بیماران مبتلا به انواع مختلف سرطان را از افراد بدون سرطان متمایز می کند. این امضاها یک چشم انداز با وضوح بالا از میکروب های مرتبط با سرطان را ارائه می دهند. با این حال، مطالعات بیشتری برای تعیین اینکه آیا این باکتری‌ها باعث التهاب تحریک‌کننده سرطان می‌شوند، مورد نیاز است.

اثرات ضد توموری آنتی‌بیوتیک‌های طیف وسیع در مدل‌های حیوانی، به‌ویژه در مدل‌های سرطان‌های دستگاه گوارش نشان داده شده است. با این حال، فقدان فعلی آنتی‌بیوتیک‌های خاص گونه و پیامدهای مضر دیسبیوز کامنزال، پتانسیل درمانی مدولاسیون میکروبی را در بیماران مبتلا به سرطان محدود کرده است. رویکرد آینده می‌تواند مستلزم استفاده از باکتریوفاژهای گونه‌ای خاص برای از بین بردن انتخابی باکتری‌های سرطان‌زا یا محرک تومور باشد. واکسیناسیون علیه میکروب های خاص محرک سرطان نیز می تواند مورد توجه قرار گیرد، اما واکسن های ضد باکتری نادر هستند و عمدتاً بی اثر بوده اند.

درمان ضد قارچ.

عفونت های قارچی با کارسینوم سلول سنگفرشی مری (ESCC) هم در بیماران مبتلا به پلی اندوکرینوپاتی خودایمنی- کاندیدیازیس- دیستروفی اکتودرمی که حساسیت بیشتری نسبت به عفونت های قارچی مزمن دارند و هم در افراد بدون بیماری خودایمنی مرتبط است. این یافته‌ها نشان می‌دهد که می‌توان از درمان‌های ضد قارچی برای کاهش بروز ESCC استفاده کرد. در واقع، چنین درمانی دارای اثرات ضد سرطانی در مدل موش پلی اندوکرینوپاتی خودایمنی کاندیدیازیس-دیستروفی اکتودرمی ESCC48 بود.

داروهای ضد انعقادی غیراستروئیدی

NSAID ها به طور گسترده ای به عنوان ضد تب، مسکن ها یا عوامل ضد پلاکت (مهارکننده های تجمع پلاکتی) برای پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی (CVD) استفاده می شوند که از طریق مهار فعالیت سیکلواکسیژناز (COX) عمل می کنند. یکی از این NSAID ها، آسپرین، بر اساس داده های مطالعات بالینی و اپیدمیولوژیک، به عنوان یک عامل پیشگیری کننده سرطان با طیف وسیع شناسایی شده است (شکل 1). از سال 2015، گروه ویژه خدمات پیشگیرانه ایالات متحده، استفاده روتین از آسپرین را برای پیشگیری از CRC در بین افراد 50 تا 59 ساله که در معرض خطر بالای CVD و خطر کم خونریزی هستند، توصیه کرده است. یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز مطالعات مشاهده‌ای در مورد مصرف آسپرین و سرطان‌های دستگاه گوارش منتشر شده تا مارس 2019 نشان داد که مصرف‌کنندگان معمولی 27 درصد خطر CRC کمتری داشتند (در 45 مطالعه)، 33 درصد خطر ESCC کمتر (13 مطالعه) 39 درصد خطر کمتر ابتلا به سرطان مری و کاردیای معده (10 مطالعه)، 36 درصد خطر ابتلا به سرطان معده (14 مطالعه)، 38 درصد خطر ابتلا به سرطان کبد صفراوی (5 مطالعه) و 22 درصد خطر کمتر سرطان پانکراس (15 مطالعه) نسبت به افراد غیر استفاده کننده

