هدف گذاری اصلاحات پس از ترجمه برای بهبود درمان های ترکیبی در سرطان پستان: نقش فوکوزیلاسیون قسمت 2

3. فوکوزیلاسیون به عنوان هدف دارویی: از مطالعات پیش بالینی تا ترجمه بالینی

3.1. مهارکننده های خاص فوکوزیلاسیون

نشان داده شده است که خاموش کردن RNAi FUT8 باعث کاهش فوکوزیلاسیون هسته سلول‌های سرطانی می‌شود و از نظر عملکردی مهاجرت و تهاجم آنها را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند [10،18]، و همچنین ظرفیت رشد تومور را در داخل بدن [18]. برای ارائه پروتکل‌های درمانی عملی به بیماران، نمی‌توان استراتژی‌های مهندسی ژنتیک را مستقیماً به کلینیک‌ها ترجمه کرد و به یک داروی مفید نیاز است.

فوکوز یک ترکیب پلی ساکارید بسیار ویژه است و ساختار مولکولی آن حاوی تعداد زیادی گروه سولفات است. هسته فوکوز پایدارترین و پیچیده ترین ساختار در بین فوکوز است. عملکردهای بیولوژیکی بسیار مهمی دارد که مهمترین آنها تأثیر آن بر سیستم ایمنی است.

نقش هسته فوکوز در سیستم ایمنی عمدتاً از طریق مسیر سیگنال دهی اینترفرون (IFN) حاصل می شود. اینترفرون یک مولکول سیگنال بیولوژیکی مهم است که می تواند سیستم ایمنی ذاتی و سیستم ایمنی تطبیقی ​​را فعال کند و در نتیجه اثرات ضد ویروسی، ضد سرطانی و سایر موارد را ایفا کند. هسته فوکوز می تواند قابلیت های ضد باکتریایی و ضد ویروسی سیستم ایمنی را از طریق مسیر سیگنال دهی اینترفرون بهبود بخشد و در نتیجه ایمنی انسان را افزایش دهد.

هسته فوکوز علاوه بر تقویت ایمنی می تواند مقاومت بدن را از طریق مکانیسم های دیگر بهبود بخشد. به عنوان مثال، می تواند قند خون را کاهش دهد، چربی خون را کاهش دهد و بروز بیماری های قلبی عروقی را کاهش دهد. در عین حال، هسته فوکوز همچنین دارای فعالیت های بیولوژیکی مختلفی مانند ضد التهاب و ضد اکسیداسیون است که می تواند به بدن در مقاومت در برابر تهاجم بیماری های مختلف کمک کند.

در زندگی روزمره، می توانید با خوردن برخی از غذاهای حاوی فوکوز، ایمنی بدن خود را تقویت کنید. به عنوان مثال، کلپ، جلبک دریایی، جلبک دریایی و غیره همه غذاهای غنی از فوکوز هستند که می توانند به بدن کمک کنند تا فوکوز کافی برای بهبود ایمنی به دست آورد.

به طور خلاصه، هسته فوکوز یک ماده فعال بیولوژیکی بسیار مهم است که نقش مهمی در بهبود ایمنی انسان دارد. برای کمک به تقویت ایمنی بدن و پیشگیری و درمان بیماری‌های مختلف، باید مصرف فوکوز را از طریق تنظیم رژیم غذایی مناسب افزایش دهیم. از این منظر، ما باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد زیرا سیستانچ همچنین دارای اثرات ضد ویروسی و ضد سرطانی است که می تواند توانایی سیستم ایمنی را برای مبارزه و بهبود ایمنی بدن تقویت کند.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

در حال حاضر امیدوارکننده‌ترین استراتژی برای کاهش فوکوزیلاسیون در سرطان برای ایجاد آنالوگ‌های فوکوز با اثر خوراکی است که با فوکوز فیزیولوژیکی در گلژی رقابت می‌کنند و ماشین‌های فوکوزیل ترانسفراز را در بر می‌گیرند [56]. در این زمینه، 2-Fluoro-Fucose (2FF)، یک مشتق فوکوز فلوئوردار نفوذپذیر در سلول، در هر دو مدل پیش بالینی و همچنین در بیماران انسانی به عنوان درمانی برای انواع سرطان پس از خوراکی آزمایش شده است. ، تجویز داخل صفاقی (IP) یا داخل وریدی (IV) (جدول 1).

