هدف قرار دادن کاتپسین B توسط سیکلواستراژنول، ایمنی ضد توموری سلول های CD8 T را از طریق مهار تخریب MHC-I تقویت می کند قسمت 2

CAG تخریب لیزوزومی MHC-I با واسطه CTSB را مهار می کند

گلیکوزید سیستانچ همچنین می تواند فعالیت SOD را در بافت های قلب و کبد افزایش دهد و به طور قابل توجهی محتوای لیپوفوسین و MDA را در هر بافت کاهش دهد و به طور موثر رادیکال های مختلف اکسیژن فعال (OH-، H2O2 و غیره) را از بین ببرد و از آسیب DNA ناشی از آن محافظت کند. توسط رادیکال های OH گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید سیستانچ دارای توانایی مهار قوی رادیکال های آزاد، توانایی کاهش بالاتری نسبت به ویتامین C، بهبود فعالیت SOD در سوسپانسیون اسپرم، کاهش محتوای MDA و اثر محافظتی خاصی بر عملکرد غشای اسپرم هستند. پلی ساکاریدهای سیستانچ می توانند فعالیت SOD و GSH-Px را در گلبول های قرمز و بافت ریه موش های آزمایشگاهی مسن ناشی از D-گالاکتوز افزایش دهند و همچنین محتوای MDA و کلاژن را در ریه و پلاسما کاهش دهند و محتوای الاستین را افزایش دهند. اثر پاک کنندگی خوب بر روی DPPH، طولانی شدن زمان هیپوکسی در موش های پیر، بهبود فعالیت SOD در سرم، و به تاخیر انداختن انحطاط فیزیولوژیکی ریه در موش های آزمایشگاهی پیر. و این پتانسیل را دارد که دارویی برای پیشگیری و درمان بیماری های پیری پوست باشد. در عین حال، اکیناکوزید موجود در سیستانچ توانایی قابل توجهی در از بین بردن رادیکال های آزاد DPPH دارد و توانایی حذف گونه های فعال اکسیژن و جلوگیری از تخریب کلاژن ناشی از رادیکال های آزاد را دارد و همچنین اثر ترمیم خوبی بر آسیب آنیون رادیکال آزاد تیمین دارد.

روی اسب دریایی maca ginseng cistanche کلیک کنید

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

مطالعات قبلی نشان داده‌اند که MHC-I عمدتاً در لیزوزوم‌ها در طول پیشرفت تومور تجزیه می‌شود و منجر به فرار سیستم ایمنی تومور می‌شود.12 13 ما حدس می‌زنیم که آیا CAG می‌تواند بیان MHC-I را بر روی غشای سلولی از طریق پروتئین هدف CTSB خود تنظیم کند یا خیر. . ما ابتدا از تداخل RNA برای از بین بردن بیان CTSB در رده سلولی MC38 استفاده کردیم و نتایج نشان داد که سطح بیان ژن و پروتئین H{4}}k1 پس از خاموش کردن CTSB افزایش یافت (شکل 5A, B). به طور مشابه، پس از شکست و بیان بیش از حد CTSB در رده سلولی HCT{7}} انسانی، سطح بیان mRNA یا پروتئین HLA-A به ترتیب افزایش یافت (شکل 5C، D) و کاهش یافت (شکل 5E، F). در همان زمان، ما متوجه شدیم که سلول‌های تومور با بیان بالای CTSB سطوح HLA-A پایین‌تری را بیان می‌کنند، در حالی که سلول‌ها پس از نابودی CTSB بیان HLA-A را افزایش می‌دهند (شکل 5G). این نتایج نشان می دهد که CTSB یک اثر نظارتی منفی بر بیان MHC-I اعمال می کند. سپس، رده سلولی MC38 را با CAG درمان کردیم و دریافتیم که CAG بیان MHC-I را ارتقا می‌دهد و هیچ تأثیری بر CTSB ندارد (شکل 5H، I)، که با نتایج قبلی مطالعات روی بافت‌های تومور مطابقت داشت. علاوه بر این، متوجه شدیم که پس از درمان CAG، H{18}}Kd از سلول به غشای آن جمع می‌شود (شکل 5J)، که بیشتر حدس ما را تأیید می‌کند که CAG می‌تواند از تخریب مولکول MHC-I جلوگیری کرده و آن را در غشای سلولی، که گرفتن آن توسط سلول های ایمنی آسان تر است. برای تأیید بیشتر فرضیه خود، از یک آزمایش Co-IP برای بررسی اینکه آیا CTSB به MHC-I متصل می شود و منجر به تخریب آن می شود استفاده کردیم. ما دریافتیم که CAG می تواند اتصال CTSB و MHC را در سلول های MC38 موش مهار کند (شکل 5K)، و بیان MHC-I نیز به طور قابل توجهی افزایش می یابد. ما همچنین همین پدیده را در سلول های HCT116 انسانی مشاهده کردیم (شکل 5L). در مرحله بعد، برای تأیید بیشتر اینکه آیا CAG باعث افزایش بیان MHC-I و تجمع غشای سلولی از طریق CTSB می‌شود، پلاسمید جهش یافته CTSB را به سلول‌های HCT{29}} انسانی انتقال دادیم. نتایج نشان داد که پس از ترانسفکشن پلاسمیدهای جهش یافته Y75A، A77V و G198V، عملکرد CAG برای افزایش بیان ژن CD74 و HLA-A از بین رفت (شکل 5M)، و مولکول های MHC-I از غشای سلولی به لیزوزوم ها تجمع کردند (شکل 5N). این نتیجه نشان داد که CAG از تخریب MHC-I در لیزوزوم‌ها با واسطه CTSB جلوگیری می‌کند و باعث تجمع مجدد MHC-I به غشای سلولی می‌شود.

