هدف قرار دادن التهاب محرک سرطان - آیا درمان های ضد التهابی به سن رسیده اند؟ قسمت 2

مکانیسم های درمان ضد التهابی

سرکوب مسیرهای انکوژنیک

هدف قرار دادن مسیرهای ذاتی سلول تومور. - سیگنالینگ COX2-PGE2 می‌تواند مستقیماً به سلول‌های اپیتلیال ویژگی‌های پروتوموزاییک بدهد، بنابراین توسعه سرطان ناشی از التهاب را تسهیل می‌کند (شکل 2). COX2 می تواند مسیرهای AKT، mTOR و NF-kB را برای حمایت از تکثیر سلول های سرطانی به طور مستقیم یا از طریق سیگنال دهی PGE2 فعال کند. به طور مداوم، آسپرین و مهارکننده‌های انتخابی COX2 دارای اثرات پیش آپوپتوز و ضد تکثیر بر روی سلول‌های سرطانی{10}}دارای بیان بیش از حد COX هستند. علاوه بر این، PGE2 ژن های سرکوبگر تومور را با تقویت متیلاسیون پروموتر آنها از طریق مسیر متیل ترانسفراز EP4-DNA خاموش می کند.

به همین ترتیب، درمان ترکیبی با سلکوکسیب و دسیتابین به طور موثر توسعه تومور روده را در موش ApcMin/ plus کاهش می‌دهد. علاوه بر این، بیان بیش از حد COX2 کبدی با کاهش بیان متیل سیتوزین دی اکسیژناز TET1 (یک DNA دمیلاز)، باعث ایجاد HCC خود به خود در موش ها می شود و در نتیجه منجر به افزایش متیلاسیون DNA، خاموش شدن اپی ژنتیکی ژن های سرکوبگر تومور و فعال شدن مسیرهای انکوژنی می شود. توسط درمان سلکوکسیب40. درمان NSAID همچنین می‌تواند یک پاسخ التهابی مرتبط با پیری را خنثی کند که باعث رشد و تهاجم سلول‌های روده با کمبود p{5} می‌شود و بنابراین از سرطان‌زایی کولورکتال جلوگیری می‌کند.

شکل گیری و رشد سلول های تومور تا حدی به عدم تعادل سیستم ایمنی بدن مربوط می شود. بنابراین، بهبود ایمنی سیستم ایمنی بدن می تواند از تومورها پیشگیری و درمان کند. روش درمانی برای هدف قرار دادن سلول‌های تومور، استفاده از داروها یا واکسن‌هایی است که مولکول‌های خاصی را هدف قرار می‌دهند تا مستقیماً روی سلول‌های سرطانی تأثیر بگذارند، رشد و گسترش آنها را مهار کنند و در عین حال باعث شوند سیستم ایمنی میزبان پاسخ دهد و ایمنی آنها را بهبود بخشد. بنابراین، هدف قرار دادن سلول های تومور و بهبود ایمنی بدن می تواند مکمل یکدیگر برای دستیابی به اثرات درمانی بهتر باشد. در عین حال باید در زندگی روزمره به مصونیت خود نیز توجه کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد. خاکستر گوشت حاوی انواع مختلفی از اجزای فعال بیولوژیکی مانند پلی ساکاریدها، دو قارچ، هوانگ لی و غیره است. این اجزا می توانند سلول های مختلف سیستم ایمنی را تحریک کرده و فعالیت ایمنی آنها را افزایش دهند.

روی فواید سلامتی سیستانچ کلیک کنید

با کمال تعجب، PGE2 همچنین بازسازی کولون را در مدل‌های بالینی کولیت از طریق فعال‌سازی پیش‌خورنده تنظیم‌کننده رونویسی YAP1، که می‌تواند باعث ایجاد تومور شود، ترویج می‌کند. بر این اساس، تجویز NSAID ایندومتاسین یا یک آنتاگونیست EP4 کولیت را تشدید می کند اما می تواند از تومورزایی روده بزرگ در موش جلوگیری کند.

از طریق مهار رقابتی HMG-CoA ردوکتاز، آنزیم محدودکننده سرعت مسیر موالونات، استاتین‌ها می‌توانند مسیرهای AMPK و p38 MAPK را فعال کنند یا فسفوریلاسیون MYC را برای القای توقف چرخه سلولی و آپوپتوز سرکوب کنند. به طور مشابه، متفورمین از طریق فعال‌سازی غیرمستقیم AMPK، که فعالیت mTOR کمپلکس 1 (mTORC1) را مهار می‌کند، حساسیت انسولین را بهبود می‌بخشد، در نتیجه منجر به توقف رشد سلولی و در نتیجه یک اثر شیمیایی پیشگیری کننده سرطان گسترده می‌شود. متفورمین همچنین می‌تواند بیان سیکلین D1 و همچنین پاسخ‌های التهابی مرتبط با فعال‌سازی سلول‌های بنیادی را سرکوب کند{8}}.

مطابق با ارتباط بین دیابت و سرطان، هیپرگلیسمی فسفوریلاسیون و تثبیت TET2 با واسطه AMPK را مختل می کند و منجر به دی متیلاسیون جهانی DNA و مهار رشد تومور در موش می شود. اثرات ضد سرطانی متفورمین همچنین ممکن است به برنامه ریزی مجدد یک اپی ژنوم مطلوب سرطان از طریق فعال شدن این مسیر AMPK-TET2 بستگی داشته باشد. به طور مشابه، متفورمین نشان داده شده است که سیگنال‌های متابولیکی و اپی ژنتیکی را از طریق یک محور AMPK-SETD2-EZH2 یکپارچه می‌کند و در نتیجه متاستاز سرطان پروستات را سرکوب می‌کند.

عجیب است که متفورمین تنها در صورتی که در طول دوره های هیپوگلیسمی ناشی از ناشتا در موش تجویز شود، رشد تومور را مختل می کند157. از نظر مکانیکی، مهار CIP2A توسط متفورمین همراه با تنظیم دگرگونی ایزوفرم B56δ زیرواحد PP2A B در شرایط گلوکز پایین، سیگنال‌دهی GSK3 را فعال می‌کند که منجر به کاهش سطح پروتئین MCL1 pro-survival و در نهایت، مرگ سلول‌های سرطانی می‌شود (شکل 152). .