3.2. 2FF استفاده در سرطان های مختلف

با توجه به دانش ما، Okeley و همکاران. اولین کسانی بودند که 2FF را در داخل بدن آزمایش کردند و کارایی ترکیبات مختلف را در افزایش فعالیت ADCC آنتی بادی های مونوکلونال (MAbs) و القای نوتروفیلی برگشت پذیر نشان دادند و همچنین نشان دادند که این دارو اثر مستقیم ضد توموری در مدل های سرطان لنفوم و کولورکتال دارد [58]. ]. آنها داده های سیستماتیک در مورد تحمل و فراهمی زیستی برای برنامه های خوراکی (آب آشامیدنی یا گاواژ)، IP و IV به دست آوردند و راه را برای مطالعات آینده هموار کردند [58]. 2FF در زمینه سرطان کبد مورد ارزیابی قرار گرفت، جایی که افزایش سطوح فوکوزیلاسیون هسته در حال حاضر با پیامدهای بدتری همراه است [11]. به عنوان یک نتیجه از نشان دادن مهار قابل توجهی از تکثیر سلولی HepG2 و مهاجرت سلولی با واسطه اینتگرین در شرایط آزمایشگاهی، ژو و همکاران. دریافتند که پس از تلقیح سلول‌های HepG2 که از قبل با 2FF تیمار شده و سپس با تزریق داروی داخل توموری تزریق شده‌اند، حجم تومور به طور مداوم در مدل‌های HCC زیر جلدی کاهش می‌یابد [11].

در راستای این یافته ها، پیری و همکاران. نقش هسته فوکوزیلاسیون را در زیرگروه مزانشیمی گلیوبلاستوما (GBM) مورد بررسی قرار داد، گروهی که با پیش آگهی بدتر و مقاومت شیمی درمانی مرتبط است [18]. در زنوگرافت های ارتوتوپی GBM انسانی، 2FF که به صورت داخل توموری از طریق پمپ های میکرو انفوزیون تحویل داده می شود منجر به کاهش قابل توجه حجم تومور و افزایش بقا می شود. علاوه بر این، پروفایل گلیکوپروتئومی سلول‌های GBM مشتق از بیمار، سطوح بالایی از پروتئین‌های فوکوزیله هسته مرتبط با چسبندگی ماتریکس خارج سلولی و مسیرهای سیگنالینگ با واسطه اینتگرین، واسطه‌های اساسی تهاجمی تومور را نشان داد که با درمان 2FF خاموش می‌شوند [18].

جدای از آزمایش 2FF به عنوان یک تک درمانی، رویکردهای ترکیبی با ایمونوتراپی نیز امیدوارکننده به نظر می رسید. بر اساس این یافته که هسته فوکوزیلاسیون برای بیان مناسب PD1 و برهمکنش لیگاند-گیرنده مورد نیاز است، Okada و همکاران. مکانیسم های تنظیمی پس از ترجمه PD1 را برای بهینه سازی پاسخ ایمنی ضد تومور تنظیم کرد [61]. به طور خاص، 2FF بیان PD1 را در سلول‌های T کاهش داد و حمله ضد توموری آن‌ها را علیه ملانوم تقویت کرد و از استفاده از آن در ترکیب با پمبرولیزوماب حمایت کرد [61].

3.3. روی استفاده از 2FF در سرطان سینه تمرکز کنید

نشان داده شده است که دو مدل سرطان سینه تراریخته ژنتیکی متمایز از مهار فوکوسیلاسیون درمانی از طریق 2FF-TgMMTV-neu (HER2 به علاوه مجرای B) و C3(1)-Tag (شبیه پایه) سود می برند [63]. در مقایسه با آنهایی که از موشهای درمان نشده جدا شده بودند، IgG جدا شده از موشهای تحت درمان، لیز سلولی تومور را افزایش داد، که نشان دهنده افزایش عملکرد ADCC و واکنش زایی خاص تومور است. علاوه بر این، درمان 2FF در دو دوز مختلف در یک محیط آزمایشی ضد تومور پروفیلاکتیک، تشکیل تومور را به تاخیر انداخت از توسعه سرطان در 33 درصد از مدل‌های TgMMTV-neu و 26 درصد از مدل‌های C3(1)-Tag جلوگیری کرد و واکنش‌زایی طحال را پس از قرار گرفتن در معرض تومور افزایش داد. لیز. علاوه بر این، سیتوکین های پیش التهابی (مانند اینترلوکین{20}}، IL{21}}؛ IL{22}}p40؛ و فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت، G-CSF) در سراسر بدن افزایش یافتند. نکته مهم این است که اثر ضد توموری 2FF با کاهش سلول‌های CD4 T بسیار کاهش می‌یابد، که نشان‌دهنده نقش فعال سیستم ایمنی در میانجی‌گری فعالیت ضد سرطانی پس از مهار فوکوزیلاسیون است [63].