ترکیب آنتی بادی CAG و PD{0}} به طور موثری توانایی کشتن تومور سلول های CD8 به علاوه T را افزایش می دهد.

فرار ایمنی تومور عمدتاً به دلیل از دست دادن عملکرد ارائه آنتی ژن سلول تومور و مهار نقاط بازرسی ایمنی ایجاد می شود. با توجه به نتایج ما، ما حدس زدیم که آیا CAG می تواند در ترکیب با آنتی بادی PD{0}} برای از بین بردن تومورها استفاده شود، هم برای رفع کاستی های ارائه آنتی ژن تومور و هم رفع تخلیه سلول های CD8 به علاوه T ناشی از PD {2}}/ مسیر PD-L1. بنابراین، سلول‌های سرطانی MC38 را به موش‌های C57BL/6 پیوند زدیم و یک گروه ترکیبی از آنتی‌بادی PD-1 و CAG تشکیل دادیم. نتایج نشان داد که گروه ترکیبی آنتی‌بادی‌های CAG و PD{9}} اثرات ضد توموری بهتری نسبت به گروه‌های CAG و PD{10}} نشان دادند (شکل 6A-D). علاوه بر این، ما افزایش قابل توجهی در تعداد سلول‌های H{12}}Kd پلاس، سلول‌های CD45 پلاس و سلول‌های CD8 پلاس در بافت‌های تومور (شکل 6E-G) و بیان ژن‌های مرتبط با ارائه آنتی‌ژن مشاهده کردیم. H{17}}K1، Psmb8، و B2m نیز بهبود یافته است (شکل 6H–J). در همین حال، بیان ژن‌های Ifng و Tnf نیز به‌طور معنی‌داری افزایش یافت (شکل 6K, L) و رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی نشان داد که بیان H{23}}Kd به‌طور معنی‌داری افزایش یافته است (شکل 6M).

بنابراین، این مطالعه عمدتاً مکانیسم ضد توموری CAG را، عمدتاً با مهار تخریب MHC-I با واسطه CTSB، ترویج تجمع مولکول‌های MHC-I به غشای سلولی، و سپس افزایش توانایی ارائه آنتی‌ژن سلول‌های سرطانی، روشن کرد. علاوه بر این، همراه با آنتی‌بادی PD-1، می‌تواند سلول‌های سرطانی را به طور بسیار مؤثری از بین ببرد (شکل 6N).

CAG بیان MHC-I را در ارگانوئیدهای سرطان کولورکتال تقویت می کند و توانایی کشتن سلول های CD8 T را افزایش می دهد.

برای بررسی بیشتر اینکه آیا اثر دارویی CAG می تواند به صورت بالینی اعمال شود، از ارگانوئیدهای سرطان کولورکتال انسانی استفاده شد. ما دریافتیم که ارگانوئیدهای انکوبه شده با CAG بیان MHC-I را افزایش دادند (شکل 7A)، و بیان ژن های مرتبط با ارائه آنتی ژن ANXA1، B2M، و HLA-A نیز افزایش یافت (شکل 7B). در آزمایش‌های قبلی، متوجه شدیم که CAG اثر کشتن سلول‌های CD8 T را با ارتقای بیان آنتی‌ژن سلول‌های تومور افزایش می‌دهد، و این اثر زمانی که با آنتی‌بادی PD-1 ترکیب می‌شود، برتر بود. برای تأیید بیشتر این نتایج، ما خون محیطی افراد سالم را جمع‌آوری کردیم و سلول‌های CD8 T را جدا کردیم و سپس آنها را با ارگانوئیدهای تحریک‌شده CAG به مدت 24 ساعت انکوبه کردیم (شکل 7C). نتایج نشان داد که در مقایسه با گروه DMSO، سلول‌های CD8 T در ارگانوئیدهای توموری تیمار شده با CAG دیگر دور نمی‌شوند، بلکه بیشتر روی سطح ارگانوئیدها متمرکز می‌شوند. در همان زمان، سلول‌های CD8 T کمتری در گروه‌های CAG و PD{14}} وجود داشت (شکل 7D). ما دریافتیم که IFN-G ترشح شده توسط سلول های CD8 T فعال شده به نسبت افزایش یافته است (شکل 7E-H).

