مدولاسیون تاثیرات مسیر سیگنالینگ گیرنده هیدروکربن آریل بر تکثیر ویروس Junín قسمت 2

3. نتایج و بحث

3.1. مسیر AHR در طول عفونت JUNV بیش از حد نشان داده شده است

کبد یکی از اهداف اصلی در طول عفونت JUNV است [22]. برای روشن کردن مکانیسم‌های مولکولی درگیر در عفونت کبدی، غربالگری ریزآرایه Affymetrix را برای تعیین ژن‌های بیان شده متفاوت در سلول‌های HepG2 انسانی مشتق از کبد آلوده به JUNV IV4454 به مدت 24 یا 48 ساعت انجام دادیم.

ما از نرم افزار Transcriptome Analysis Console از ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA برای ارزیابی ژن های متفاوت بیان شده در سلول های آلوده به JUNV در مقایسه با شاهد استفاده کردیم (شکل 1a,b). در مجموع 266 و 313 ژن با بیان متفاوت به ترتیب در 24 و 48 ساعت پی شناسایی شدند (شکل 1a,b).

سنجش ریزآرایه آفی متریکس (n=3 آزمایش مستقل در هر شرط). ژن‌های میزبان که حداقل ۱.6-تغییر در بیان و احتمال ۹۵ درصد بیان متفاوت را نشان می‌دهند برای تجزیه و تحلیل بیشتر در نظر گرفته شدند. ژن‌های نشان‌داده‌شده با رنگ قرمز تنظیم‌شده بالا، ژن‌های نشان‌داده‌شده به رنگ سبز کاهش یافته بودند، و ژن‌های خاکستری هیچ تغییری در بیان در مقایسه با سلول‌های HepG2 غیر آلوده نشان ندادند. (ب) ژن‌های متفاوت بین سلول‌های HepG2 آلوده به جعلی و آلوده به JUNV در 48 ساعت پی. (ج) آنتولوژی ژن آنالیز ژن‌های بیان شده متفاوت در سلول‌های HepG2 آلوده به JUNV در 48 ساعت پی. (د) تجزیه و تحلیل بازنمایی بیش از حد مسیر سلول‌های HepG2 آلوده به JUNV در مقایسه با سلول‌های آلوده به ساختگی که مسیرهای سیگنال‌دهنده اصلی تحت تأثیر عفونت را نشان می‌دهند. نوار قرمز مسیر AHR را برجسته می کند. خط آبی چین نشان دهنده p=0.05 است. مقادیر p توسط نرم افزار WebGestalt (http://www.webgestalt.org، دسترسی به 3 جولای 2020) تعیین شد.

بین ژن میزبان و ایمنی رابطه نزدیکی وجود دارد. ژن های میزبان تا حد زیادی رشد و عملکرد سیستم ایمنی فرد را تعیین می کنند و می توانند بر مقاومت فرد در برابر پاتوژن های مختلف تأثیر بگذارند.

چندین مطالعه نشان داده اند که جهش های ژنی خاص می تواند منجر به عدم تعادل در سیستم ایمنی شود. به عنوان مثال، برخی از افراد ممکن است از بیماری هایی رنج ببرند که در آن سیستم ایمنی بیش از حد واکنش نشان می دهد و باعث می شود که سیستم ایمنی به بافت های بدن خود حمله کند، مانند روماتوئید، لوپوس اریتماتوی سیستمیک و سایر بیماری ها. علاوه بر این، مقاومت در برابر عوامل بیماری زا مانند باکتری ها، ویروس ها و انگل ها نیز با تفاوت های ژنتیکی همراه است. برخی از افراد با سیستم ایمنی کارآمدتری به دنیا می آیند که عوامل بیماری زا را سریعتر و کامل تر از بین می برد.

تحقیقات در مورد رابطه بین ژن های میزبان و ایمنی به ما درک عمیق تری از مکانیسم های دفاعی بدن داده و همچنین به ما کمک کرده تا واکنش بدن به بیماری های مختلف را بهتر درک کنیم. این برای پیشگیری و درمان بیماری ها اهمیت زیادی دارد.