نقش فوکوزیلاسیون در تعدیل ایمنی ضد سرطانی و ترکیب رویکردهای درمانی نیز در یک مدل پیش بالینی TNBC، عمدتاً با استفاده از سلول‌های 4T1 مشخص شده است [65]. در این کار، هوانگ و همکاران. برای اولین بار تایید کرد که گلیکوزیلاسیون بیش از حد پروتئین B{{6}H3 سرکوب کننده سیستم ایمنی، موجود در تومور و/یا سلول های ارائه دهنده آنتی ژن، ارزش پیش آگهی منفی را در بیماران TNBC حفظ می کند. N-گلیکوزیلاسیون B7-H3 در نقوش Asn-X-Ser/Thr (که در آن X هر اسید آمینه ای به جز پرولین است) منجر به افزایش تثبیت و بیان غشایی می شود. نشان داده شد که آنزیم کلیدی درگیر در این مرحله گلیکوزیلاسیون FUT8 است که با بیان mRNA B{15}H3 ارتباط مثبت داشت، اما رونویسی نداشت و همچنین با پیش آگهی بدتر در بیماران مبتلا به TNBC همبستگی داشت. در نتیجه به ثمر رساندن بیان ایمونوهیستوشیمی FUT8 (IHC) با شدت غشاء و درصد سلول های مثبت، بیماران تقریباً به طور مساوی به گروه های کم و بالا تقسیم شدند، که نشان می دهد بیان FUT8 در بیماران TNBC ظاهراً ناهمگن است.

از نظر عملکردی، فوکوزیلاسیون هسته B{0}H3 منجر به کاهش درگیری سیستم ایمنی شد، همانطور که توسط آزمایش‌های in vitro و in vivo مشهود است. هر دو تومور B7-H3 نوع وحشی و B7-H3-4NQ به طور مشابه در موش‌های SCID رشد کردند، اما اولی سینتیک سریع‌تری را در موش‌های BALB/c با قابلیت ایمنی مصنوعی نشان داد. تومورهای نوع وحشی B7-H3 همچنین دارای انفیلتراسیون کاهش یافته لنفوسیت‌های T، هر دو CTL و CD4 و همچنین سلول‌های NK بودند. برای تأیید بیشتر این یافته‌ها، درمان تومورهای نوع وحشی B7-H3 در موش‌های سیژنیک با هر دو مهارکننده هسته فوکوزیلاسیون 2FF و ضد PDL1 mAb منجر به کاهش سینتیک رشد تومور، کاهش B{19}}H3 شد. بیان بر روی سلول های تومور، و در افزایش نفوذ سلول های IFN به علاوه NK و همچنین لنفوسیت های T IFN به علاوه CD8 یا CD4 [65].

به طور کلی، این مطالعات شواهدی را ارائه می‌دهند که نشان می‌دهد هسته فوکوزیلاسیون نقش مهمی در بیولوژی تومور، تهاجمی بودن، بذردهی متاستاتیک و همچنین تعاملات تومور-ایمنی دارد. این تحقیق از استفاده از مهارکننده‌های فوکوزیلاسیون، از جمله 2FF، در موقعیت‌های بالینی مختلف، از جمله سرطان سینه، به تنهایی یا همراه با درمان‌های تحریک‌کننده سیستم ایمنی پشتیبانی می‌کند.