تا کنون، ما دریافتیم که CAG بیان آنتی ژن تومورها را برای افزایش اثر ضد توموری سلول‌های CD8 T ترویج می‌کند، و ترکیب آنتی‌بادی CAG و PD{2}} اثر ضد توموری برتری داشت. علاوه بر این، ما داده‌های سرطان روده بزرگ را در پایگاه‌داده Cancer Genome Atlas (TCGA) تجزیه و تحلیل کردیم و دریافتیم که ژن‌های مرتبط با ارائه آنتی‌ژن HLA-A، HLA-B، HLA-C، CD74، و B2M سطوح بیان پایینی را در تومورها نشان می‌دهند. میزان بقای این ژن ها با بیان کم بسیار ضعیف بود (شکل 7I، J، شکل 7A-H).

بنابراین، ما دریافتیم که بیان تنظیم‌شده HLA-A، CD74 و سایر ژن‌ها توسط CAG برای بیماران تومور مفید بود. علاوه بر این، ما دریافتیم که بیماران با بیان بالای HLA-A و همچنین IFNG، نرخ بقای بالاتری داشتند (شکل 7K). بیماران با بیان بالای HLA-A و بیان کم PDCD1 نیز نرخ بقای بهتری داشتند (شکل 7L). همه این یافته‌ها نشان می‌دهند که CAG می‌تواند کاندید دارویی برای درمان سرطان کولورکتال باشد.

بحث

فرار ایمنی دلیل مهمی برای شکست سیستم ایمنی در کنترل رشد تومور است، اما چگونگی ظهور انواع فرار در طول ایمونوتراپی هنوز به خوبی شناخته نشده است.34 مطالعات نشان داده اند که از دست دادن عملکرد ارائه دهنده آنتی ژن تومور، تغییرات اپی ژنتیک، بیان آنتی آپوپتوز پروتئین ها و گیرنده های سرکوب کننده سیستم ایمنی ارتباط نزدیکی با فرار ایمنی تومور دارند. 6 7 35–37 در سال‌های اخیر، اگرچه ایمونوتراپی به‌وسیله آنتی‌بادی PD-1 پیشرفت‌های بزرگی ایجاد کرده است، پدیده‌های مقاومت دارویی و درمان بدون پاسخ سرطان کولورکتال نارضایتی زیادی را به همراه داشته است.{5}} بنابراین، یافتن مواد شیمیایی که می‌توانند ارائه آنتی‌ژن تومور را تقویت کنند و با آنتی‌بادی PD{6} هم‌افزایی کنند، می‌تواند از فرار ایمنی تومور بهتر جلوگیری کند.

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که مولکول‌های فعال طب سنتی چینی نقش مؤثری در درمان بیماری‌ها ایفا می‌کنند، مانند سلسترول در درمان سندرم متابولیک، ۳۲ آندروگرافولید در کولیت و سرطان، ۴۰ بایکالین در کاهش چربی‌ها و تری‌فولیرریزین در کنترل تومور. 41 42 CAG یک مولکول فعال در A. membranaceus است و عملکرد بیماری های قلبی عروقی، محافظت از کبد، ضد باکتری و درمان آنوریسم آئورت شکمی را دارد.{4}}–45 با این حال، تحقیقات کمی در مورد آن در زمینه سرطان کولورکتال بنابراین، هدف ما بررسی این بود که آیا و چگونه CAG رشد سرطان روده بزرگ موش را مهار می کند یا خیر