بنابراین، ما باید به اهمیت آزمایش ژنتیک توجه کنیم و تفاوت های ژن های انسان را بیاموزیم و درک کنیم تا از سیستم ایمنی خود بهتر محافظت کنیم، بدن خود را تقویت کنیم و بدنی قوی بسازیم. از این منظر، ما باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد، زیرا سیستانچ سرشار از انواع مواد آنتی اکسیدانی مانند ویتامین C، ویتامین C، کاروتنوئیدها و غیره است. این مواد می توانند رادیکال های آزاد را از بین ببرند و استرس اکسیداتیو را کاهش دهند. تقویت و بهبود مقاومت سیستم ایمنی بدن.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

برای مطالعه بیشتر تأثیر JUNV بر چشم انداز سلولی، از نرم افزار WebGestalt (http://www.webgestalt.org، دسترسی به 3 ژوئیه 2020) استفاده کردیم، که از پایگاه داده Wikipathways به عنوان یک مخزن برای انجام تجزیه و تحلیل هستی شناسی ژن استفاده می کند. شکل 1c) و برای تعیین اینکه کدام مسیرهای سیگنالینگ به طور متفاوتی در مقایسه با کنترل تغییر یافته است (شکل 1d).

با توجه به تجزیه و تحلیل هستی شناسی ژن از ژن های بیان شده متفاوت، به این نتیجه رسیدیم که عفونت JUNV بر بیان ژن های مربوط به متابولیسم RNA، کینازهای میزبان و متابولیسم لیپید تأثیر می گذارد (شکل 1c). شایان ذکر است که این فرآیندهای بیولوژیکی و عملکردهای مولکولی گزارش شده است که توسط JUNV در طول چرخه همانندسازی آن مورد هدف قرار می گیرند [23].

علاوه بر این، تجزیه و تحلیل بازنمایی بیش از حد مسیر نشان داد که عفونت JUNV مسیر سیگنالینگ AHR را در 48 ساعت پی (شکل 1d) در میان بسیاری از مسیرهای دیگر غنی می‌کند (05/0 < 0). به ویژه، ما افزایش بیان ژن هدف AHR CYP1B1 را شناسایی کردیم که نشان دهنده افزایش فعالیت مسیر AHR است.

در چند سال گذشته، چندین مطالعه اهمیت AHR را به عنوان یک هدف درمانی در سناریوهای مختلف پاتولوژیک نشان دادند. بنابراین، طیف گسترده ای از ترکیبات کوچک برای تعدیل فعالیت آن توسعه یافته است. ما تصمیم گرفتیم تأثیر مدولاسیون AHR را در طول عفونت JUNV در شرایط آزمایشگاهی مطالعه کنیم.

3.2. مدولاسیون فارماکولوژیک AHR بر تکثیر ویروسی تأثیر می گذارد

برای روشن کردن نقشی که AHR در عفونت‌های JUNV ایفا می‌کند، تصمیم گرفتیم اثرات لیگاندهای شناخته‌شده AHR CH223191 (آنتاگونیست) و کینورنین (آگونیست) را بر روی عفونت‌های آزمایشگاهی با دو سویه مختلف ضعیف‌شده JUNV آزمایش کنیم: IV4454 و Candid#1. درمان و عفونت با استفاده از سلول‌های Huh-7 و Vero انجام شد. از آنجایی که این آخرین رده سلولی نمی تواند اینترفرون نوع I (IFN-I) را بیان و ترشح کند، استفاده از آن اجازه می دهد تا اهمیت بیان IFN-I در تعامل بالقوه AHR واسطه میزبان و ویروس تعیین شود.

ابتدا، سمیت سلولی غلظت های مختلف هر دو CH223291 و کینورنین از طریق روش MTT (شکل 2a,b) و مشاهدات میکروسکوپ نوری (شکل 2c,d) ارزیابی شد.

با توجه به CH223191، کاهش در زنده ماندن سلول و تغییرات مورفولوژیکی مرتبط با اثرات سیتوتوکسیک تنها در غلظت های 80 میکرومولار مشاهده شد (شکل 2a,c). از سوی دیگر، کینورنین اثرات سیتوتوکسیک را در هیچ غلظت آزمایش شده القا نکرد (شکل 2b,d).