با این حال، در سایر مطالعات آینده نگر گروه بزرگ، استفاده منظم آسپرین با کاهش آماری قابل توجهی در خطر سرطان لوزالمعده همراه نبود، مگر در افراد مبتلا به دیابت یا سطوح پایه بالاتر التهاب سیستمیک50. با این وجود، خواص ضد التهابی آسپرین، آن را به یک داروی پیشگیری کننده شیمیایی مناسب برای افرادی که در معرض خطر بالای سرطان مرتبط با التهاب قرار دارند، تبدیل می کند. در دو مطالعه کوهورت مشاهده ای سراسری بیماران مبتلا به هپاتیت ویروسی مزمن در سوئد یا تایوان، استفاده طولانی مدت از آسپرین با دوز پایین (به ترتیب کمتر یا مساوی 160 یا کمتر یا مساوی 100 میلی گرم در روز، برای بیشتر بیش از یا مساوی 90 روز) خطر HCC را به ترتیب 31 درصد و 29 درصد کاهش داد، بدون اینکه خطر خونریزی گوارشی را افزایش دهد. به نظر می رسد آسپرین برای بیماران با خطر سرطان ارثی نیز مفید است: در یک RCT دوسوکور، بیماران مبتلا به سندرم لینچ که تحت درمان با آسپرین قرار گرفتند، در مقایسه با افرادی که دارونما53 دریافت کردند، 37 درصد کمتر در معرض خطر ابتلا به CRC بودند.

تجزیه و تحلیل داده‌های دو مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر گروهی بزرگ انجام‌شده در ایالات متحده نشان داد که مصرف منظم آسپرین به مدت حداقل 6 سال، بروز کلی سرطان‌های دستگاه گوارش را تا 15 درصد و CRC را تا 19 درصد کاهش می‌دهد، اما هیچ تأثیری بر سینه نداشت. ، بروز سرطان پروستات یا ریه54. علاوه بر این، نتایج تلفیقی از RCTها در زمینه پیشگیری از CVD (8 کارآزمایی واجد شرایط شامل 25570 بیمار و 674 مرگ ناشی از سرطان) نشان داد که مصرف روزانه آسپرین متاستازهای دوردست و مرگ و میر ناشی از برخی سرطان‌ها، به‌ویژه آدنوکارسینوم‌ها (به ویژه در موارد غیر متاستاتیک تشخیصی) را کاهش می‌دهد. ) 55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 سال) بدون CVD، زوال عقل یا ناتوانی جسمی60-62

سلکوکسیب و روفکوکسیب، دو مهارکننده انتخابی COX2، در پیشگیری از آدنوم‌های کولورکتال (یا پولیپ‌های آدنوماتوز) اثربخشی نشان داده‌اند، اما به دلیل خطرات جدی CVD، معمولاً برای چنین نشانه‌هایی توصیه نمی‌شوند63-65. یک کارآزمایی تصادفی فاز II نشان داد که افزودن سلکوکسیب به شیمی‌درمانی سودی برای بقای کلی (OS) یا بقای بدون پیشرفت (PFS) در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول‌های کوچک غیرقابل برداشت مرحله III فراهم نمی‌کند. در یک کارآزمایی شامل بیماران مبتلا به CRC، درمان قبل از عمل با سلکوکسیب پاسخ به ایمونوتراپی نئوادجوانت با آنتی‌بادی‌های ضد PD{7}} و ضد CTLA4 را بهبود بخشید، اگرچه نتایج یک مطالعه بالینی نشان می‌دهد که مهار پروستاگلاندین E2 (PGE2) سنتز (به عنوان مثال، از طریق فرسایش ژنتیکی بیان COX) می تواند بر فرار سیستم ایمنی در برخی از مدل های سرطانی موش غلبه کند68.

از اهمیت درمانی، تجویز حین عمل کتورولاک، یک مهارکننده COX1 و COX2، فراوانی عود بیماری از راه دور را در بیماران مبتلا به سرطان پستان، به ویژه در بیماران با BMI بالا (بیشتر یا مساوی 25 کیلوگرم بر متر مربع) کاهش داد. استفاده از سایر NSAIDهای غیر آسپرینی، مانند ایبوپروفن، نیز با کاهش خطر CRC همراه بوده است، اما تحقیقات بیشتر در مورد ارزش درمانی کلی آنها در پیشگیری و/یا درمان سرطان ضروری است.