توسعه فناوری‌های scRNA-seq و scATAC-seq تحقیقات بیماری‌ها را بسیار پیشرفته کرده است. مشخص شد که CAG عملکرد ارائه آنتی ژن سلول های سرطانی را ارتقا می دهد و عملکرد سلول های CD8 به علاوه T، سلول های CD4 به علاوه T و سلول های NK در لنفوسیت ها به درجات مختلف افزایش می یابد. از سوی دیگر، سلول های Spp1 به علاوه TAM در سلول های میلوئیدی تمایل بیشتری به تبدیل پاسخ التهابی داشتند و سیگنال هیپوکسی به طور قابل توجهی پس از درمان CAG مهار شد. این نتایج با نتایج گزارش شده در مطالعات قبلی مطابقت دارد، مهار سیگنال هیپوکسی Spp1 به علاوه TAM و افزایش پاسخ التهابی می‌تواند رشد تومورها را مهار کند. سلول های CD8 به علاوه T مربوطه و ماکروفاژها می توانند سلول های سرطانی را به طور موثر تشخیص داده و از بین ببرند. ما بیشتر حدس خود را با آزمایش‌های آزمایشگاهی تأیید کردیم. تجزیه و تحلیل فلوسیتومتری همچنین نشان داد که CAG نفوذ سلول های ایمنی CD45، از جمله سلول های CD8 به علاوه T و سلول های NK را افزایش می دهد. علاوه بر این، توانایی IFN- و GZMB ترشح شده توسط سلول های CD8 به علاوه T نیز به طور قابل توجهی توسط CAG افزایش می یابد. برای تعیین اینکه آیا سلول‌های CD8 T یا ماکروفاژها نقش عمده‌ای در آزمایش ضد توموری CAG دارند، حدس خود را با تومورهای پیوندی در موش‌های برهنه آزمایش کردیم. به دلیل اختلال رشد سلول های T ناشی از ایمن سازی تیموس در موش های برهنه در حالی که عملکرد ماکروفاژها هنوز وجود دارد. با این حال، نتایج نشان داد که CAG نمی تواند به طور موثر تومورهای پیوندی را در موش های برهنه از بین ببرد. این نتایج نشان می‌دهد که CAG می‌تواند اثر کشتن سلول‌های CD8 به علاوه T را بر روی تومورها با ترویج ارائه آنتی‌ژن سلول‌های سرطانی افزایش دهد.

در مرحله بعد، ما بررسی کردیم که چگونه CAG ارائه آنتی ژن سلول های سرطانی را توسط فناوری TRAP برای یافتن پروتئین هدف CAG برای توضیح این پدیده ترویج می کند. CTSB یک سیستئین هیدرولاز است که می‌تواند با پروتئین‌های دیگر تعامل کند و در لیزوزوم‌ها تجزیه شود. و گزارش شده است که مولکول MHC-I در لیزوزوم ها تجزیه می شود و در نتیجه عملکرد ارائه آنتی ژن سلول تومور از بین می رود. بنابراین، ما مشکوک بودیم که CTSB ممکن است به مولکول MHC-I متصل شود و باعث تخریب آن در لیزوزوم شود. ما این فرضیه را تأیید کردیم که CAG می‌تواند با مهار تعامل CTSB و MHC-I از تخریب MHC-I جلوگیری کند. ارگانوئیدها یک مدل موثر برای مطالعه پیشرفت بیماری‌های تومور هستند و اهمیت زیادی برای ترویج درمان بیماران بالینی تومور با بررسی تأثیر داروها بر رشد ارگانوئیدهای تومور و مکانیسم خاص دارند.{8}} از طریق آزمایش‌های ما، ما دریافتیم که همراه با آنتی‌بادی‌های CAG و PD{9}} توانایی خوبی برای مهار رشد تومور دارند، چه در مدل‌های تومور پیوندی موش یا ارگانوئیدهای سرطان روده بزرگ انسانی. کمبود این مطالعه، تعداد محدود نمونه های زنوگرافت و ارگانوئیدهای بیمار است. اگرچه نتایج مشابهی بین مدل‌های موش و ارگانوئیدهای انسانی وجود دارد، تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.

در اینجا، ما مکانیسم خاصی را توصیف می‌کنیم که توسط آن CAG رشد سرطان روده بزرگ را مهار می‌کند، عمدتاً با مهار تخریب MHC-I با واسطه CTSB، برای تقویت ایمنی ضد توموری سلول‌های CD8 به علاوه T. از یک طرف، ارائه آنتی ژن سلول های سرطانی را تقویت می کند و از طرف دیگر، وضعیت تخلیه سلول های CD8 به علاوه T را تسکین می دهد. نتایج تجربی همچنین تایید کرد که ترکیب آنتی بادی CAG و PD{3}} اثر ضد توموری برتری دارد.