برای بررسی اثر مدولاسیون دارویی AHR در طول عفونت JUNV، کشت های سلولی با وسیله نقلیه (DMSO)، CH223191، یا کینورنین تحت درمان قرار گرفتند و سپس با JUNV به مدت 48 ساعت برای تعیین بازده ویروس آلوده شدند. به طور خلاصه، سلول‌های Vero و Huh{2}} تحت درمان با وسیله نقلیه قرار گرفتند یا با غلظت‌های مختلف مولکول کوچک CH223191 (2.5، 5 میکرومولار، 10 میکرومولار و 20 میکرومولار) یا کینورنین (5 میکرومولار، 10) تیمار شدند. میکرومولار، 20 میکرومولار و 40 میکرومولار) عفونت قبل و بعد از JUNV با IV4454 و Candid#1 در MOI 0.5. پس از 48 ساعت، سوپرناتانت ها برداشت شدند و برای آلوده کردن سلول های Vero برای سنجش PFU مورد استفاده قرار گرفتند (شکل 3).

محاصره AHR به طور قابل توجهی تولید ذرات ویروسی را به روش دوز-پاسخ کاهش داد، حتی با کمترین غلظت CH223191 آزمایش شده. نکته مهم، این نتیجه نه تنها با استفاده از هر دو سویه ضعیف شده با JUNV، بلکه در هر دو رده سلولی آلوده (Vero و Huh7) مشاهده شد. درمان CH223191 سلول‌های Vero و Huh{5}} آلوده به JUNV تعداد پلاک‌های ویروسی را به ترتیب 93 درصد و 97 درصد کاهش داد (شکل 3a,b). این نتایج به شدت نشان می دهد که مسیر سیگنالینگ AHR یک عامل سلولی مهم در طول عفونت JUNV است (شکل 3a,b). از سوی دیگر، تجویز کینورنین قبل و بعد از تلقیح JUNV، تیتر ویروسی به‌دست‌آمده را در مقایسه با کنترل ویروسی تغییر معنی‌داری نداشت (شکل 3c,d).

در مجموع، نتایج برای اولین بار نشان داد که AHR یک عامل سلولی مهم در طول عفونت آزمایشگاهی JUNV است، که حاکی از نقش پیش‌ویروسی با تسهیل چرخه تکثیر ویروسی است.

3.3. مدولاسیون AHR بر بیان پروتئین JUNV تأثیر دارد

برای مطالعه بیشتر اثرات مدولاسیون AHR بر عفونت JUNV، ما یک روش ایمونوفلورسانس غیرمستقیم را انجام دادیم. پروتئین JUNV NP فراوان ترین پروتئین ساختاری و عملکردی در خانواده Arenaviridae است. بنابراین، NP به عنوان یک هدف رنگ‌آمیزی جالب انتخاب شد، زیرا تنها چند مطالعه الگوی بیان NP سویه‌های مختلف ضعیف‌شده JUNV را گزارش کردند. اولین قدم ما تعیین توزیع NP هر دو سویه JUNV در مدل‌های سلولی ما برای مقایسه میزان مجاز رده‌های سلولی مختلف و انتشار ویروسی هر دو سویه ضعیف شده در این کشت‌های سلولی بود (شکل 4).

محلی‌سازی NP منحصراً سیتوپلاسمی بود و یک الگوی تجمع نقطه‌گذاری بزرگ همگن را نشان داد که برای هر دو سویه در رده‌های سلولی Vero و Huh{0}} مشابه بود (شکل 4).

در مرحله بعد، ما با ایمونوفلورسانس تأثیر مدولاسیون دارویی AHR را بر بیان NP در کشت های سلولی آلوده به JUNV ارزیابی کردیم.

به طور خلاصه، سلول‌ها روی ورقه‌های شیشه‌ای کاشته شدند، پیش تیمار شده با وسیله نقلیه (DMSOCH223191 (10 میکرومولار) یا کینورنین (40 میکرومولار) و سپس به مدت 48 ساعت با آلودگی ساختگی یا JUNV آلوده شدند. سپس سلول‌ها ثابت شدند و از طریق ایمونوفلورسانس پردازش شدند. سنجش (شکل 5).