3.4. اولین کارآزمایی بالینی مبتنی بر 2FF

داده های پیش بالینی فوق الذکر برای آزمایش بالینی 2FF در یک کارآزمایی بالینی Firstin-Human، اولین کلاس، فاز 1 در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته، به تنهایی یا در ترکیب با پمبرولیزوماب (NCT02952989) [66] را برانگیخت. در مجموع 46 بیمار وارد مطالعه شدند که بیشتر آنها (46/33) در بخش تک درمانی افزایش دوز A بودند. مشخصات فارماکوکینتیک متناسب با دوز، با مهار هدف فوکوزیلاسیون، با شناسایی حداکثر دوز تحمل شده (MTD) 10 گرم در روز نشان داده شد. با توجه به معیارهای RECIST v1.1، 10 بیمار (36 درصد) پس از 10 سیکل به بیماری پایدار رسیدند از بین 28 بیمار مورد بررسی برای پاسخ در بخش A، که از این میان یک بیمار با سرطان پستان سه گانه منفی 51 درصد کاهش بیماری و نسبی را نشان داد. پاسخ (PR) بر اساس معیارهای RECIST مربوط به ایمنی. در حالی که تهوع، خستگی و اسهال شایع ترین سمیت ها (47 درصد) در قسمت A و قسمت C بودند، حوادث ترومبوآمبولی (درجات 2-5) در 16 درصد (5/32) و 14 درصد (1/7) از بیماران تشخیص داده شد. بیماران، علیرغم ضد انعقاد پیشگیرانه همزمان، که منجر به خاتمه زودهنگام مطالعه شد [66]. در نتیجه این تجربه، بازدارنده فوکوزیلاسیون خوراکی 2FF دارای فعالیت ضد توموری امیدوارکننده ای بود که ممکن است در آینده به عنوان تک درمانی یا در ترکیب با سایر درمان ها در کلینیک قابل استفاده باشد. با این حال، انتخاب دقیق‌تری از بیماران، پیشگیری از داروهای ترومبوآمبولیک جایگزین و/یا مهارکننده‌های نسل دوم مورد نیاز است.

4. تداخل فوکوزیلاسیون با سیستم ایمنی و مسیرهای هورمونی

4.1. ماکروفاژها

ماکروفاژها نقش کلیدی در چندین فرآیند ایمونولوژیکی و مرتبط با سرطان، مانند جذب و ارائه آنتی ژن، رگزایی، بذر متاستاتیک و مقاومت در برابر شیمی درمانی دارند [67،68]. آنها ریزمحیط را با ادغام چندین سیگنال تعدیل می کنند، و مدولاسیون آنها از قطبش التهابی، M1- تا قطبش M2-ایمنی تعدیل کننده [69] متغیر است.

سلول های سینوویال بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید (RA) فوکوسیلاسیون نهایی را بیان می کنند اما هسته فوکوزیلاسیون را بیان نمی کنند و این بیان با فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF) ارتباط مثبت دارد. در شرایط آزمایشگاهی، مهار فوکوسیلاسیون نهایی توسط 2-دئوکسی-D-گالاکتوز (2-Dgal)، مسدود کردن آنزیم‌های FUT1/2، منجر به سرکوب تمایز M1 و قطبش M1 به M2 شد. در داخل بدن، 2-D-gal به طور چشمگیری شروع آرتریت ناشی از کلاژن II را کاهش داد [70]. ماکروفاژهای Fut8 KO همچنین بیان محورهای 2 و 4 CD14 و گیرنده Toll مانند (TLR) را در یک مدل تجربی تحریک لیپوپلی ساکارید (LPS) نشان دادند. در نتیجه، موش‌های پیوند شده با مغز استخوان خونساز Fut8 KO مقاومت بیشتری در برابر التهاب نشان دادند [71]. علاوه بر این، ماکروفاژها یکی از بزرگترین جمعیت لکوسیت ها را در ریزمحیط های مختلف تومور نشان می دهند و توصیف شده اند که الگوهای گلیکوزیلاسیون غیرمعمول را نشان می دهند، که به نوبه خود به عنوان اهداف درمانی بالقوه پیشنهاد شده اند [72-75].