در نتیجه، تا جایی که ما می دانیم، این یافته ها نشان می دهد که کاهش CTSB ایمنی ضد توموری ایجاد می کند. تحقیقات ما همچنین مکانیسم خاص CAG را در مهار رشد سرطان کولورکتال توضیح داد. شایان ذکر است CAG به عنوان یک محصول بهداشتی در بازار اروپا و آمریکا پتانسیل بالایی دارد. نتایج تحقیقات ما یک نامزد بالقوه داروی ضد سرطان را ارائه می دهد.

وابستگی های نویسنده

1 آزمایشگاه کلیدی دولتی بیوتکنولوژی دارویی، شیمی و مرکز نوآوری زیست پزشکی (ChemBIC)، گروه بیوتکنولوژی و علوم دارویی، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه نانجینگ، نانجینگ، جیانگ سو، چین

2 گروه بیوانفورماتیک پزشکی پیش بینی، موسسه انفورماتیک زیست پزشکی، آزمایشگاه انتقال سیگنال سلولی، دانشکده علوم پزشکی پایه، دانشگاه هنان، کایفنگ، هنان، جمهوری خلق چین

3 مرکز نوآوری مشترک جیانگ سو طب سنتی چینی در پیشگیری و درمان تومور، اولین کالج بالینی، دانشگاه طب چینی نانجینگ، نانجینگ، جیانگ سو، چین

4 بخش جراحی عمومی، بیمارستان مردمی ششم وابسته به دانشگاه شانگهای جیائو تونگ، شانگهای، جمهوری خلق چین

5 آزمایشگاه کلیدی استان جیانگ سو متابولیسم دارو و فارماکوکینتیک، آزمایشگاه کلیدی دولتی داروهای طبیعی، دانشگاه داروسازی چین، نانجینگ، جیانگ سو، چین

6 Genergy Bio-technology (Shanghai) Co. Ltd, Shanghai, China

7 آزمایشگاه کلیدی جیانگسو تحقیقات دارویی جدید و داروسازی بالینی، دانشگاه پزشکی شوژو، خوژو، جیانگ سو، چین

مشارکت کنندگانYS، HC و DS این پروژه را طراحی کردند و مطالعه را طراحی کردند. GD، BW و XS آزمایش ها را انجام دادند و داده ها را تجزیه و تحلیل کردند. LZ و HC داده‌های scRNA-seq و scATAC-seq را تجزیه و تحلیل کردند. DS و HC پشتیبانی روش شناختی و مشاوره مفهومی ارائه کردند. YS و GD نسخه خطی را نوشتند. YS، به عنوان ضامن، مسئولیت کامل کار و/یا انجام مطالعه را بر عهده دارد و حق دسترسی به داده ها و کنترل تصمیم آزادی را دارد.

منابع مالیاین کار توسط پروژه تحقیق و توسعه کلید ملی (2017YFC1700602)، بنیاد ملی علوم طبیعی چین (شماره‌های 81930117، 81872877، 82074318)، توسعه برنامه‌های آکادمیک اولویت دار موسسات آموزش عالی جیانگ سو و پروژه استعدادهای درخشان دانشگاه کوه نوردی نانج پشتیبانی می‌شود. (N/A)، پروژه بنیاد علوم طبیعی شانگهای، طرح اقدام علمی و فناوری نوآوری (شماره 22ZR1447400).

منافع رقابتیهیچ کدام اعلام نکردند.

رضایت بیمار برای انتشارقابل اجرا نیست.

تایید اخلاقمطالعه ارگانوئیدهای سرطان روده بزرگ انسانی توسط کمیته تحقیقاتی و اخلاقی بیمارستان وابسته دانشگاه پزشکی چینی نانجینگ تأیید شد و با تمام مقررات اخلاقی مرتبط (2020-NL-094- 02) مطابقت داشت. شرکت کنندگان قبل از شرکت در مطالعه رضایت آگاهانه برای شرکت در مطالعه دادند

منشأ و بررسی همتایانراه اندازی نشده؛ بررسی خارجی

بیانیه در دسترس بودن داده هاتمام داده های مربوط به مطالعه در مقاله گنجانده شده یا به عنوان اطلاعات تکمیلی آنلاین بارگذاری می شود.

مواد تکمیلیاین محتوا توسط نویسنده(های) تهیه شده است. توسط BMJ Publishing Group Limited (BMJ) مورد بررسی قرار نگرفته است و ممکن است توسط همتایان بررسی نشده باشد. هر گونه نظر یا توصیه ای که مورد بحث قرار می گیرد، صرفاً متعلق به نویسنده (های) است و توسط BMJ تأیید نمی شود. BMJ تمام مسئولیت و مسئولیت ناشی از هرگونه اتکا به محتوا را رد می کند. در مواردی که محتوا حاوی مطالب ترجمه شده باشد، BMJ صحت و اعتبار ترجمه ها را تضمین نمی کند (از جمله مقررات محلی، دستورالعمل های بالینی، اصطلاحات، نام داروها و دوز داروها) و مسئولیتی در قبال هر گونه خطا و/ ندارد. یا حذفیات ناشی از ترجمه و اقتباس یا موارد دیگر.