هدف قرار دادن عوامل بیرونی سلول تومور.

مطالعات اولیه HCC ناشی از دی اتیل نیتروزامین در موش نشان داده است که IL-1 آزاد شده توسط سلولهای کبدی نکروزه به عنوان یک سوئیچ التهابی عمل می کند که از تکثیر سلولی جبرانی و توسعه HCC پشتیبانی می کند، که می تواند با استفاده از آنتاگونیست IL-1R خنثی شود. آناکینرا158. IL{4}} یکی از هماهنگ‌کننده‌های مرکزی رابط التهاب-سرطان است که مستقیماً ظرفیت‌های تکثیر و متاستاتیک سلول‌های سرطانی را افزایش می‌دهد. مدل‌های موشی پتانسیل درمانی داروهایی را که IL{7}} یا گیرنده‌های آن را هدف قرار می‌دهند، نشان داده بودند، اما به‌طور ناامیدکننده، توسیلیزوماب، کاناکینوماب و سیلتوکسیماب فعالیت درمانی محدودی در بیماران مبتلا به کاشکسی سرطانی داشتند.

یکی از اعضای جدید خانواده IL-6، فاکتور مهارکننده لوسمی (LIF)، به عنوان یک عامل کلیدی پاراکرین پروتومور که توسط سلول‌های ستاره‌ای فعال پانکراس ترشح می‌شود، شناسایی شده است. محاصره LIF با استفاده از یک آنتی بادی مونوکلونال، پیشرفت PDAC را در موش ها محدود کرد و با تبدیل سلول های سرطانی به حالت کمتر تهاجمی و حساس تر به دارو، پاسخ به شیمی درمانی را افزایش داد. در سرطان پروستات انسان و موش، IL{4}} تولید شده توسط MDSCها می‌تواند فعالیت گیرنده آندروژن (AR) را در سلول‌های سرطانی افزایش دهد، بنابراین یک فنوتیپ مقاوم به اخته را ارتقا می‌دهد. بر این اساس، یک آنتی بادی ضد IL{8} مقاومت در برابر درمان محرومیت از آندروژن را در مدل موش سرطان پروستات معکوس کرد10.

فعال‌کننده گیرنده سیگنال‌دهی فاکتور هسته‌ای-kB (RANK) استئوکلاستوژنز و تحلیل استخوان را کنترل می‌کند و به عنوان یک هدف درمانی در بیماران مبتلا به متاستازهای استخوانی سرطان سینه یا پروستات مورد بررسی قرار گرفته است. جالب توجه است، سلول‌های T تنظیم‌کننده تولیدکننده لیگاند RANK (RANKL) همچنین باعث گسترش سلول‌های سرطان پستان بیان‌کننده RANK به ریه در مدل‌های موش می‌شود. بر این اساس، تجویز پروتئین فیوژن آنتاگونیست RANK-Fc به طور قابل ملاحظه ای متاستاز ریوی را در این مدل ها کاهش می دهد. لنفوپویتین استرومایی تیموس مشتق از سلول های میلوئیدی بقای سلول های تومور را از طریق القای مولکول ضد آپوپتوز BCL{7}} افزایش می دهد و یک آنتی بادی خنثی کننده به لنفوپویتین استرومای تیموس رشد تومورهای اولیه و متاستازهای ریه را در موش مهار می کند.

CXCR4 یک گیرنده کموکاین است که معمولاً توسط انواع مختلف سلول های تومور بیان می شود. لیگاند آن، CXCL12، جزء TME التهابی است و می تواند بقا و مهاجرت سلول های تومور را افزایش دهد. تجویز سیستمیک پلریکسافور آنتاگونیست CXCR4 (AMD3100) با کاهش فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ ERK و AKT از رشد بیگانه‌گرافت‌های گلیوبلاستوم و مدولوبلاستوما داخل جمجمه در موش‌ها جلوگیری می‌کند. به همین ترتیب، مهار CXCR4 با موتیکسافورتید (BL-8040) رشد نوروبلاستوم موش را از طریق microRNAهای سرکوب کننده تومور miR{-15a و miR-16-1 محدود می‌کند، که BCL را خاموش می‌کند-2 و بیان سایکلین D1163. اینتگرین‌ها، لکتین‌ها و نورولولین‌ها نیز شناخته شده‌اند که به TME التهابی کمک می‌کنند و بنابراین اگر بتوان با استفاده از آنتاگونیست‌های مربوطه، ظرفیت‌های انکوژنیک آنها را مهار کرد، ممکن است اهداف درمانی ارزشمندی باشند{13}}.

ویتامین D3 رژیم غذایی و کلسیتریول آنالوگ آن، چندین ژن را با اتصال به گیرنده هسته ای ویتامین D (VDR)، که عضوی از خانواده گیرنده های استروئیدی- تیروئیدی- رتینوئیدی از فاکتورهای رونویسی فعال شده با لیگاند است، تنظیم می کند. از نظر تئوری، ویتامین D و کلسیتریول می توانند التهاب، تکثیر سلول های سرطانی، تهاجم و متاستاز را سرکوب کنند. چنین اثرات ضد سرطانی در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش تایید شده است، اما، متاسفانه، به طور مداوم در انسان نشان داده نشده است.

ایجاد اختلال در استرومای حامی تومور

هدف قرار دادن پیام رسان های التهابی

برخی از عوامل محلول با جابجایی بین تومور و استرومای آن به عنوان فرستادگان عمل می کنند، بنابراین اهداف مهمی برای درمان های ضد التهابی را تشکیل می دهند (شکل 3). در مدل HCC القا شده توسط دی اتیل نیتروزامین، تولید بیش از حد گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) توسط سلول‌های استرومایی التهابی منجر به آسیب اکسیداتیو DNA، مرگ سلول‌های کبدی و تکثیر سلولی جبرانی می‌شود. بر این اساس، تجویز خوراکی آنتی اکسیدان شیمیایی بوتیله هیدروکسی آنیزول یا ویتامین E باعث کاهش تولید ROS و جلوگیری از HCC167 ناشی از دی اتیل نیتروزامین می شود.