داروهای کاهنده چربی

سطوح بالای سرمی LDL، یک مجموعه پروتئینی که مملو از کلسترول است، می تواند منجر به التهاب مضر شود. استاتین‌ها مهارکننده‌های {{0}}هیدروکسی-3-متیل گلوتاریل کوآنزیم A (HMG-CoA) ردوکتاز هستند که بیوسنتز کلسترول را مسدود می‌کنند و به طور پیشگیرانه برای درمان CVD استفاده می‌شوند. استاتین ها همچنین دارای خواص ضد التهابی ضعیفی هستند که برای فعالیت محافظتی آنها در برابر CVD مهم است و برای سایر درمان های کاهش دهنده کلسترول گزارش نشده است. مشاهدات اولیه ارتباط بین استفاده از استاتین و خطر CRC از RCTها در شرایط CVD71 بود. در اپیدمیولوژی مولکولی مبتنی بر مورد-شاهدی از مطالعه CRC72، استفاده از استاتین خود گزارش شده برای حداقل 5 سال به طور قابل توجهی با خطر کمتر CRC مرتبط بود (OR 0.50، 95 درصد فاصله اطمینان (CI) 0.40-0.63)، حتی پس از تنظیم برای وجود یا عدم وجود کلسترول خون بالا و همچنین استفاده از NSAID، در میان سایر عوامل (OR 0.53,95 درصد فاصله اطمینان (CI): 0.38- 0.74). یک مطالعه کوهورت گذشته نگر نشان داده است که استفاده قبلی از استاتین ممکن است باعث کاهش بروز CRC پس از کولونوسکوپی 73 شود. با این حال، نتایج متاآنالیز RCTها و سایر مطالعات کوهورت فقط اثرات محافظتی اندکی استاتین ها را بر CRC نشان می دهد.

در گروهی از 7657 بیمار مبتلا به CRC تازه تشخیص داده شده، استفاده از استاتین پس از تشخیص با کاهش مرگ و میر خاص سرطان همراه بود (HR کاملاً تنظیم شده 0.71، 95 درصد فاصله اطمینان (CI) 0}.61–{{9 }}.84)77. با این وجود، زمانی که متغیرهای مداخله گر اضافی در نظر گرفته شد، نه مطالعات کوهورت مبتنی بر جمعیت و نه پایگاه داده نظارت، اپیدمیولوژی و نتایج نهایی (SEER)-Medicare شواهدی را ارائه نکردند که از بهبود بقای سرطان خاص در میان کاربران استاتین حمایت می‌کرد.

مشابه سایر روش‌های پیشگیری از شیمی‌درمانی HCC، یک اثر مفید عمیق استفاده از استاتین در بیماران مبتلا به هپاتیت ویروسی، دیابت یا سیروز کبدی مشاهده شده است، اما اثرات کمتر یا از نظر آماری معنی‌داری در جمعیت عمومی مشاهده نشده است80-87. توجه داشته باشید، مزایای مربوط به استاتین در جمعیت های آسیایی بیشتر از جمعیت های غربی بود. مطالعات مشاهده‌ای و آزمایش‌های بالینی همچنین نشان داده‌اند که استاتین‌ها ممکن است در برابر سرطان معده مرتبط با هلیکوباکتر پیلوری در هر دو جمعیت آسیایی و غربی محافظت کنند. مطالعات خوب طراحی شده، آینده نگر و چند مرکزی برای تأیید بیشتر فعالیت پیشگیری کننده شیمیایی استاتین ها مورد نیاز است.

متفورمین

دیابت نوع 2 (T2DM) با افزایش بروز و مرگ و میر ناشی از بسیاری از انواع سرطان ها از جمله سرطان روده بزرگ، پانکراس، کبد صفراوی، پستان و سرطان آندومتر مرتبط است. متفورمین یک بیگوانید خوراکی است که برای درمان خط اول T2DM استفاده می شود. داده های مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها ارتباط بین مصرف متفورمین و کاهش بروز سرطان های پانکراس، کبدی، ریه، کولورکتال و پستان را در بیماران مبتلا به T2DM89 نشان داده اند. شایان ذکر است، یک بررسی سیستماتیک شامل 10 مطالعه شامل 334307 بیمار مبتلا به دیابت نوع دوم نشان داد که استفاده از متفورمین با 50 درصد کاهش خطر HCC مرتبط است. به طور خاص، این ارتباط در یک متاآنالیز مطالعات مشاهده‌ای (n=8) پس از تعدیل عوامل مخدوش‌کننده بالقوه، مانند استفاده از سایر عوامل ضد دیابت، مشاهده شد. با این حال، شواهد هنوز به اندازه کافی قوی نیستند تا پیشگیری از شیمی درمانی با استفاده از متفورمین در بیماران در معرض خطر بالای HCC را توصیه کنند. بنابراین، کارآزمایی‌های آینده‌نگر اضافی یا مطالعات مشاهده‌ای برای ارزیابی توانایی متفورمین در کاهش خطر HCC مورد نیاز است.