دسترسی آزاداین یک مقاله با دسترسی آزاد است که توسط مجوز Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.{4}}) توزیع شده است، که به دیگران اجازه می‌دهد این اثر را به صورت غیرتجاری توزیع کنند، ریمیکس کنند، اقتباس کنند، و بر اساس آن بسازند. آثار مشتق خود را با شرایط مختلف مجوز می دهند، مشروط بر اینکه اصل اثر به درستی ذکر شده باشد، اعتبار مناسب در نظر گرفته شود، هرگونه تغییر ایجاد شده مشخص شود و استفاده غیرتجاری باشد.

منابع

1 Siegel RL، Miller KD، Fuchs HE، و همکاران. آمار سرطان، 2022. CA A Cancer J Clinicians 2022؛ 72:7-33.

2 Kuipers EJ، Grady WM، Lieberman D، و همکاران. سرطان روده بزرگ. Nat Rev Dis Primers 2015; 1:15065.

3 Biller LH, Schrag D. تشخیص و درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک. جاما 2021؛ 325:669-85.

4 Oliveira AF، Bretes L، Furtado I. بررسی مهارکننده‌های PD-1/PD-L1 در سرطان کولورکتال متاستاتیک dMMR/MSI-H. Front Oncol 2019; 9:396.

5 Das M، Zhu C، Kuchroo VK. Tim-3 و نقش آن در تنظیم ایمنی ضد تومور. Immunol Rev 2017؛ 276:97-111.

6 جیانگ ایکس، وانگ جی، دنگ ایکس، و همکاران. نقش ریزمحیط تومور در PD-L1/PD{3}}فرار ایمنی تومور واسطه. مول سرطان 2019؛ 18:10.

7 Dhatchinamoorthy K، Colbert JD، Rock KL. فرار ایمنی سرطان از طریق از دست دادن ارائه آنتی ژن کلاس I MHC. Front Immunol 2021؛ 12:636568.

8 Zhu Y، Qian Y، Li Z، و همکاران. سلول T واکنش دهنده به نئوآنتی ژن: نقشی نوظهور در ایمونوتراپی سلولی پذیرفته شده MedComm 2021؛ 2:207–20.

9 Vries JE، Yssel H، Spits H. تعامل بین کمپلکس TCR/CD3 و CD4 یا CD8 در فعال سازی لنفوسیت های T سیتوتوکسیک. Immunol Rev 1989؛ 109:119-42.

10 Huang J، Meyer C، Zhu C. شناسایی آنتی ژن سلول T در غشای سلولی. مول ایمونول 2012؛ 52: 155-64.

11 آلیسون جی پی. تعاملات CD{1}}B7 در فعال سازی سلول T. Curr Opin Immunol 1994؛ 6: 414-9.

12 لیو ایکس، بائو ایکس، هو ام، و همکاران. مهار PCSK9 درمان ایمن را برای سرطان تقویت می کند. Nature 2020؛ 588:693-8.

13 Yamamoto K، Venida A، Yano J، و همکاران. اتوفاژی با تخریب MHC-I باعث فرار ایمنی از سرطان پانکراس می شود. Nature 2020؛ 581:100–5.

14 Chen X، Zhao Y، Luo W، و همکاران. سلسترول از طریق هدف قرار دادن مستقیم پراکسیردوکسین{2}} در سلول های سرطان معده، آپوپتوز با واسطه ROS را القا می کند. Theranostics 2020؛ 10:10290-308.

15 Kong N، Chen X، Feng J، و همکاران. باکالین با کاهش FTH1 باعث فروپتوز در سلول های سرطانی مثانه می شود. Acta Pharm Sin B 2021؛ 11:4045-54.

16 دنگ جی، چن دبلیو، وانگ پی، و همکاران. مهار پیروپتوز ناشی از التهاب NLRP3 در ماکروفاژها توسط سیکلواستراژنول به بهبود التهاب پوستی پسوریازیس مانند ناشی از ایمیکیمود در موش کمک می کند. Int Immunopharmacol 2019؛ 74:105682.

17 لی ام، لی اس چون، دو بی کای، و همکاران. سیکلواستراژنول بیان SIRT1 را تنظیم می کند، آپوپتوز را کاهش می دهد و التهاب عصبی را پس از ایسکمی مغز سرکوب می کند. Acta Pharmacol Sin 2020؛ 41:1025-32.