به طور مشابه، هیدروکسی آنیزول بوتیله تولید TNF و IL{1}} ناشی از ROS توسط سلول های کوپفر را کاهش می دهد و می تواند از ضایعات کلانژیوسلولی پیش بدخیم در مدل های موش کلانژیوکارسینوم داخل کبدی جلوگیری کند. علاوه بر این، آنتی اکسیدان N-استیل سیستئین از مرگ سلول های T ناشی از ROS در هنگام استئاتوز کبدی جلوگیری می کند و رشد HCC را در موش به تاخیر می اندازد (شکل 3a).

IL{0}} در پاتوژنز استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) و استئاتوهپاتیت الکلی، از جمله پیوند با التهاب کبد، فیبروژنز و سرطان زایی نقش دارد. در موش ها، هدف قرار دادن IL-17 یا القاء کننده بالادست آن IL-23 به طور قابل توجهی باعث سرکوب رشد HCC170,171 مرتبط با NASH یا استئاتوهپاتیت الکلی شد. به طور جالبی مشخص شد که IL مشتق شده از سلول های CD4 به علاوه T اثر ضد سرطانی عوامل شیمی درمانی را در موش کاهش می دهد و می توان از این اثر با مسدود کردن مسیر IL{12}R172 جلوگیری کرد. شکل 3b).

جزء مکمل 3 (C3) در سلول های متاستاتیک لپتومننژیال موش و انسان تنظیم مثبت می شود و می تواند سیگنال گیرنده C3a (C3aR) را در اپیتلیوم شبکه مشیمیه فعال کند، که به نوبه خود می تواند ترکیب مایع مغزی نخاعی را به گونه ای تغییر دهد که باعث رشد تومور شود. به همین ترتیب، یک آنتاگونیست C3aR در کاهش متاستازهای لپتومننژال سرطان سینه و ریه در موش موثر است (شکل 3c).

گلیکوزامینوگلیکان هیالورونان (HA)، جزء اصلی ماتریکس خارج سلولی، در ریزمحیط بیماری های التهابی مزمن و همچنین در چندین بدخیمی فراوان است. در یک مدل موش دستکاری شده ژنتیکی (GEMM) از PDAC، HA به عنوان یک اصلاح کننده حیاتی عملکرد عروق تومور و کاهش آنزیمی HA با استفاده از هیالورونیداز PH20 نوترکیب انسانی (PEGPH20) شناسایی شده است که به طور قابل ملاحظه ای باعث افزایش قابل ملاحظه دارورسانی و افزایش اثربخشی درمانی تومور شده است. شکل 3d). اما متأسفانه افزودن PEGPH20 به شیمی درمانی استاندارد باعث افزایش سمیت دارو و در نتیجه کاهش مدت زمان درمان در بیماران مبتلا به این بیماری شد.

هدف قرار دادن سلول های التهابی

ماکروفاژها هماهنگ کننده غالب سیگنال های التهابی تحریک کننده سرطان هستند و فراوانی TAM ها با تومورهای درجه بالا و پیش آگهی ضعیف مرتبط است176. سیتوکین CSF1 نقش مهمی در تنظیم جذب و عملکرد ماکروفاژها از طریق سیگنال دهی CSF1R دارد (شکل 3e).

مهار CSF1R می تواند به طور خاص TAM ها را کاهش دهد و پیشرفت گلیوم و متاستاز مغزی سرطان ریه178 را در مدل های موش سرکوب کند. افزایش بیان CSF1 در بیماران مبتلا به سرطان پروستات تحت درمان با رادیوتراپی یا درمان محرومیت از آندروژن مشاهده شده است. در مدل‌های موش، این تنظیم مثبت CSF1 به مقاومت درمانی اکتسابی منتهی می‌شود که می‌تواند از طریق مهار CSF1R معکوس شود179180. در مدلی متفاوت، مهار CSF1R بر رشد یا متاستاز تومور پستانی تأثیر نمی گذارد، بلکه تومورها را نسبت به شیمی درمانی حساس می کند181. کموکاین ها و گیرنده های کموکاین در نفوذ تومور توسط ماکروفاژها نقش دارند. بر این اساس، آنتی‌بادی‌هایی که CCL2 یا CCL5 را هدف قرار می‌دهند، مانع رشد و انتشار تومور در چندین مدل پیش‌بالینی می‌شوند.

در یک مدل موش با فعال سازی بیش از حد کمپلمان، تجویز آنتاگونیست گیرنده کموتاکتیک آنافیلاتوکسین C5a (C5aR) جزء مکمل، التهاب و تومورزایی با واسطه ماکروفاژها را کاهش می دهد. گیرنده جفت شده با پروتئین G 109A (GPR109A) اثرات ضد التهابی روی ماکروفاژهای کولون و سلول های دندریتیک (DCs) دارد و برای القای بیان IL{8}} در اپیتلیوم کولون ضروری است. آگونیست های GPR109A نیاسین (ویتامین B3) و بوتیرات به طور موثری تومورهای روده ای ناشی از التهاب و ApcMin/به علاوه در موش را سرکوب می کنند.

نوتروفیل ها اغلب در تومورهای اولیه و حفره های پیش متاستاتیک در پاسخ به محیط های التهابی متنوع تجمع می یابند. علاوه بر این، آنتی بادی تهی کننده نوتروفیل anti-Ly6G به طور موثر از انتشار سلول های تومور به اندام های دور در موش جلوگیری می کند (شکل 3e). مولکول های پیش التهابی، مانند جعبه گروه 1 با تحرک بالا (HMGB1)، IL{9}}، IL{10}} و G-CSF، به شکل گیری فنوتیپ های نوتروفیل های محرک تومور کمک می کنند. بنابراین، خنثی سازی یا مهار این عوامل در کاهش متاستاز در مدل های پیش بالینی موثر است 186187. علاوه بر این، مهار دارویی آنزیم مولد لکوترین آراشیدونات 5-لیپوکسیژناز یا سیگنال‌های مرتبط با تله خارج سلولی نوتروفیل (که دومی از آنتی‌بادی‌های ضدCCDC25 استفاده می‌کند) با عملکردهای متاستاتیک نوتروفیل‌ها در بسیاری از تنظیمات تداخل می‌کند.