نتایج یک کارآزمایی فاز III چند مرکزی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما شامل 151 بیمار بدون دیابت که قبلاً آدنوم یا پولیپ کولورکتال منفرد یا چندگانه برداشته شده بودند توسط آندوسکوپی، از نقش بالقوه متفورمین در پیشگیری از CRC حمایت می‌کند. در این گروه، درمان با متفورمین با دوز پایین (250 میلی‌گرم در روز) منجر به بروز پولیپ متاکرون به طور قابل توجهی کمتر شد (RR 0.67, 95 درصد فاصله اطمینان (CI) 0.47. –0.97) یا آدنوم (RR 0.60، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 0.40-0.92)93.

با توجه به هزینه کم و مشخصات ایمنی خوب آن (جدی ترین عارضه اسیدوز لاکتیک است، با بروز حدود 3-10 مورد در هر 100،{3}} نفر در سال)94، متفورمین به طور گسترده به عنوان یک درمان احتمالی مورد بررسی قرار گرفته است. عامل پیشگیری کننده شیمیایی در محیط های مختلف سرطان95 (شکل 1). فعالیت ضد سرطانی متفورمین در کارآزمایی‌های متعدد فاز II و III در حال بررسی است (جدول تکمیلی 1).

به عنوان مثال، استفاده ترکیبی متفورمین و آسپرین با دوز پایین برای پیشگیری سوم (برای جلوگیری از عود بیماری) پس از برداشتن مرحله I-III CRC (NCT03047837) 96 در حال بررسی است. در مورد بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک جهش یافته EGFR در مرحله پیشرفته97، افزودن متفورمین به درمان با مهارکننده تیروزین کیناز EGFR به طور قابل توجهی PFS را طولانی کرد (متوسط ​​13.1 ماه در مقابل 9.9 ماه با مهارکننده های تیروزین کیناز EGFR {{14} به تنهایی؛ P. }.03) و OS (میانگین 31.7 ماه در مقابل 17.5 ماه، به ترتیب؛ P{20}}.02).

عوامل ضد التهابی هدفمند

آنتاگونیست های IL-1.

در کارآزمایی فاز III CANTOS دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما که هدف اصلی آن بررسی اثربخشی آنتی‌بادی ضد IL-1 کاناکینوماب در پیشگیری از عود CVD بود، مشخص شد که این درمان ضد التهابی دارای فعالیت پیش‌بینی نشده‌ای است. در پیشگیری از سرطان ریه98 مطالعه CANTOS شامل 1{19}}061 بیمار مبتلا به تصلب شرایین، انفارکتوس میوکارد قبلی و سطوح بالای سرمی پروتئین واکنش‌گر C با حساسیت بالا (CRP؛ بیشتر یا مساوی 2 میلی‌گرم در لیتر) بود، اما فاقد سرطان قبلاً تشخیص داده شده بود. قابل توجه، درمان با کاناکینوماب منجر به کاهش وابسته به دوز در سطوح CRP و IL در گردش شد. در یک دوره پیگیری متوسط ​​3.7 سال، کاناکینوماب (300 میلی گرم زیر جلدی هر 3 ماه) با کاهش 67 درصدی در بروز سرطان ریه (0001/0 > P) همراه بود و با دوز 150 میلی گرم نیز کاهش 39 درصدی مشاهده شد (P =0.034)، و همچنین با کاهش 77 درصدی مرگ و میر سرطان ریه (P=0.0002)، در مقایسه با دارونما. با این حال، عفونت‌های کشنده یا سپسیس با کاناکینوماب بیشتر از دارونما رخ می‌دهد، که احتیاط را ضروری می‌کند. کارآزمایی‌های بیشتر که به‌طور خاص برای ارزیابی اثربخشی کاناکینوماب در پیشگیری و درمان سرطان طراحی شده‌اند در حال انجام است (جدول تکمیلی 1).

آنتی بادی مونوکلونال ضد IL{3} رده اول MABp1 برای هدف قرار دادن التهاب سیستمیک در سرطان ایجاد شد. داده‌های کارآزمایی‌های فاز I-III نشان می‌دهند که MABp1 به خوبی تحمل می‌شود، بدون سمیت محدودکننده دوز مشاهده شده است، و می‌تواند منجر به تثبیت بیماری و علائم (توده بدون چربی بدن و/یا درد، خستگی یا بی‌اشتهایی) در بیماران با درمان‌های مختلف شود. -تومورهای جامد مقاوم در مرحله پیشرفته99100. محققین آزمایش فاز III این عامل 99100، که به طور خاص شامل بیماران مبتلا به CRC مقاوم به اگزالیپلاتین و ایرینوتکان بود، به این نتیجه رسیدند که MABp1 یک استاندارد جدید در مدیریت CRC در مرحله پیشرفته است.

مسدود کردن مسیر TNF

عوامل مبتنی بر آنتی بادی مونوکلونال که TNF (infliximab) یا گیرنده آن (اتانرسپت) را هدف قرار می دهند نیز برای تحمل و فعالیت بیولوژیکی در بیماران مبتلا به سرطان در مراحل پیشرفته آزمایش شده است. اثرات درمانی مشاهده شده اندک بود، اگرچه انسداد سیگنال دهی TNF ممکن است به تثبیت بیماری کمک کند{2}}. ICI ها معمولاً با عوارض جانبی مرتبط با ایمنی (irAEs) مانند کولیت متوسط ​​تا شدید مرتبط هستند. Infliximab برای مدیریت irAEهایی که نسبت به گلوکوکورتیکوئیدها مقاوم هستند توصیه شده است. علاوه بر این، درمان ملانوم در مرحله پیشرفته با اینفلیکسیماب یا سرتولیزوماب (یکی دیگر از داروهای ضد TNF مبتنی بر آنتی بادی مونوکلونال) که هر کدام همزمان با آنتی بادی ضد CTLA4 ipilimumab و آنتی بادی ضد PD{14} نیولوماب تجویز می شود، انجام می شود. در حال حاضر در مرحله آزمایشی Ib (NCT03293784) ارزیابی می شود. قابل توجه است که با توجه به نقش ضروری سیگنال دهی TNF-TNFR1 در بازسازی کبد، درمان ضد TNF ممکن است در بیماران مبتلا به هپاتیت امکان پذیر نباشد108.

عوامل ضد IL{1}}.

IL-6 یکی از حیاتی‌ترین سیتوکین‌هایی است که التهاب و سرکوب سیستم ایمنی را تحریک می‌کند. داروهای ضد IL{4}}، که به طور معمول در درمان بیماری‌های خودایمنی استفاده می‌شوند، در کاربردهای ضد سرطانی آزمایش شده‌اند. در چندین مرحله، کارآزمایی‌های بالینی I-II، با این حال، پاسخ بالینی به آنتی‌بادی ضد IL-6R توسیلیزوماب یا آنتی‌بادی‌های ضد IL{-6 canakinumab و siltuximab در بیماران مبتلا به پروستات ضعیف بوده است. سرطان های ریه یا سینه، مولتیپل میلوما، یا کاشکسی مرتبط با سرطان (قبلاً 109110 بررسی شده است). بنابراین، تک‌تراپی با عواملی که IL را هدف قرار می‌دهند ممکن است فعالیت محدودی در برابر تومورهای جامد در بیماران غیرطبیعی داشته باشد، اگرچه درمان ضد IL{15}} در معکوس کردن irAEهای ناشی از ایمونوتراپی مؤثر است. به طور خاص، توسیلیزوماب برای درمان سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) مرتبط با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) سلول T تایید شده است112.