تجویز CH223191 به طور قابل ملاحظه ای تعداد سلول های NP مثبت را در هر دو کشت سلولی و برای هر دو سویه JUNV کاهش داد (شکل 5). این مشاهدات با نتایج قبلی نشان داده شده در شکل 3a،b مرتبط است. محاصره AHR نه تنها درصد سلول های آلوده به JUNV بلکه اندازه کانون های ویروسی را نیز کاهش داد. کشت های سلولی Vero که با CH223191 از قبل تیمار شده بودند و آلوده به IV4454 یا Candid#1 بودند به ترتیب 57.14 درصد (SD ± 7.98) و 41.17 درصد (SD ± 9.05) کاهش اندازه کانونی را نشان دادند. علاوه بر این، کشت‌های سلولی Huh که قبلاً با آنتاگونیست درمان شده بودند و با IV4454 یا Candid#1 آلوده شدند، به ترتیب 28.57 درصد (SD ± 8.70) و 12.50 درصد (SD ± 9.30) کاهش اندازه کانونی را نشان دادند. از سوی دیگر، مشاهده شد که تیمار با کینورنین درصد سلول‌های NP مثبت (شکل 5)، یا اندازه کانونی (نشان داده نشده) را در مقایسه با سلول‌های عفونی درمان نشده تغییر نداد.

علاوه بر این، یک بازرسی میکروسکوپی دقیق‌تر نشان داد که کانون‌های ویروسی در کشت‌های سلولی Vero آلوده در مقایسه با کشت‌های سلولی آلوده به Huh{0}} بزرگ‌تر بودند. مشاهده کردیم که میانگین سلول‌های Vero آلوده به JUNV در هر کانون شامل 35 سلول بود، در حالی که میانگین سلول‌های Huh{4}} آلوده به JUNV در هر کانون شامل 6 سلول بود. این مشاهدات مورد انتظار مطابق با محیط ویروسی محدودی است که سلول‌های دارای IFN بر ضرب JUNV اعمال می‌کنند [24].

3.4. سرکوب AHR سطوح ویروسی JUNV را کاهش می دهد

در نهایت، برای ارزیابی اینکه آیا یک محاصره AHR بر سطوح JUNV RNA تأثیر می‌گذارد، سلول‌های Vero و Huh{0}} با وسیله نقلیه، CH223191 (10 میکرومولار) یا کینورنین (40 میکرومولار) تیمار شدند و سپس به‌عنوان مسخره یا آلوده به JUNV برای 48 ساعت پس از آن، تک لایه های سلولی برداشت و برای RT-qPCR پردازش شدند تا سطوح ahr، cyp1a1 و np RNA را بررسی کنند (شکل 6).

مشاهده شد که سلول‌های تحت درمان با CH{0} و آلوده به JUNV روندی به سمت سطوح mRNA ahr پایین‌تر در مقایسه با نمونه‌های آلوده به JUNV تحت درمان با وسیله نقلیه نشان دادند (شکل 6a,b). برعکس، تجویز کینورنین روندی به سمت افزایش سطوح mRNA ahr در سلول‌های آلوده به JUNV در مقایسه با نمونه‌های آلوده به JUNV تحت درمان با وسیله نقلیه نشان داد (شکل 6a،b). مطابق با این نتایج، درمان با CH223191 روندی به سمت کاهش سطوح mRNA cyp1a1 در سلول‌های Huh{12}} نشان داد، در حالی که درمان با کینورنین اثرات معکوس نشان داد (شکل 6c). با توجه به سطح RNA JUNV، مشاهده شد که تیمار با آنتاگونیست AHR CH223191 باعث کاهش سطح RNA ویروسی در سلول‌های آلوده در مقایسه با نمونه‌های آلوده به JUNV با درمان با وسیله نقلیه شد، در حالی که سلول‌های تیمار شده با کینورنین و سلول‌های آلوده به JUNV تمایل به افزایش ویروس داشتند. سطوح RNA (شکل 6d,e).

در این کار، ما برای اولین بار نشان دادیم که عفونت JUNV in vitro باعث فعال شدن مسیر سیگنالینگ AHR در کشت های سلولی مشتق از کبد می شود. داده های تجزیه و تحلیل ریزآرایه نشان داد که مسیر سیگنالینگ AHR در کشت های سلولی آلوده به JUNV در 48 ساعت پی بیش از حد بیان می شود.