فیبروبلاست ها معمولاً فراوان ترین جزء استرومایی در تومورهای جامد هستند و این سلول ها می توانند در طول التهاب بافت و فیبروژنز فعال شوند. به این ترتیب، فیبروبلاست های مرتبط با سرطان (CAFs) به طور یکپارچه در التهاب تحریک کننده سرطان نقش دارند. درمان‌های هدف‌گیری CAF، از جمله آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده پروتئین فعال‌کننده فیبروبلاست، آنتاگونیست‌های مسیر CXCL12-CXCR4، اسید رتینوئیک تمام ترانس، کلسی‌پوتریول لیگاند VDR، و عامل ایمنی و ضدالتهابی اورسودوکسی‌کولیک، فعالیت‌های ضد سرطانی را در مدل‌های ضد سرطانی نشان داده‌اند. (شکل 3e)

پلاکت ها برای ترویج انتشار سلول های تومور فرض شده اند. برای مثال، تجمع پلاکتی و رگزایی تومور به طور قابل توجهی با استفاده از آنتی بادی های ضد پلاکتی یا ضد IL{0}} مهار می شود که کارایی درمانی پاکلیتاکسل را در مدل موش سرطان تخمدان افزایش می دهد. علاوه بر این، سرکوب فعال‌سازی و تجمع پلاکت‌ها با استفاده از آسپرین و کلوپیدوگرل می‌تواند التهاب و سرطان‌زایی مرتبط با HBV یا NASH را لغو کند (شکل 3e).

ارتقای ایمنی ضد تومور

استفاده از داروهای ضد التهابی معمولی.

شواهد فزاینده از مطالعات پیش بالینی نشان می دهد که داروهای ضد التهابی معمولی عملکردهای تعدیل کننده ایمنی را اعمال می کنند (شکل 3f,g). قابل توجه است که مهار COX با مهار PD{2}} در ریشه کن کردن تومورهای موش هم افزایی دارد68,196. از نظر مکانیکی، PGE2 مشتق از تومور، جذب سلول‌های کشنده طبیعی DCهای معمولی نوع 1 را مختل می‌کند، بنابراین به فرار ایمنی تومور به اوج خود می‌رسد، که می‌تواند با درمان با آسپرین یا سلکوکسیب 68،196 معکوس شود (شکل 3g). مطابق با خواص سرکوب کننده سیستم ایمنی خود، PGE2 تولید شده توسط سلول های ستاره ای پیر کبدی به طور مستقیم عملکرد سلول های T را در موش با HCC ناشی از رژیم غذایی پرچرب به خطر می اندازد197. بر این اساس، یک آنتاگونیست EP4 ایمنی ضد توموری را بازیابی می کند و توسعه HCC را در این مدل کاهش می دهد. PGE2 همچنین در قطبش M2 ماکروفاژها دخیل است198.

متفورمین باعث فعال‌سازی AMPK می‌شود و در نتیجه عامل القاکننده هیپوکسی را خاموش می‌کند، که یک فاکتور رونویسی در القای بیان CD39 و CD73 در MDSCها بسیار مهم است. CD39 و CD73 واسطه تولید فاکتور سرکوب کننده سیستم ایمنی آدنوزین هستند. بنابراین، سرکوب بیان این پروتئین ها توسط متفورمین باعث تقویت فعالیت ضد توموری سلول های CD8 به علاوه T در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان شد (شکل 3 g). جالب توجه است که فعال‌سازی AMPK ناشی از متفورمین می‌تواند مستقیماً باعث فسفوریلاسیون PD-L1 شود که منجر به گلیکوزیلاسیون غیرطبیعی، تجمع شبکه آندوپلاسمی و تخریب پروتئین مرتبط با شبکه آندوپلاسمی می‌شود، در نتیجه مکانیسم بالقوه‌ای برای افزایش فعالیت سلول‌های T و در نتیجه، ایمونوتراپی G200 نشان می‌دهد. . 3f). علاوه بر این، افزایش نفوذ سلول های CD8 به علاوه T و سایر سلول های ایمنی به TME در بیماران مبتلا به ESCC که متفورمین 201 با دوز پایین دریافت می کنند، مشاهده شده است.

تعدیل متابولیسم کلسترول همچنین می تواند سیگنال دهی گیرنده سلول T را تقویت کرده و از فرسودگی سلول T جلوگیری کند. به طور خاص، اختلال در استریفیکاسیون کلسترول با استفاده از بازدارنده آسیل ترانسفراز 1 کلسترول آسیل کوآ، آواسیمیب، اثر ضد توموری مهار PD{2}} را در مدل‌های بالینی تقویت می‌کند202،203. علاوه بر این، عوامل ضد پلاکتی معمولی می‌توانند درمان مبتنی بر سلول T را در مدل‌های موش بهبود بخشند که در آن پلاکت‌ها ایمنی ضد سرطانی با واسطه سلول‌های T را از طریق محور 204 تکرار غالب گلیکوپروتئین A (GARP) - TGF محدود می‌کنند (شکل 3g).

استفاده از عوامل هدفمند

عوامل ضد التهابی هدفمند نیز ممکن است سیستم ایمنی میزبان را برای مبارزه با سرطان مهار کنند و بسیاری از این عوامل به دستکاری شکل پذیری سلول میلوئید بستگی دارند (شکل 3). مهار CSF1R مستقیماً TAMهای سرکوبگر سیستم ایمنی را تخلیه یا برنامه‌ریزی مجدد می‌کند و در نتیجه پاسخ‌های ایمنی ضد توموری را در بسیاری از مدل‌های بالینی بهبود می‌بخشد205-208. TAM ها همچنین می توانند نقش مهمی در درمان سرطان مبتنی بر آنتی بادی از طریق فاگوسیتوز سلولی وابسته به آنتی بادی داشته باشند. با کمال تعجب، هنگام فاگوسیتوز کردن DNA تومور، TAMها سرکوب سیستم ایمنی را از طریق تنظیم دخیل در بیان PD-L1 و ایندولامین 2، 3-دی‌اکسیژناز (IDO) ایجاد می‌کنند که به فعال‌سازی التهاب و تولید IL{10}} وابسته است. بنابراین، درمان با آنتی‌بادی ضد IL{12}} بطور قابل ملاحظه‌ای اثربخشی درمان anti-HER2 را در موش‌های دارای سیستم ایمنی دارای سلول‌های سرطان سینه HER2 به علاوه بهبود می‌بخشد.