مهار سیگنال دهی TGF

درمان های هدفمند فاکتور رشد (TGF) نیز برای مدیریت سرطان در نظر گرفته شده است. Galunisertib، یک مهارکننده مولکول کوچک TGF R1 کیناز، در بیماران مبتلا به سرطان‌های مختلف بی‌خطر است. زمانی که آلیسریب در ترکیب با جمسیتابین در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرای پانکراس غیرقابل برداشت (PDAC) یا همراه با سورافنیب در بیماران مبتلا به HCC در مرحله پیشرفته تجویز شد، فعالیت درمانی متوسطی داشت. در انتظار نتیجه کارآزمایی‌ها با استفاده از آلیسریب، مهارکننده‌های قوی‌تر و اختصاصی‌تر با مولکول کوچک TGF R1 توسعه یافته‌اند و در ترکیب با شیمی‌درمانی یا روش‌های ایمونوتراپی نوظهور در حال آزمایش هستند (جدول تکمیلی 1). علاوه بر این، آنتی‌بادی‌های ضد TGF، pan-TGF یا دو عملکردی ضد PD-L{16}}TGF R2 خاص ایزوفرم، همگی در کارآزمایی‌های فاز I با نشانه‌های ضد سرطانی مختلف آزمایش می‌شوند.

هدف قرار دادن سیتوکین های واسطه TAMs و MDSCs.

آنتی بادی ها یا سایر آنتاگونیست هایی که گیرنده فاکتور 1 محرک کلنی (CSF1R)، گیرنده CC-کموکاین 2 (CCR2) یا CCR5 را هدف قرار می دهند، که می توانند ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) را کاهش دهند یا فعالیت های التهابی سرکوب کننده سیستم ایمنی آنها را لغو کنند، ایمن و قابل تحمل هستند. در آزمایشات فاز اول117-120. اگرچه آنتی‌بادی‌های ضد CSF1R به تنهایی یا در ترکیب با شیمی‌درمانی فعالیت ضدسرطانی قوی نداشتند. به ترتیب. با توجه به پتانسیل تعدیل کننده ایمنی آنها، این عوامل هدفمند TAM نیز برای هم افزایی بالقوه با ICIs121 مورد بررسی قرار می گیرند.

گیرنده CXC-کموکاین 1 (CXCR1) و آنتاگونیست CXCR2 SX{4}}، که برای مختل کردن انتقال سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSCs) به تومورها طراحی شده است، در ترکیب با پمبرولیزوماب (ضد PD) آزمایش می‌شود. -1 آنتی بادی) در کارآزمایی فاز I/II شامل بیماران مبتلا به ملانوم متاستاتیک (NCT03161431). علاوه بر این، داده‌های کارآزمایی COMBAT (NCT02826486) نشان می‌دهد که آنتاگونیست CXCR4 BL{11}} سلول‌های MDSC را کاهش می‌دهد و نفوذ تومور سلول‌های CD8 به علاوه T را افزایش می‌دهد، با شواهدی که همچنین نشان می‌دهد که این عامل ممکن است با پمبرولیزوماب برای بهبود پاسخ ایمنی ضد توموری همکاری کند. و اثربخشی شیمی درمانی در بیماران مبتلا به PDAC122.

مکمل های طبیعی ضد التهابی

علاوه بر داروهای مورد بحث در بالا، برخی از ترکیبات طبیعی نیز ممکن است به کنترل التهاب و سرطان کمک کنند. ویتامین C به عنوان یک مکمل غذایی آنتی اکسیدانی و ضد التهابی به طور گسترده برای اثرات ضد سرطانی بالقوه مورد بررسی قرار گرفته است. با این حال، داده های معاصر نشان می دهد که ویتامین C دارویی می تواند سمیت سلولی و حساسیت درمانی سلول های سرطانی را تنها زمانی افزایش دهد که به صورت داخل وریدی در دوزهای بالا تجویز شود و اثرات ضد سرطانی آن عمدتاً از طریق فعالیت پرواکسیدانی و نه آنتی اکسیدانی است.