چندین مطالعه گزارش کردند که فعال‌سازی AHR می‌تواند اثرات مختلفی بر فیزیولوژی سلولی داشته باشد، بر تکثیر و پاسخ‌های ذاتی ایمنی تأثیر بگذارد [6،25]. در واقع، در دهه گذشته، فعال‌سازی AHR به عنوان دارای اثرات تعدیل‌کننده IFN بر ترشح سیتوکین توصیف شده است [26،27]. نکته مهم این است که سیگنال‌دهی افزایش تنظیم AHR می‌تواند پاسخ‌های ایمنی ضد ویروسی IFN-I را کاهش دهد [28]. با توجه به این موضوع، ما تأثیر مدولاسیون مسیر سیگنالینگ AHR را بر روی کشت‌های سلولی غیرصلاحیت و شایسته IFN، مانند مدل‌های سلولی Vero و Huh{9}}، با استفاده از مولکول‌های تجاری کوچک آنتاگونیست و آگونیست AHR در طول عفونت in vitro JUNV با دو سویه ضعیف شده متفاوت

از طریق رویکردهای مختلف، تأیید شد که مدولاسیون منفی AHR از طریق مهار دارویی با CH223191 دارای فعالیت ضد ویروسی علیه JUNV است. پس از محاصره AHR، عفونت in vitro JUNV مهار شد. کاهش مهم در بیان پروتئین ویروسی در کشت های سلولی آلوده به JUNV که با آنتاگونیست AHR درمان شده بودند مشاهده شد. علاوه بر این، محاصره AHR تولید ذرات ویروسی عفونی خارج سلولی هر دو سویه ضعیف شده IV4454 و Candid#1 از JUNV را که در این کار مورد مطالعه قرار گرفت، کاهش داد. علاوه بر این، روندی به سمت کاهش سطح RNA ویروسی در سلول‌های تیمار شده با CH مشاهده شد. جالب توجه است، این یافته‌ها در رده‌های سلولی Huh-7 و Vero مشاهده شدند و اندازه‌ای معادل نشان دادند، که نشان می‌دهد نقش پیش‌ویروسی AHR در طول عفونت JUNV ممکن است مستقل از مسیر سیگنالینگ IFN-I باشد. این نتایج با مشاهدات قبلی ما در سایر مدل‌های ویروسی مطابقت دارد [13]. برای روشن شدن اینکه کدام مرحله از چرخه تکرار JUNV تحت تأثیر محاصره AHR قرار گرفته است، به مطالعات بیشتری نیاز است.

مطالعات نشان‌دهنده فعال‌سازی AHR توسط لیگاندهای انسانی به دلیل افزایش آگاهی در مورد بهره‌برداری نامناسب محیطی و تأثیر متقابل آن با شدت عفونت ویروسی، توجه خاصی را به خود جلب کرده است. توجه داشته باشید، منطقه زیستگاه تحت پوشش جوندگان ناقل JUNV شامل یک قلمرو بزرگ است. با این حال، در حال حاضر، AHF تنها یک منطقه محدود و محدود را تحت تاثیر قرار می دهد که در آن عمدتاً فعالیت های روستایی انجام می شود [29]. علاوه بر این، کارگران کشاورزی جمعیت اصلی در معرض خطر ابتلا به تظاهرات شدید در طول بیماری AHF هستند. کار حاضر ما نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض جوندگان / انسان با آگونیست های AHR ممکن است بر نتیجه عفونت JUNV تأثیر بگذارد.