18 Chen C، Ni Y، Jiang B، و همکاران. مشتقات ضد پیری سیکلواستراژنول تولید شده توسط تبدیل زیستی. Nat Prod Res 2021؛ 35:2685-90.

19 Fauce SR، Jamieson BD، Chin AC، و همکاران. افزایش فارماکولوژیک مبتنی بر تلومراز عملکرد ضد ویروسی لنفوسیت‌های CD8 به علاوه T انسان. J Immunol 2008؛ 181: 7400-6.

20 Wang B، Wang Y، Sun X، و همکاران. CXCR6 برای اثربخشی ضد توموری سلول های CD8 به علاوه T داخل توموری مورد نیاز است. J Immunother Cancer 2021؛ 9:e003100.

21 باتلر A، هافمن پی، اسمیبرت پی، و همکاران. ادغام داده‌های رونویسی تک سلولی در شرایط، فناوری‌ها و گونه‌های مختلف. Nat Biotechnol 2018؛ 36:411-20.

22 Yu G، Wang LG، Han Y، و همکاران. clusterProfiler: یک بسته R برای مقایسه موضوعات بیولوژیکی در میان خوشه های ژنی. OMICS: مجله زیست شناسی یکپارچه 2012؛ 16:284-7.

23 استوارت تی، باتلر A، هافمن پی، و همکاران. ادغام جامع داده های تک سلولی. سلول 2019؛ 177:1888-902.

24 Granja JM، Corces MR، Pierce SE، و همکاران. ArchR یک بسته نرم افزاری مقیاس پذیر برای تجزیه و تحلیل دسترسی کروماتین تک سلولی یکپارچه است. نات ژنت 2021؛ 53:403-11.

25 Korsunsky I, Millard N, Fan J, et al. ادغام سریع، حساس و دقیق داده های تک سلولی با هماهنگی. Nat Methods 2019؛ 16:1289-96.

26 Trapnell C، Cacchiarelli D، Grimsby J، و همکاران. پویایی و تنظیم کننده تصمیمات سرنوشت سلول با ترتیب شبه زمانی سلول های منفرد آشکار می شود. Nat Biotechnol 2014؛ 32:381-6.

27 Qiu X، Hill A، Packer J، و همکاران. کمی سازی mRNA تک سلولی و تجزیه و تحلیل افتراقی با سرشماری. Nat Methods 2017؛ 14:309-15.

28 Qiu X، Mao Q، Tang Y، و همکاران. تعبیه گراف معکوس مسیرهای پیچیده تک سلولی را حل می کند. Nat Methods 2017؛ 14:979-82.

29 Patel AP، Tirosh I، Trombetta JJ، و همکاران. RNA-seq تک سلولی ناهمگنی درون توموری را در گلیوبلاستومای اولیه برجسته می کند. علوم 2014؛ 344: 1396-401.

30 Subramanian A، Tamayo P، Mootha VK، و همکاران. تجزیه و تحلیل غنی سازی مجموعه ژن: یک رویکرد مبتنی بر دانش برای تفسیر پروفایل های بیان گسترده ژنوم Proc Natl Acad Sci USA 2005؛ 102:15545-50.

31 Tian Y, Wan N, Ding M. Chemoproteomics هدف گلیکولیتیک را در سلول های سرطانی ترسیم می کند. bioRxiv 2020.

32 Zhu Y، Wan N، Shan X، و همکاران. سلاسترول پروتئین 1 مرتبط با آدنیلیل سیکلاز را هدف قرار می دهد تا التهاب ناشی از ماکروفاژها را کاهش دهد و سندرم متابولیک ناشی از رژیم غذایی پرچرب را در موش بهبود بخشد. Acta Pharm Sin B 2021؛ 11:1200–12.

33 Driehuis E, Kretzschmar K, Clevers H. ایجاد ارگانوئیدهای سرطانی مشتق از بیمار برای کاربردهای غربالگری دارو. Nat Protoc 2020؛ 15:3380-409.

34 Lin KY، Lu D، Hung CF، و همکاران. بیان نابجای مولکول چسبندگی سلول عروقی{3}} به عنوان مکانیسمی جدید برای فرار ایمنی تومور. Cancer Res 2007؛ 67:1832-41.

35 Kriegsman BA، Vangala P، Chen BJ، و همکاران. از دست دادن مکرر IRF2 در سرطان ها منجر به فرار ایمنی از طریق کاهش ارائه آنتی ژن MHC کلاس I و افزایش بیان PD-L1 می شود. Ji 2019؛ 203:1999–2010.

36 گومز اس، تابرناکی تی، کوبیرا جی، و همکاران. ترکیب درمان اپی ژنتیک و ایمنی برای غلبه بر مقاومت به سرطان. Semin Cancer Biol 2020؛ 65:99-113.

37 Mandal R, Barrón JC, Kostova I. Caspase{1}}: شمشیر دو لبه. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1873؛ 2020: 188357.

38 Qin S، Xu L، Yi M، و همکاران. اهداف جدید ایست بازرسی ایمنی: حرکت فراتر از PD-1 و CTLA-4. مول سرطان 2019؛ 18:155.

39 Lizardo DY، Kuang C، Hao S، و همکاران. اثربخشی ایمونوتراپی بر روی سرطان کولورکتال با کمبود ترمیم ناهماهنگی: از نیمکت تا کنار تخت Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2020; 1874:188447.

40 Guo W، Sun Y، Liu W، و همکاران. مهار التهاب NLRP3 با واسطه میتوفاژی مبتنی بر مولکول کوچک مسئول پیشگیری از سرطان مرتبط با کولیت است. اتوفاژی 2014؛ 10:972-85.

41 دای جی، لیانگ ک، ژائو اس، و همکاران. Chemoproteomics نشان می دهد که بایکلین CPT1 کبدی را برای بهبود چاقی ناشی از رژیم غذایی و استئاتوز کبدی فعال می کند. Proc Natl Acad Sci USA 2018؛ 115:E5896-905.

42 Sun D، Tao W، Zhang F، و همکاران. Trifolirhizin آپوپتوز وابسته به اتوفاژی را در سرطان روده بزرگ از طریق سیگنالینگ AMPK/mTOR القا می کند. Sig Transduct Target Ther 2020; 5:174.

43 Gu M، Zhang S، Zhao Y، و همکاران. سیکلواستراژنول استئاتوز کبدی را با فعال کردن سیگنال دهی گیرنده X farnesoid بهبود می بخشد. تحقیقات فارماکولوژیک 2017؛ 121:22-32.

44 Wang J، Wu ML، Cao SP، و همکاران. سیکلواستراژنول با ترویج اتوفاژی میوکارد از طریق مهار سیگنال دهی AKT1-RPS6KB1، آسیب تجربی قلبی را در موش‌ها بهبود می‌بخشد. Biomed Pharmacother 2018؛ 107:1074-81.

45 وانگ Y، چن سی، وانگ کیو، و همکاران. اثرات مهاری سیکلواستراژنول بر آنوریسم آئورت شکمی و مکانیسم های مرتبط با آن. Br J Pharmacol 2019؛ 176:282-96.

46 لی جی جی، برنارد وی، سمان ای، و همکاران. توضیح ناهمگنی تومور-استرومایی و تعامل لیگاند-گیرنده توسط رونویسی تک سلولی در بیوپسی های سرطان پانکراس در دنیای واقعی. Clin Cancer Res 2021؛ 27:5912-21.

47 Zhang L، Li Z، Skrzypczynska KM، و همکاران. تجزیه و تحلیل‌های تک سلولی مکانیسم‌های درمان‌های هدفمند میلوئیدی را در سرطان روده بزرگ نشان می‌دهد. سلول 2020؛ 181:442-59.

48 Gao J, Wu Z, Zhao M, et al. مهار آلوستریک سرکوب سیستم ایمنی تومور با واسطه SHP را در سرطان کولون توسط ترانس کریپتومیکس تک سلولی نشان می دهد. Acta Pharm Sin B 2022؛ 12:149-66.

49 وی جی، چن زی، هو ام، و همکاران. مشخص کردن ارتباط بین سلولی پان سرطان نشان می دهد که SPP1 به علاوه ماکروفاژهای مرتبط با تومور در هیپوکسی گسترش یافته و بدخیمی سرطان را از طریق داده های تک سلولی RNA-Seq ترویج می کند. Front Cell Dev Biol 2021; 9:749210.

50 چن ایکس، یو سی، کانگ آر، و همکاران. سیستم های تخریب سلولی در فروپتوز تفاوت مرگ سلولی 2021؛ 28:1135-48.

51 Puschhof J، Pleguezuelos-Manzano C، Martinez-Silgado A، و همکاران. کشت ارگانوئید روده با میکروب ها Nat Protoc 2021؛ 16:4633-49.

52 لی SH، Hu W، Matulay JT، و همکاران. تکامل تومور و پاسخ دارویی در مدل‌های ارگانوئیدی مشتق از بیمار سرطان مثانه سلول 2018؛ 173:515-28.

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】