4.2. لنفوسیت های T & B

گلیکوزیلاسیون یک تعدیل کننده شناخته شده عملکرد لنفوسیت ها، از خودایمنی گرفته تا فعال سازی سلولی و هموستاز است [76]. O-fucosylation رشد سلول های T و همچنین تعیین سرنوشت لنفوئیدی/میلوئیدی را در پیش سازهای خونساز از طریق سیگنال دهی Notch تنظیم می کند [77]. موش های Fx KO گسترش میلوپوئز و انقباض لنفوپوز را نشان می دهند [78]. O-fucosylation Notch1/2 توسط پروتئین O-Fucosyltransferase 1 (PO-FUT1) باعث رشد سلول های B و تیموسیت می شود و در عین حال انفجار میلوپرولیفراتیو را در موش های حذفی Pofut1 معکوس می کند [79].

علاوه بر این، فوکوزیلاسیون خارج از بدن لنفوسیت های T سیتوتوکسیک (CTLs)، در حالی که بر ویژگی هدف تأثیر نمی گذارد، نشان داده شده است که خانه سازی و کشتن سلول های تومور را افزایش می دهد [80]. جالب توجه است، در حالی که مهار گسترده فوکوزیلاسیون از طریق 2-FluoroFucose (2FF) برای تأثیر مثبت بر تعامل و تنظیم گیرنده سلول T (TCR) پیشنهاد شده است [81]، هسته فوکوزیلاسیون زنجیره سنگین گیرنده سلول B (BCR) برای رشد مناسب سلول B و انتقال از مرحله pro-B مورد نیاز است. علاوه بر این، موش‌های Fut8 KO تولید ایمونوگلوبولین (Ig) (IgG، IgA، IgM) را کاهش دادند [82،83]. علاوه بر این، تولید IgG با تشخیص فوکوز توسط DC-SIGN روی سلول‌های دندریتیک (DCs) بهبود می‌یابد و تمایز سلول‌های کمکی فولیکولی T (TFH) را تسهیل می‌کند [84]

در نهایت، هسته فوکوزیلاسیون بر گیرنده های مرتبط ایمونولوژیکی تأثیر می گذارد و در نتیجه چرخه ایمنی سرطان را تحت تأثیر قرار می دهد. گیرنده مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD{3}}) در واقع با تغییرات پس از ترجمه، مانند فوکوسیلاسیون هسته، تنظیم می شود و نشان داده شده است که مسدود شدن آن در یک مدل پیش بالینی ملانوم با استفاده از 2FF باعث افزایش سلول های T می شود. ایجاد ایمنی ضد تومور با کاهش بیان غشایی PD [61].

4.3. آنتی بادی ها

حتی اگر آنتی‌بادی‌ها ساختارهای بسیار حفاظت‌شده را نشان می‌دهند، با زنجیره‌های سنگین و سبک متغیر که ویژگی را اعطا می‌کنند، تغییرات پس از ترجمه به طور قابل‌توجهی بر عملکردهای مؤثر آن‌ها تأثیر می‌گذارد، که فوکوسیلاسیون بیشترین مطالعه را دارد [85-87]. گلیکان های Fc ​​آفوکوزیله میل ترکیبی بالایی برای گلیکان های FcgRIIIa نشان می دهند و سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی (ADCC) را افزایش می دهند [88،89]، و این ویژگی در حال حاضر در مهندسی دارو مورد بهره برداری قرار گرفته است، مانند Amivantamab، یک آنتی بادی دوگونه [90،91]. در داخل بدن، قرار گرفتن در معرض 2FF با تولید IgG فوکوزیله مرتبط است و یک اثر ضد توموری در هر دو مدل سیژنیک و زنوگرافت نشان داده است [58]. افراد از مناطق مختلف جغرافیایی پروفایل های گلیکوزیلاسیون Ig متفاوتی دارند [92]. در مقابل، واکسن‌های ناقل ویروسی می‌توانند پروفایل‌های گلیکوزیلاسیون IgG خاص آنتی ژن مشابهی تولید کنند که تحت تأثیر محرک‌های التهابی پس از پرایمینگ سلول B قرار می‌گیرند [93].

همچنین شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد فوکوزیلاسیون Ig نقشی در بیماری‌های عفونی ایفا می‌کند، با سطوح کاهش یافته در کنترل‌کننده‌های نخبه HIV [94] و ارتباط بین دنگی و شدت COVID{1}} [95،96]. جالب توجه است که Ig ضد SARS-CoV2 فوکوزیله باعث افزایش التهاب با فعال کردن ماکروفاژها و ایجاد شرایط پروترومبوتیک شد [97،98].

4.4. مسیرهای هورمونی

هم مردان و هم زنان نشان داده اند که استروژن ترکیب گلیکومی IgG را تنظیم می کند. در واقع، زنان یائسه افزایش گلیکوفرم های IgG پیش التهابی بدون گالاکتوز نهایی را نشان می دهند. چنین IgG های گالاکتوزیله تثبیت مکمل را از طریق مسیرهای لکتین و ADCC نشان می دهند. جالب توجه است که نشان داده شده است که معطرسازی تستوسترون باعث بروز چنین رویدادهای مرتبط با استرادیول در مردان می شود [99].

علاوه بر این، مشخص شد که پیش از یائسگی با کاهش گلیکان های گالاکتوزیله و افزایش فوکوزیلاسیون هسته IgG با مطالعه تغییرات گلیکوم IgG همراه است. علاوه بر ترویج التهاب با درجه پایین به دلیل از دست دادن گالاکتوزیلاسیون، افزایش فوکوسیلاسیون هسته نیز با عوامل موثر Ig کمتر کارآمد مرتبط است [100].

به طور کلی، این داده‌ها تأثیر متقابل گسترده بین سیستم‌های ایمنی/هورمونی و فوکوزیلاسیون پروتئین را نشان می‌دهند، که نقش مرتبط چنین تغییرات پس از ترجمه را بر روی فرآیندهای فیزیولوژیک مربوطه در شرایط سالم و بیماری برجسته می‌کند و نشانگرهای زیستی جدید احتمالی را برای بررسی و همچنین آسیب‌پذیری‌های درمانی پیشنهاد می‌کند. مورد رسیدگی قرار گیرد.

5. بحث

تومورهای جامد از مکانیسم‌های پیچیده متعددی برای تسهیل رشد سلولی، سازگاری با محیط‌های متخاصم، فرار از تشخیص ایمنی و ایجاد مقاومت در برابر رویکردهای درمانی مختلف استفاده می‌کنند. بسیاری از این ویژگی ها در میان بدخیمی های مختلف مشترک هستند و به طور کامل مشخص شده اند، که در نهایت منجر به شناسایی رویکردهای درمانی جدید و متناسب شده است [101]. تومورهای جامد اغلب یک ریزمحیط تومور هیپوکسیک و عمدتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی (TME) ایجاد می کنند که در نهایت مانعی غیرقابل عبور برای درمان های ضد سرطان از جمله سلول درمانی می شود [102،103]. علاوه بر این، نشان داده شده است که تومورهای بدخیم تغییرات پس از ترجمه، مانند گلیکوزیلاسیون و فوکوزیلاسیون را ربوده تا ارتباطات سلول به سلول را مسدود کند [104،105].

شواهد روزافزونی وجود دارد که نشان می‌دهد فوکوزیلاسیون در تنظیم سیستم ایمنی و هورمونی تحت شرایط فیزیولوژیکی نقش دارد، اما سؤالات بسیاری باقی می‌ماند، به‌ویژه وقتی صحبت از مطالعات جمعیتی بزرگ و آینده‌نگر می‌شود. علاوه بر این، فوکوزیلاسیون نیز به طور قانع‌کننده‌ای به‌عنوان یک مشخصه مرتبط با سرطان شناسایی شده است که تهاجمی، تهاجمی، رگ‌زایی و فرار سیستم ایمنی را در چندین بدخیمی جامد ممکن می‌سازد [6]. نمونه‌های بالینی از بیماران مبتلا به سرطان پستان همچنین PTMهای هسته فوکوز اغراق‌آمیز را در هنگام پیشرفت بیماری و گسترش متاستاتیک نشان داده‌اند. علاوه بر این، مهار دارویی فوکوزیلاسیون در مدل های مختلف پیش بالینی سرطان پستان، فعالیت ضد توموری قابل توجهی را نشان داده است، همچنین با پاسخ های ایمنی مرتبط است [10،18،56،58]. در راستای این امر، هم افزایی بین مهارکننده فوکوزیلاسیون 2FF با مسدود کننده های ایمون بازرسی ضد PD1 نیز مستند شده است که راهبردهای درمان ترکیبی فرضی را راهنمایی می کند [61].

تا به امروز، پروتئین های فوکوزیله تا حد زیادی به عنوان یک نشانگر زیستی پیش آگهی یا پیش بینی ناشناخته بوده اند. در حالی که در بیماران مبتلا به سرطان کبد، سطح آلفا فتوپروتئین فوکوزیله، به جای کل، به طور خاص با پیشرفت سرطان مرتبط است [21]، در حال حاضر چنین نشانگر زیستی خاصی برای سرطان پستان وجود ندارد. با در نظر گرفتن این موضوع، مطالعه بیومارکرهای فوکوزیله عجیب و غریب ارزش بالینی زیادی دارد، به ویژه در مناطقی که نیاز بالینی برآورده نشده، مانند تصمیم گیری بالینی کمکی.

پیشنهاد شده است که فوکوزیلاسیون و به ویژه هسته-فوکوزیلاسیون یک نشانه جدیدتر سرطان است که می تواند بر ارتباطات سلول به سلول تأثیر بگذارد، توسعه TME های خارج شده از ریل را تقویت کند و در نهایت بر مقاومت در برابر شیمی درمانی تأثیر بگذارد. اگرچه بسیاری از تنظیم‌کننده‌های مولکولی مرتبط با سرطان هسته فوکوسیلاسیون هنوز تا حد زیادی ناشناخته هستند، و همچنین بسیاری از پیامدهای عملکردی آن‌ها، تحقیقات پیش‌بالینی پایدار بیشتری در سال‌های آینده به‌سرعت مورد نیاز است تا آزمایش‌های بالینی تصفیه‌شده بیشتر در آینده را هدایت کند. .

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی: GA و VP. روش: GA، VP، و CC. نظارت: CC، NF، GF، FMP، و GC. نوشتن: GA و VP; تصاویر و جدول: GA و VP. بررسی انتقادی و ویرایش: همه نویسندگان. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این تحقیق هیچ کمک مالی خاصی از سازمان های تأمین مالی در بخش های عمومی، تجاری یا غیر انتفاعی دریافت نکرد.

بیانیه هیئت بررسی نهادی:

قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه:

قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:

هیچ داده جدیدی در این مطالعه ایجاد یا تجزیه و تحلیل نشد. به اشتراک گذاری داده در این مقاله اعمال نمی شود.

تضاد علاقه:

GC افتخارات زیر را برای مشارکت سخنران گزارش می کند: Roche، Seattle Genetics، Novartis، Lilly، Pfizer، Foundation Medicine، NanoString، Samsung، Celltrion، BMS، MSD. افتخاری برای ارائه مشاوره: Roche، Seattle Genetics، NanoString. افتخاری برای شرکت در هیئت مشاوره: Roche، Lilly، Pfizer، Foundation Medicine، Samsung، Celltrion، Mylan. افتخاری برای نوشتن نامزدی: Novartis، BMS; افتخار شرکت در گروه امور علمی بیضی; بودجه تحقیقاتی سازمانی برای انجام آزمایش‌های بالینی فاز I و II: Pfizer، Roche، Novartis، Sanofi، Celgene، Servier، Orion، AstraZeneca، Seattle Genetics، AbbVie، Tesaro، BMS، Merck Serono، Merck Sharp Dome، Janssen-Cilag، Philogen، Bayer، Medivation، MedImmune. همه علایق رقیب خارج از اثر ارسالی بودند. CC هزینه های شخصی مشاوره، نقش های مشاوره و دفتر سخنرانان را از Lilly، Roche، Novartis، MSD، Seagen، Gilead و Pfizer گزارش می کند.

منابع

Siegel، RL; میلر، KD; فوکس، HE; Jemal، A. Cancer Statistics، 2022. CA Cancer J. Clin. 2022، 72، 7-33. [CrossRef] [PubMed]

2. علامانی، ج. ماتسودا، تی. دی کارلو، وی. هاروود، آر. ماتز، ام. نیکشیچ، ام. Bonaventure، A. والکوف، م. جانسون، سی جی; استیو، جی. و همکاران نظارت جهانی بر روند بقای سرطان 2000-14 (CONCORD-3): تجزیه و تحلیل سوابق فردی برای 37 513 025 بیماران مبتلا به یکی از 18 سرطان از 322 مرکز ثبت جمعیت در 71 کشور. Lancet 2018, 391, 1023-1075. [CrossRef] [PubMed]

3. تارانتینو، پی. کوریلیانو، جی. پارسونز، HA; لین، NU؛ کروپ، آی. میتندورف، EA; واکس، ا. وینر، EP; Tolaney، SM با هدف درمان مناسب برای ERBB2-سرطان متاستاتیک مثبت پستان: مروری. جاما اونکول. 2022، 8، 629-635. [CrossRef] [PubMed]

4. لویبل، س. پورتمنز، پی. مورو، م. دنکرت، سی. کوریلیانو، جی. سرطان سینه. Lancet 2021، 397، 1750-1769. [CrossRef] [PubMed]

5. پینیو، اس.اس. ریس، CA گلیکوزیلاسیون در سرطان: مکانیسم ها و پیامدهای بالینی. نات Rev. Cancer 2015، 15، 540-555. [CrossRef]

6. میوشی، ای. موریواکی، ک. ناکاگاوا، T. عملکرد بیولوژیکی فوکوزیلاسیون در بیولوژی سرطان. جی بیوشیم. 2008، 143، 725-729. [CrossRef]

7. بلاناس، ا. Sahasrabudhe, NM; رودریگز، ای. ون کویک، ی. Van Vliet، آنتی ژن های فوکوزیله SJ در سرطان: اتحادی در جهت پیشرفت تومور، متاستاز، و مقاومت در برابر شیمی درمانی. جلو. اونکول. 2018، 8، 39. [CrossRef]

8. میوشی، ای. موریواکی، ک. ترائو، ن. تان، سی.-سی. ترائو، م. ناکاگاوا، تی. ماتسوموتو، اچ. شینزکی، اس. Kamada، Y. Fucosylation یک هدف امیدوارکننده برای تشخیص و درمان سرطان است. Biomolecules 2012، 2، 34-45. [CrossRef]

9. اشنایدر، م. الشریفی، ای. Haltiwanger، RS توابع بیولوژیکی فوکوز در پستانداران. Glycobiology 2017، 27، 601-618. [CrossRef]

10. آگراوال، ص. فونتانالز-سیرا، بی. سوکولووا، ای. جیکوب، اس. وایانا، کالیفرنیا؛ آرگی بای، دی. داوالوس، وی. مک درموت، ام. نایاک، س. درویشیان، ف. و همکاران یک رویکرد زیست‌شناسی سیستمی FUT8 را به عنوان عامل متاستاز ملانوم شناسایی می‌کند. سلول سرطانی 2017، 31، 804-819.e7. [CrossRef]

11. ژو، ی. فوکودا، تی. هنگ، س. هو، اس. ایساجی، ت. کامیاما، ا. Gu, J. مهار فوکوزیلاسیون توسط 2-فلوروفوکز، تکثیر و مهاجرت سلولهای HepG2 سرطان کبد انسان و همچنین تشکیل تومور را سرکوب می کند. علمی Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. لنگ، ق. تسو، J.-H. ژان، م. جیانگ، F. ژن های فوکوسیلاسیون به عنوان نشانگرهای زیستی در گردش برای سرطان ریه. J. Cancer Res. کلین اونکول. 2018، 144، 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. جیا، ال. ژانگ، جی. ما، تی. گوا، ی. یو، ی. Cui, J. عملکرد فوکوزیلاسیون در پیشرفت سرطان ریه. جلو. اونکول. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Y.-H.; خوان، Y.-H. یانگ، سی.-جی. هوانگ، M.-S. یو، سی.-جی. یانگ، پی.-سی. هسیائو، ام. Hsu، T.-L.; وونگ، سی.-اچ. Fucosyltransferase 8 به عنوان یک تنظیم کننده عملکردی سرطان ریه سلول غیر کوچک. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2013، 110، 630-635. [CrossRef]

15. وانگ، ی. فوکودا، تی. ایساجی، ت. لو، جی. گو، دبلیو. لی، اچ.-اچ. اوهکوبو، ی. کامادا، ی. تانیگوچی، ن. میوشی، ای. و همکاران از دست دادن A1،6-بازسازی کبدی سرکوب شده با فوکوسیل ترانسفراز: تأثیر هسته فوکوز در تنظیم سیگنال‌دهی سلولی با واسطه گیرنده فاکتور رشد. علمی Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com