ویتامین D می تواند سیستم ایمنی میزبان را برای تقویت پاسخ های ایمنی و همچنین کاهش واکنش های التهابی مضر تنظیم کند. نتایج چندین مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر نشان می‌دهد که سطوح پلاسمایی شکل اصلی در گردش ویتامین D، 25-هیدروکسی ویتامین D، با خطر CRC و سرطان پروستات ارتباط معکوس دارد. سطوح ویتامین D قبل از درمان نیز با PFS و OS در بیماران مبتلا به CRC در مرحله پیشرفته یا لنفوم هوچکین که شیمی‌درمانی خط اول دریافت کرده‌اند، مرتبط است. با این حال، فواید پیشگیرانه مکمل ویتامین D همچنان مشکوک است.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 سال، به ترتیب، مکمل ویتامین D (2،{2}} واحد بین‌المللی در روز) برای میانگین 5.3 سال با کاهش بروز سرطان مهاجم در مقایسه با دارونما131 مرتبط نبود.

یافته های متاآنالیز 52 RCT شامل 75454 شرکت کننده نشان می دهد که مکمل ویتامین D می تواند خطر مرگ ناشی از سرطان را تا 16 درصد کاهش دهد 132. CRC، افزودن دوز بالا (8،000 IU در روز به مدت 14 روز، به دنبال آن 4،000 IU در روز) در مقابل دوز استاندارد (400 IU در روز) ویتامین D به استاندارد شیمی درمانی هیچ تفاوت آماری معنی داری در PFS نداشت (اگرچه تفاوت آماری معنی داری در PFS در تجزیه و تحلیل چند متغیره مشاهده شد)133. به همین ترتیب، در کارآزمایی تصادفی تک مرکزی AMATERASU در بیماران مبتلا به سرطان دستگاه گوارش، مکمل ویتامین D پس از عمل در مقایسه با دارونما134 منجر به بهبود بقای بدون عود 5-سالی یا سیستم عامل سیستم عامل نشد. با توجه به خواص ضد التهابی ویتامین D، مصرف این ویتامین با کاهش خطر ابتلا به کولیت مرتبط با ICI مرتبط است.

تجویز اسیدهای چرب امگا{1} با زنجیره بلند، یک مکمل غذایی ضد التهابی که اغلب به موازات ویتامین D آزمایش می‌شود، در پیشگیری از سرطان مؤثر نیست. با این حال، مکمل امگا{5}} با کاهش خطر آدنوم کولورکتال در میان افراد دارای سطوح پلاسمایی پایین چنین اسیدهای چرب در ابتدا و در جمعیت آفریقایی-آمریکایی همراه است (OR 0.59، 95 درصد). CI 0.35– 1.{13}})137. به طور مشابه، کارآزمایی پیشگیری از پولیپ seAFOod نقطه پایانی اولیه خود را برآورده نکرد (نرخ تشخیص آدنوم بهبودیافته) اما نشان داد که اسید چرب غیراشباع امگا، ایکوزاپنتانوئیک اسید، اثر شیمیایی پیشگیرانه در کاهش تعدد آدنوم عودکننده دارد138. شایان ذکر است، نتایج متناقضی در کارآزمایی‌های مربوط به سایر مکمل‌های غذایی، از جمله کاروتن، توکوفرول (ویتامین E)، سلنیوم، ویتامین B12 و اسید فولیک به دست آمده است که برخی از آنها حتی با افزایش خطر سرطان یا کاهش پاسخ‌های شیمی‌درمانی مرتبط بودند. 137،{22}}.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 سال بروز سرطان معده را کاهش نداد اما مرگ و میر ناشی از این بیماری را به طور قابل توجهی کاهش داد (HR 0.66, 95% CI 0.43-1.00)38.

بربرین به عنوان یک آلکالوئید طبیعی مشتق شده از گیاه با خواص آنتی اکسیدانی و ضد میکروبی، ممکن است طیف وسیعی از مزایای درمانی برای بیماران مبتلا به سیستم گوارشی یا بیماری های متابولیک داشته باشد. در یک RCT دوسوکور، کنترل شده با دارونما، بربرین با مقدار 0.3 گرم دو بار در روز به طور قابل توجهی میزان عود آدنوم کولورکتال و ضایعات پولیپوید را پس از پلیپکتومی کاهش داد (RR 0.77, 95 درصد فاصله اطمینان { {8}}.66–{10}}.91؛ P{12}}.001)144. با توجه به مدت زمان پیگیری نسبتاً کوتاه این مطالعه (2 سال)، توانایی بربرین برای جلوگیری از بروز آدنوم های کولورکتال پیشرفته یا CRC هنوز مشخص نیست.

For more information:1950477648nn@gmail.com