اگرچه در دهه‌های گذشته تلاش‌های فشرده‌ای به تحقیقات ضد ویروسی علیه arenaviruses [30] اختصاص یافته است، در حال حاضر هیچ شیمی‌درمانی ضد ویروسی خاصی برای درمان AHF و بیماری‌های انسانی ناشی از سایر اعضای بیماری‌زا Arenaviridae در دسترس نیست. به ویژه، ویروس لاسا (LASV) عامل تب لاسا (LF) است که نشان دهنده یک تهدید جدی انسانی در مناطق غرب آفریقا با نرخ بسیار بالای مرگ و میر است [31]. در حال حاضر، تنها درمان جایگزین در برابر LF، استفاده بدون برچسب از ریباویرین آنالوگ گوانوزین است که نشان داده شده است که تا حدی در بیماران LF تنها در صورتی موثر است که تجویز آن ظرف 6 روز پس از شروع علائم شروع شود [32،33]. علاوه بر این، ریباویرین ممکن است عوارض جانبی نامطلوبی ایجاد کند که توصیه مصرف آن را فقط به بیماران در معرض خطر محدود می کند. سپس، تقاضای واقعی برای ضدویروس‌های مؤثر جدید برای درمان تب‌های هموراژیک arenavirus وجود دارد. AHR نشان دهنده یک هدف میزبان جدید است که باید در نظر گرفته شود. در واقع، چندین کارآزمایی بالینی در حال انجام شامل مهارکننده‌های AHR (BAY2416964، IK{7}}، و HP163) در درمان سرطان‌های مختلف وجود دارد. با این وجود، این کارآزمایی‌ها در مراحل اولیه هستند و هیچ کدام بر پتانسیل ضد ویروسی هدف‌گیری دارویی AHR تمرکز ندارند. به طور قابل توجهی، داروهایی که به فاکتورهای سلولی مورد نیاز در چرخه تکثیر ویروس هدایت می شوند، با توجه به شانس دستیابی به یک مهارکننده طیف گسترده که بر یک هدف میزبان مشترک برای چندین پاتوژن انسانی تأثیر می گذارد، علاقه مجدد به توسعه ضد ویروسی پیدا کرده اند [34،35]، یک ویژگی مرتبط با AHR.

در نتیجه، نتایج ترکیبی مطالعه حاضر، ارتباط مدولاسیون مسیر سیگنالینگ AHR را به عنوان یک هدف درمانی بالقوه در برابر JUNV برجسته می‌کند. برای غلبه بر چالش‌های مهم، مانند تحویل لیگاندهای AHR به بافت‌ها و سلول‌های مورد نظر، برای به حداقل رساندن اثرات احتمالی تعدیل AHR خارج از هدف، به مطالعات آینده نیاز خواهد بود.

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی، CCG; روش، MAP، AEADL و ABM. نرم افزار، FG; اعتبار سنجی، MAP و FG. تجزیه و تحلیل رسمی، MAP، و MFT. بررسی، MAP، و MFT. منابع، EBD و CCG؛ مدیریت داده، FG; نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، MAP و MFT. نوشتن - بررسی و ویرایش، EBD و CCG. نظارت، CCG; مدیریت پروژه، CCG; تأمین مالی، EBD، و CCG همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این کار توسط دانشگاه بوئنوس آیرس (UBA) (شماره کمک مالی 20020170100363BA) و Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (شماره کمک مالی PIP11220170100171CO) تامین شده است. EBD و CCG اعضای حرفه تحقیقاتی CONICET هستند. MFT، AEADL، و ABM از همکاران CONICET هستند. MAP یکی از همکاران UBA است.

بیانیه هیئت بررسی نهادی:

قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه:

قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:

داده‌هایی که یافته‌های این مطالعه را پشتیبانی می‌کنند، در صورت درخواست معقول از نویسنده مسئول در دسترس هستند.

قدردانی ها:

ما از همه اعضای آزمایشگاه های درگیر برای مشاوره و بحث مفید تشکر می کنیم.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند. تامین کنندگان مالی هیچ نقشی در طراحی مطالعه نداشتند. در جمع آوری، تجزیه و تحلیل یا تفسیر داده ها؛ در نگارش نسخه خطی؛ یا در تصمیم گیری برای انتشار نتایج.

منابع

1. سر، JL; لارنس، BP گیرنده هیدروکربن آریل یک تعدیل کننده ایمنی ضد ویروسی است. بیوشیمی. داروسازی 2009، 77، 642-653. [PubMed]

2. تورتی، م.ف. جیووانونی، اف. Quintana، FJ; گارسیا، سی سی گیرنده هیدروکربن آریل به عنوان تعدیل کننده ایمنی ضد ویروسی. جلو. ایمونول. 2021, 12, 624293. [PubMed]

3. شینده، ر. McGaha، TL گیرنده هیدروکربن آریل: اتصال ایمنی به ریزمحیط. Trends Immunol. 2018، 39، 1005-1020. [PubMed]

4. استوکینگر، بی. هیروتا، ک. دوارته، جی. Veldhoen، M. تأثیرات خارجی بر سیستم ایمنی از طریق فعال سازی گیرنده هیدروکربنی آریل. سمین. ایمونول. 2011، 23، 99-105.