در مدل دیگری از سرطان سینه210، کمبود ژنتیکی بیان IL{1}} نسبت DC داخل توموری به ماکروفاژ را افزایش می‌دهد و آنتی‌بادی‌های ضد IL{3}} با درمان ضد PD{5}} در از بین بردن تومور هم افزایی می‌کنند. در پاسخ به تحریک التهابی یا جذب شیمیایی، سلول‌های CD11b به علاوه Gr1 به علاوه سلول‌های میلوئیدی اغلب به محل‌های تومور نفوذ می‌کنند و در مدل‌های مختلف موش اثر سرکوب‌کننده‌ی ایمنی اعمال می‌کنند. تخلیه یا جداسازی فارماکولوژیک این سلول‌ها (که معمولاً به آنها MDSC گفته می‌شود) از تومورها با استفاده از آنتی‌بادی ضد Gr1 یا آنتاگونیست CXCR1/2، به ترتیب، ایمنی ضد توموری را بازسازی کرد. به طور قابل‌توجه، بیان بیش از حد IL{13}} منجر به بسیج و فعال شدن MDSC در مراحل اولیه سرطان‌زایی معده شد و بنابراین، درمان ضد IL{15}} ممکن است با تحریک چرخش محیط سرکوب‌کننده سیستم ایمنی نئوپلاستیک از پیشرفت سرطان جلوگیری کند. بافت ها215 .

به طور قابل توجهی، مطالعات با استفاده از نمونه‌های CRC انسانی نشان داده‌اند که DCهای التهابی می‌توانند سلول‌های δT (δT17) IL را به روشی وابسته به IL-17-تولید کنند. علاوه بر IL-17، این سلول‌های δT17 همچنین TNF، IL-8 و GM-CSF ترشح می‌کنند که همگی می‌توانند MDSCs را جذب کرده و فعالیت سرکوب‌کننده سیستم ایمنی آنها را حفظ کنند، که با IL قابل برگشت است-23 neutralization216 (شکل 3g). علاوه بر این، در GEMM سرطان التهابی ریه، انسداد همزمان IL-23 و CCL9 طرد ایمنی ناشی از MYC و پیشرفت تومور را لغو کرد.

محور C5a-C5aR به اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی سلول های میلوئید کمک می کند. برای مثال، C5a تولید شده به صورت محلی در TME می‌تواند MDSCها را جذب کند و تولید ROS و گونه‌های نیتروژن فعال را که مانع فعالیت ضد توموری سلول‌های CD8 به علاوه T می‌شود، ترویج کند. از نظر پیش بالینی، مهار فارماکولوژیک یا فرسایش ژنتیکی C5aR از طریق افزایش فراوانی و سمیت سلولی CD8 به علاوه سلول های T218، رشد تومور را مختل می کند. علاوه بر این، آنتاگونیست C5aR PMX{8}} کارایی ضد توموری ایمونوتراپی یا شیمی‌درمانی را در مدل‌های مختلف موش بهبود می‌بخشد219220. آزمایش فاز I آنتی بادی مونوکلونال C5aR1 IPH5401 در ترکیب با آنتی بادی ضد PD-L1 دوروالوماب در بیماران مبتلا به تومورهای جامد در مرحله پیشرفته در حال انجام است221 (STELLAR{19}}؛ NCT03665129). پروتئین های نقطه بازرسی فاگوسیتوز، مانند CD47، اهداف جدید اضافی برای ایمونوتراپی سرطان هستند و ممکن است فرصت های بیشتری را برای ترکیب با عوامل ضد التهابی فراهم کنند.

علاوه بر سلول‌های میلوئیدی، سلول‌های CAF، سلول‌های B، سلول‌های δT، سلول‌های لنفوئید ذاتی نوع 1 (ILC1) و سلول‌های T ثابت مرتبط با مخاط نیز می‌توانند پاسخ‌های ایمنی ضد توموری را تحت شرایط التهابی خاص کاهش دهند. استراتژی های التهابی برای هدف قرار دادن این انواع سلول وجود ندارد، به استثنای CAFs. به عنوان مثال، مهار CXCR4 می تواند تومورها را با غلبه بر TME فیبروتیک و سرکوب کننده سیستم ایمنی در هر دو مدل HCC و PDAC به ایمونوتراپی پاسخ دهند.

TNF می‌تواند مستقیماً باعث مرگ سلول‌های T ناشی از فعال‌سازی شود، در حالی که TGF عملکرد سلول‌های ایمنی سیتوتوکسیک را مختل می‌کند (شکل 3g). از این رو، هدف قرار دادن هر یک از این سیتوکین ها با استفاده از اتانرسپت یا آلیسرتیب، به ترتیب، اثرات ضد توموری ICIs108,116 را افزایش می دهد. مسیرهای انکوژنیک همچنین سیگنال های التهابی غیر متعارفی را برای سرکوب مستقیم لنفوسیت های سیتوتوکسیک ارسال می کنند. به عنوان مثال، از دست دادن سرکوبگرهای تومور APC در سلول‌های تومور روده یا PTEN در سلول‌های ملانوما باعث ترشح پروتئین 2 مرتبط با Dickkopf (DKK2) می‌شود که از طریق اتصال، مانع از فعال‌سازی مبدل سیگنال و فعال‌کننده رونویسی 5 (STAT5) در سلول‌های ایمنی می‌شود. به پروتئین مربوط به گیرنده LDL 5 (LRP5)230. بر این اساس، یک آنتی بادی ضد DKK2 سلول‌های کشنده طبیعی نفوذگر تومور و سلول‌های CD8 به علاوه T را دوباره فعال می‌کند و پاسخ‌ها به مهار PD{17}} را در مدل‌های موشی این سرطان‌ها تقویت می‌کند.

کاهش irAE.

عوامل ضد التهابی نیز نقش مهمی در کاهش irAE دارند. همانطور که بحث شد، استفاده عاقلانه از یک آنتی بادی ضد IL-6R می تواند CRS ناشی از سلول های CAR T را کاهش دهد، که در غیر این صورت می تواند ارزش درمانی این ایمونوتراپی ابتکاری را محدود کند. تضاد IL{5}}R از طریق مهندسی سلولهای آناکینرا یا CAR T همچنین قادر است مرگ و میر مربوط به CRS را در مدل‌های موش لغو کند231. به همین ترتیب، استفاده پیشگیرانه از آنتاگونیست‌های TNF می‌تواند کولیت مرتبط با ایمنی مرتبط با مهار دوگانه antiCTLA4 و ضد PD{11}} را در مدل موشی سرطان روده بزرگ بهبود بخشد. مهم این است که این درمان‌های ضدالتهابی می‌توانند اثربخشی ایمونوتراپی را افزایش داده و بقا را در مدل‌های بالینی طولانی‌تر کنند، که ویژگی‌های مطلوب برای استفاده بالینی هستند.

خطرات ضد تومور ضد التهابی

افزایش شواهد بالینی و پیش بالینی از فعالیت درمانی گسترده متفورمین در طیف گسترده ای از انواع سرطان حمایت می کند. با این حال، نشان داده شده است که ملانوم جهش یافته BRAF از استرس بازدارنده رشد تحمیل شده توسط متفورمین 232 فرار می کند. فسفاتاز دو ویژگی DUSP6 به طور منفی فعالیت ERK را در پایین دست BRAF انکوژن تنظیم می کند و بیش فعال سازی AMPK توسط متفورمین منجر به هدف قرار دادن DUSP6 برای تخریب می شود و در نتیجه بیان VEGFA مبتنی بر ERK را تقویت می کند که اثرات مهاری متفورمین PKAMPK و mtforminTORC1 را دور می زند. سیگنالینگ؛ بنابراین، متفورمین به طور معکوس رگزایی را تحریک می کند و رشد تومور را تسریع می کند232.

مهارکننده‌های mTOR (جزء کیناز mTORC1) مدت‌هاست که به عنوان درمان‌های بالقوه سرطان در نظر گرفته شده‌اند. با این حال، به‌عنوان یک داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، مهارکننده mTOR راپامایسین برای فعال کردن فاکتور پیش‌تومورزا STAT3 در مدل موشی HCC استئاتوتیک یافت شد. از نظر مکانیکی، از دست دادن فعالیت mTORC1 ویژه سلول‌های کبدی، سرطان‌زایی کبد را از طریق بیش فعال‌سازی AKT به دلیل اختلال در یک حلقه بازخورد منفی ۲۳۳ ارتقا داد. یکی دیگر از خطرات بالقوه مرتبط با استفاده از متفورمین به افزایش متعاقب آن در سطح گردش فاکتور رشد/تمایز 15 (GDF15) مربوط می شود که باعث کاهش وزن می شود و با کاشکسی و نتایج ضعیف بقا در بیماران مبتلا به سرطان ارتباط دارد.

با درمان با استاتین برای PDAC، اختلال در بیوسنتز کلسترول می‌تواند بیان وابسته به پروتئین متصل به عنصر پاسخ استرول (SREBP) TGF و انتقال اپیتلیال به مزانشیمی در سلول‌های سرطانی را القا کند، که ممکن است پیشرفت بیماری را افزایش دهد. گلوکوکورتیکوئیدها به طور کلی به عنوان عوامل ضد التهابی و سرکوب کننده سیستم ایمنی برای درمان عوارض جانبی مرتبط با شیمی درمانی یا ایمونوتراپی در بیماران مبتلا به سرطان در مراحل پیشرفته استفاده می شوند. داده‌های Multi-omics از مدل‌های پیوند زنوگرافت مشتق‌شده از بیمار نشان می‌دهد که این عوامل می‌توانند سیگنال‌دهی گیرنده گلوکوکورتیکوئید را در مکان‌های متاستاتیک دور فعال کنند، که به نوبه خود کلونیزاسیون متاستاتیک را افزایش می‌دهد و بقای موش را از طریق تنظیم مثبت تیروزین-پروتئین کیناز گذرا گیرنده (REFOR37 R27) می‌کند. . تزریق داخل سلول های تومور یک فرآیند کلیدی در انتشار متاستاتیک به اندام های دور است. بر این اساس، نشان داده شده است که وارفارین ضد انعقاد نشت عروقی را در تومورهای پستانی افزایش می دهد، که با افزایش قابل توجهی در تعداد سلول های تومور در گردش و متاستازهای ریه همراه بود.

عوامل درمانی خاص سیتوکین یا گیرنده سیتوکین در آزمایشات اثبات مفهوم در بسیاری از انواع سرطان آزمایش شده اند. با این حال، یافته های متناقض بر اهمیت کاربرد دقیق بالینی و بازجویی بیشتر در مکانیسم مولکولی آنها تأکید می کند. علیرغم مزایای بالینی گزارش شده درمان ضد IL-198، IL{7}} برای نظارت بر ایمنی سرطان در زمینه های مختلف ضروری است (شکل 4). اول، مرگ سلولی ایمونوژنیک در تومورهای ایجاد شده با فعال شدن DCها با ماشین آلات التهابی دست نخورده برای ترشح IL{9}} مرتبط است، که پاسخ سلول های T خاص تومور را آغاز می کند239. برعکس، اثرات ضد سرطانی عوامل شیمی‌درمانی با تجویز همزمان یک آنتی‌بادی خنثی‌کننده IL کاهش می‌یابد.