5. روتهامر، وی. بوروکی، دی.م. Tjon، EC; Takenaka، MC؛ Chao، CC; آردورا-فابرگات، ا. دی لیما، کالیفرنیا؛ گوتیرز-وازکز، سی. هیوسون، پی. استاشفسکی، او. و همکاران کنترل میکروگلیال آستروسیت ها در پاسخ به متابولیت های میکروبی. Nature 2018, 557, 724–728. [CrossRef]

6. Quintana، FJ; باسو، ع. ایگلسیاس، ق. کورن، تی. فارز، م.ف. بتلی، ای. کاکامو، م. اوکا، م. وینر، کنترل HL تمایز سلولی Treg و TH17 توسط گیرنده هیدروکربنی آریل. طبیعت 2008، 453، 65-71. [CrossRef]

7. مارشال، NB; Kerkvliet، NI دیوکسین و تنظیم ایمنی: نقش در حال ظهور گیرنده هیدروکربن آریل در تولید سلول های T تنظیمی. ان آکادمی نیویورک علمی 2010، 1183، 25-37.

8. Vogel، CFA; خان، ای.ام. Leung، PSC; گرشوین، من؛ چانگ، WLW; وو، دی. هارمن-استمن، تی. هافمن، آ. دنیسون، MS گفتگوی متقاطع بین گیرنده هیدروکربنی آریل و پاسخ التهابی: نقشی برای فاکتور هسته ای-KB. جی. بیول. شیمی. 2014، 289، 1866-1875. [CrossRef]

9. بانکوتی، ج. راس، بی. سیمونز، تی. اثرات عملکردی و فنوتیپی شپرد، DM فعال سازی AhR در سلول های دندریتیک التهابی. سموم Appl. داروسازی 2010، 246، 18-28. [CrossRef]

10. Vogel، CFA; Goth، SR. دونگ، بی. پسا، IN; ماتسومورا، F. سیگنالینگ گیرنده هیدروکربنی آریل، بیان ایندولامین 2،3-دیاکسیژناز را واسطه می‌کند. بیوشیمی. بیوفیز. Res. اشتراک. 2008، 375، 331-335. [CrossRef]

11. جین، GB; مور، ای جی؛ سر، JL; Neumiller، JJ; لارنس، فعال شدن گیرنده هیدروکربنی آریل BP عملکرد سلول های دندریتیک را در طول عفونت ویروس آنفولانزا کاهش می دهد. سموم علمی 2010، 116، 514-522. [CrossRef]

12. جووانونی، ف. بوش، آی. پولونیو، سی ام. تورتی، MF; ویلر، MA; لی، ز. رومورینی، ال. رودریگز وارلا، ام اس؛ روتهامر، وی. باروسو، آ. و همکاران AHR یک عامل میزبان ویروس زیکا و یک هدف کاندید برای درمان ضد ویروسی است. نات نوروسک. 2020، 23، 939–951. [CrossRef]

13. جووانونی، ف. لی، ز. Remes-Lenicov، F. داوولا، من؛ الیزالد، م. پالتا، ا. اشکار، AA; Mossman، KL; دوگور، AV; فیگوروآ، جی.ام. و همکاران سیگنال دهی AHR در اثر آلودگی به ویروس کرونا ایجاد می شود. نات اشتراک. 2021، 12، 5148. [CrossRef]

14. Buchmeier, MJ; de La Torre, JC; Peters, CJ Arenaviridae: ویروس ها و تکثیر آنها. در فیلدز ویروس شناسی، ویرایش چهارم. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, USA, 2013; ص 1283–1303.

15. Enria, DA; Briggiler، AM; سانچز، Z. درمان تب هموراژیک آرژانتین. آنتی ویروس Res. 2008، 78، 132-139. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com