دوم، محور فاکتور تنظیمی اینترفرون 1 (IRF1) IL{-1 -STAT1- برای تولید IL-9 و IL{-21 توسط سلول های T helper 9 (TH9) اساسی است. با کاهش بیان Irf1، Il9 و Il21 در سلول‌های TH9 نفوذکننده به تومور پس از درمان با آنتاگونیست IL{13}} نشان داده شد. مشخص شد که این مسیر برای عملکردهای ضد سرطانی سلول های TH9 در موش 240 بسیار مهم است. سوم، در یک مدل موش مبتنی بر Apc از CRC، سیگنال‌دهی IL{17}}R در سلول‌های اپیتلیال و سلول‌های T دارای اثرات پیش‌تومورزا است، در حالی که سیگنال‌دهی IL{20}R اختصاصی سلول‌های میلوئیدی با دیسبیوز تحریک‌کننده تومور مقابله می‌کند. و التهاب241. چهارم، در مدل‌های موش سرطان سینه، نشان داده شده است که یک پاسخ التهابی سیستمیک با واسطه IL از تمایز سلولی شروع کننده متاستاز و کلونیزاسیون بافت‌های دور، و مهار سیگنال‌دهی IL-1R در محل تومور اولیه منجر به پیشرفت متاستاتیک می شود242.

با توجه به این یافته‌های بالینی، بیماران مبتلا به سرطان پستان که سطوح بالایی از IL را بیان می‌کنند، نتایج بقای بهتری نسبت به بیمارانی با بیان IL-1 پایین دارند242. به طور مشابه، چندین اثر ضد شهودی مختلف ممکن است پیامدهای بالینی ناامیدکننده‌ای را که تا به امروز با عواملی که CSF1R را هدف قرار می‌دهند به دست آمده توضیح دهد. به عنوان مثال، در GEMM گلیوبلاستوما، ماکروفاژهایی که به دنبال مهار CSF1R باقی می مانند فاکتور رشد انسولین مانند 1 (IGF1) تولید می کنند که می تواند عود تومور را از طریق فعال سازی PI3K تحریک کند. با کمال تعجب، مهار CSF1R می‌تواند بر روی CAF نیز تأثیر بگذارد و به ویژه باعث می‌شود این سلول‌ها کموکاین CXCL1 مخصوص گرانولوسیت را بیان کنند، که یک مدار مهاری ایمنی را آغاز می‌کند.

شواهد قانع‌کننده از آنالیزهای مبتنی بر سلول‌های تک سلولی CRC‌های موش نشان می‌دهد که تضاد CSF1R باعث کاهش جمعیت سلول‌های میلوئیدی التهابی F4/80hi می‌شود و در عین حال از آنهایی که دارای خواص ضد رگ‌زایی و سرکوب‌کننده سیستم ایمنی هستند، صرفه‌جویی می‌کند. در مدل‌های موش سرطان سینه، درمان با آنتاگونیست CCL2 با حفظ مونوسیت‌های التهابی در مغز استخوان، فراوانی TAMs و متاستازها را کاهش می‌دهد، اما توقف چنین درمانی منجر به یک اثر بازگشتی کشنده به واسطه IL{7}} و VEGF می‌شود. ترشح244 .

احتمالاً، استراتژی‌های هدف‌گیری نوتروفیل‌ها نیز ممکن است اثربخشی ضد سرطانی ضعیفی داشته باشند، زیرا نوتروفیل‌ها در سناریوهای خاص فعالیت‌های تحریک‌کننده ایمنی دارند245246. به همین ترتیب، سیستم مکمل ممکن است پاسخ‌های بالینی به درمان‌های مختلف سرطان، از جمله آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، واکسن‌ها و رادیوتراپی را افزایش دهد که یادآور خطرات مرتبط با درمان‌های هدفمند مکمل است. کاهش CAF ها همچنین ممکن است باعث فرار سیستم ایمنی شود، به عنوان مثال، با افزایش فراوانی سلول های T تنظیمی در TME PDAC248.

اعتقاد بر این است که آنتی اکسیدان ها عمدتاً به دلیل تداخل با سیگنال ردوکس پروتومورزا اثرات ضد سرطانی دارند. به طور متناقض، در برخی از مدل‌های پیش بالینی، درمان‌های آنتی‌اکسیدانی از طریق غیرفعال کردن سرکوب‌کننده‌های تومور یا برنامه‌ریزی مجدد متابولیک، پیشرفت تومور و متاستاز را تسریع می‌کنند.

با توجه به تقاطعات مولکولی گسترده و تداخل، سازگاری سلولی، و بافت خاص اندام، درمان ضد التهابی با هدف قرار دادن یک عامل تعدیل کننده سیستم ایمنی ممکن است منجر به تکامل تومور یا بازسازی TME شود. با هم، یافته های متناقض مورد بحث در بالا باید احتیاط خاصی را هنگام ترجمه درمان های ضد التهابی به استفاده بالینی ایجاد کند.

نتیجه گیری

تا به امروز، بسیاری از داروها و کاندیدهای دارویی هم به صورت پیش بالینی و هم از نظر بالینی برای محدود کردن شرایط التهابی که باعث رشد و پیشرفت سرطان می‌شوند، استفاده شده‌اند. مطالعات پیش بالینی متعددی بینش هایی را در مورد مکانیسم های زیربنایی برهمکنش های پیچیده بین سرطان، التهاب و ایمنی ارائه کرده اند که در نهایت باید به درمان های ابتکاری ضد التهابی سرطان منجر شود که به کلینیک برسد. با توجه به پیشرفت‌های ذکر شده در اینجا، محققان و انکولوژیست‌ها که با هم کار می‌کنند باید بتوانند استراتژی‌های موفقی برای مهار التهاب مرتبط با سرطان ایجاد کنند و چنین رویکردی را به عنوان اصلی‌ترین درمان سرطان مدرن تبدیل کنند. تاکنون، استراتژی‌های ضدالتهابی در پیشگیری از سرطان مؤثر بوده‌اند و داروهای مرسوم مانند آسپرین نسبت به درمان‌های هدفمند جدید و بسیار پیچیده‌تر منجر به کاهش بسیار بیشتر مرگ‌ومیر سرطان شده‌اند. با توجه به درک بهتر ما از TME، ابزارهای تحقیقاتی و مدل‌های حیوانی، امیدواریم که در دهه آینده، چندین درمان ضد التهابی به کلینیک ارتقا یابد و در پیشگیری یا درمان سرطان موثر باشد.

پیوندهای متعدد و متنوع بین سرطان و التهاب همگی فرصت‌های درمانی را ارائه می‌دهند، به‌ویژه زمانی که مفهوم «التهاب» به عفونت‌های ویروسی، باکتریایی و قارچی گسترش یابد. با این حال، موانع و عدم قطعیت های متعددی در هر مرحله از تبدیل یک عامل ضد التهابی به استفاده بالینی وجود دارد. اول، اینکه آیا افزونگی‌های التهابی شناسایی‌شده در مدل‌های بالینی قابل هدف هستند و قابل مصرف دارو هستند، مشخص نیست. دوم، ناهمگونی و انعطاف پذیری TME مشکلاتی را در هدف قرار دادن یک سیتوکین یا حتی یک نوع سلول منفرد ایجاد می کند. پیش‌بینی تأثیرات حلقه‌های بازخورد منفی و فعال‌سازی مسیرهای جبرانی نیز دشوار است. سوم، با توجه به اینکه بیماران مبتلا به سرطان معمولاً به درمان‌های معمولی اختصاص داده می‌شوند، نیاز به شناسایی اهداف التهابی خاص‌تری وجود دارد که مسئول مقاومت درمانی یا عوارض جانبی هستند.

چهارم، برخلاف سایر درمان‌های هدفمند، نشانگرهای زیستی قابل استفاده بالینی برای انتخاب عوامل ضدالتهابی و ارزیابی اثرات ضد سرطانی آنها وجود ندارد. پنجم، اثرات عوامل درون زا، مانند سن بیمار و میکروبیوتا، بر میزان پاسخ های التهابی و نتایج درمان های ضد التهابی هنوز تعیین نشده است. مشخص شده است که ترکیب میکروبیوتا بر اثربخشی ایمونوتراپی تأثیر می گذارد و نشان می دهد که مداخلات میکروبی می تواند به طور بالقوه برای بهبود پیشگیری یا درمان سرطان مورد استفاده قرار گیرد. بر حسب ضرورت، تعریف یک الگوی درمانی برای درمان‌های ضد التهابی به برنامه‌های دارویی بهینه و همچنین مدل‌های حیوانی مناسب و طرح‌های کارآزمایی بالینی نیاز دارد. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل‌های یکپارچه با وضوح بالا با استفاده از فناوری‌های چند omics، تک سلولی و/یا مبتنی بر فضایی باید بینش عمیق‌تری در مورد پاسخ‌های درمانی محلی و پیامدهای سلولی و مولکولی دقیق درمان‌های ضد التهابی ارائه دهند. در نهایت، استفاده از رژیم‌های شخصی‌سازی شده، چند عاملی و ضد التهابی در عصر ایمونوتراپی احتمالاً کلید دیگری برای درمان سرطان است.

مواد تکمیلی

برای مطالب تکمیلی به نسخه وب در PubMed Central مراجعه کنید.

سپاسگزاریها

کار نویسندگان توسط کمک های مالی از برنامه تحقیقات و توسعه کلید ملی چین (2016YFC0905900 تا BS)، برنامه کلیدی دولتی بنیاد ملی علوم طبیعی (81930086 تا BS؛ 81871970 و 81672801 به JH) و NIH ایالات متحده پشتیبانی می شود. (U01AA027681، R01CA211794، R01CA234128، P01CA128814، R01CA198103 و کمک هزینه تحقیقات سرطان برج به MK). کار JH همچنین توسط برنامه صد استعداد دانشگاه Sun Yat-sen پشتیبانی می شود. ارقام در این بررسی با کمک دکتر هایان ژانگ (مرکز سرطان دانشگاه سان یات سن) تهیه شد.

منابع

1. Greten FR & Grivennikov SI التهاب و سرطان: محرک ها، مکانیسم ها و پیامدها. مصونیت 51، 27-41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI، Greten FR & Karin M ایمنی، التهاب و سرطان. سلول 140، 883-899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A التهاب و سرطان: بازگشت به Virchow؟ Lancet 357, 539-545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI، Charles KA، McMillan DC و Clarke SJ التهاب مرتبط با سرطان و اثربخشی درمان. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. یانگ جی دی و همکاران. دیدگاهی جهانی از سرطان کبد: روندها، خطر، پیشگیری و مدیریت نات. Rev. Gastroenterol. هپاتول 16، 589-604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. بریسون ام و همکاران. تأثیر واکسیناسیون HPV و غربالگری دهانه رحم بر حذف سرطان دهانه رحم: یک تحلیل مدلسازی مقایسه ای در 78 کشور کم درآمد و با درآمد متوسط ​​پایین. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C، Santucci C، Gallus S، Martinetti M & La Vecchia C آسپرین و خطر سرطان‌های روده بزرگ و سایر سرطان‌های دستگاه گوارش: یک متاآنالیز به‌روز شده تا سال 2019. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N، Martel M، Toes-Zoutendijk E، Barkun AN و Bardou M پیشرفت‌های اخیر در عمل بالینی: پیشگیری از سرطان کولورکتال در جمعیت با خطر متوسط. روده 69, 2244-2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y و همکاران. هدف قرار دادن تعامل پاراکرین با واسطه LIF برای درمان و نظارت بر سرطان پانکراس. Nature 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A و همکاران. IL-23 ترشح شده توسط سلول های میلوئیدی سرطان پروستات مقاوم به اخته را تحریک می کند. Nature 559, 363-369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E، Smyth MJ، Dougall WC و Teng MWL نقش های محور RANKL-RANK در ایمنی ضد توموری - پیامدهای درمانی. نات. کشیش کلین. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. بلدرچین DF و همکاران. ریزمحیط تومور زمینه ساز مقاومت اکتسابی به مهار CSF-1R در گلیوما است. Science 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. ژانگ ال و همکاران. تجزیه و تحلیل های تک سلولی مکانیسم های درمان های هدفمند میلوئیدی در سرطان روده بزرگ را نشان می دهد. Cell 181, 442-459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D ایمونولوژی تومور و تکامل تومور: تاریخ های درهم تنیده. مصونیت 52، 55-81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: کنترل ایمنی ضد تومور توسط التهاب مرتبط با سرطان. مصونیت 51، 15-26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA نشانه های سرطان: نسل بعدی. سلول 144، 646-674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm