هدف قرار دادن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری برای جلوگیری از آسیب سلولی مرتبط با سن و تخریب عصبی قسمت 3

SIRT3 نقش محافظتی را در مهار تولید ROS ایفا می کند، اما همچنین می تواند CypD را استیله کند و mPTPopening را مهار کند [83]. از آنجایی که SIRT3 به ​​سطوح NAD+ وابسته است، دهانه های CypD نیز حداقل در سطوح NAD+ وابسته هستند.

در سال‌های اخیر، مطالعات بیشتر و بیشتری نشان داده‌اند که رابطه نزدیکی بین سطوح NAD+ و حافظه وجود دارد. NAD+ یک کوآنزیم ضروری است که می تواند با انواع آنزیم ها واکنش نشان دهد تا در انواع فرآیندهای متابولیک و تنظیمی در بدن شرکت کند. در فرآیند متابولیک بدن، NAD+ همچنین می تواند نقش مهمی در متابولیسم ضد اکسیداسیون، ضد التهابی و انرژی ایفا کند.

برخی از آخرین مطالعات نشان داده‌اند که کاهش سطح NAD+ ممکن است با برخی از بیماری‌های عصبی، مانند اختلالات شناختی پیری و بیماری آلزایمر مرتبط باشد. در این بیماری ها، اختلال حافظه یک علامت بسیار شایع است. بنابراین، مردم شروع به کشف رابطه بین NAD + و این بیماری ها کردند.

بسیاری از آزمایش‌ها نشان داده‌اند که افزایش سطح NAD+ می‌تواند به طور قابل‌توجهی حافظه، به ویژه حافظه سالمندان را بهبود بخشد. در یک آزمایش، محققان به موش‌ها غذای حاوی NAD+ دادند و دریافتند که توانایی شناختی موش‌ها بسیار بهتر از گروه کنترل بهبود یافته است.

علاوه بر این، مطالعات همچنین نشان داده اند که NAD+ همچنین نقش مهمی در محافظت و ترمیم نورون ها ایفا می کند. در برخی موارد آسیب عصبی، NAD+ می‌تواند با فعال کردن SIRT1، فرآیند اتوفاژی را تقویت کند، در نتیجه باکتریوفاژها و زباله‌ها را از بین می‌برد و باعث ترمیم و بازسازی سلولی می‌شود. آسیب عصبی اغلب ارتباط نزدیکی با از دست دادن حافظه دارد، بنابراین NAD+ نیز پتانسیل زیادی در بهبود حافظه دارد.

به طور کلی، رابطه بین سطوح NAD+ و حافظه جدایی ناپذیر است. همانطور که مردم به تحقیقات خود در این زمینه ادامه می دهند، معتقدم فضا و فرصت های بیشتری برای کشف این زمینه در آینده وجود خواهد داشت و کمک های بیشتری به بهبود حافظه و ضد پیری سالمندان می شود. بیایید با هم منتظر تحولات آینده باشیم! مشاهده می شود که باید حافظه را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت سیستم عصبی محافظت کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

در نتیجه، با کاهش غلظت NAD+ به عنوان محصول جانبی فعال‌سازی مسیر حفاظتی، SIRT3 قادر به مهار باز شدن mPTP ناشی از CypD نیست [81، 83].

اثرات همزمان SIRT3 بر روی تولید ROS و CypD منجر به تعامل بین این دو می شود که امکان باز شدن بیشتر mPTP را فراهم می کند. همانطور که قبلاً گفته شد، کاهش فعالیت SIRT3 منجر به فعال‌سازی مسیر پیشاپوپتوتیک از طریق DDR ناشی از ROS می‌شود [12،77]. به طور خاص، p53 به CypD متصل می شود تا منافذ پیچیده mPTP را ایجاد کند [44].

بنابراین، تولید ROS و فعال سازی CypD از طریق مهار SIRT3 به ​​هم متصل می شوند. منافذ منافذ به تعامل CypD با p53 محدود نمی شوند. اخیراً، رابطه ای بین متفورمین، AMP کیناز (AMPK)، مسیر گیرنده فعال شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم (PPAR)/میتوکندری و CypD در کاردیومیوسیت ها ایجاد شده است [84].

شناخته شده است که فعال شدن AMPK از قلب در برابر انفارکتوس میوکارد و نارسایی قلبی محافظت می کند [84]. بنابراین، از آنجایی که مشخص شد متفورمین AMPK را فعال می کند، متفورمین می تواند یک انگیزه بالقوه برای محافظت از میوکارد باشد.

متفورمین فعل و انفعالات فیزیکی ناشی از استرس اکسیداتیو بین PPAR و سیکلوفیلین D (CypD) را لغو کرد و لغو این فعل و انفعالات با مهار تشکیل mPTP همراه بود [84]. بنابراین، اثرات محافظتی میوکارد متفورمین در mPTP همگرا شد.

1.4. پیری، کاهش طول عمر، و بیماری های عصبی به عنوان محصولات جانبی باز شدن mPTP.

دهانه های mPTP به عنوان محصول جانبی افزایش تولید ROS با افزایش سن و انتشار ROS ناشی از ROS، مکررتر و طولانی تر می شوند [51، 53].

دهانه های mPTP منجر به آزاد شدن ROS می شود که به نوبه خود مسیرهای پرواپوپتوز را تحریک می کند که منجر به باز شدن های بیشتر می شود [12، 54-56]. با توجه به وابستگی مسیر محافظتی به NAD+، کاهش NAD+ منجر به مهار مسیرهای حفاظتی می‌شود که اثرات متقابل سیگنال‌های پرواپوپتوز را بدون چالش ادامه می‌دهد [81، 83].

بنابراین، پرداختن به اثرات باز شدن mPTP در مورد پدیده کلی پیری ضروری است. مدتهاست که بر این باور بوده اند که تجمع ROS منجر به استرس اکسیداتیو و متعاقب آن پدیده قابل مشاهده پیری می شود [85].

اخیراً، دخالت ROS در پیری سلولی توجه قابل توجهی را در پیری ارگانیسم به خود جلب کرده است. تصور می‌شود که پیری سلولی توسط آسیب ژنومی آغاز می‌شود که DDR و مسیرهای بعدی منجر به توقف رشد را فعال می‌کند [86].

تجمع سلول های پیر در بافت ارگانیسم متناسب با افزایش سن است و سلول های پیر، تعداد سلول های بنیادی و پیش ساز را کاهش می دهند که منجر به اختلال در ظرفیت بازسازی بافت می شود [87-89].

با توجه به اینکه ROS نقش حیاتی در پیری سلولی ایفا می کند و mPTP نقش حیاتی در انتشار ROS ایفا می کند، بنابراین این احتمال وجود دارد که mPTP به پیشرفت پیری کمک کند.

علیرغم آگاهی از تعامل بین ROS و mPTP، کار کمی در مورد رابطه بین mPTP و پیری سلولی انجام شده است. هوفر و همکارانش حساسیت میتوکندری زیر سارکولمال بطنی (SSM) و بین فیبریلار (IFM) موش را نسبت به منافذ mPTP ناشی از کلسیم با افزایش سن و محدودیت کالری بررسی کردند [90].

آنها دریافتند که IFM در طول پیری حساسیت بیشتری نسبت به دهانه های mPTP نشان می دهد. کاهش در احتباس کلسیم با افزایش سن، به ویژه در دوران پیری مشاهده شد [90]. مهم است که توجه داشته باشید که SSM نتایج مشابهی را نشان نداد و ارتباط mPTP با پیری ممکن است به نوع بافت بستگی داشته باشد.

جدای از SSM، این نتایج نشان می‌دهد که mPTP نقشی در القای پیری سلولی و در نتیجه بافت‌دهی دارد، همانطور که با کاهش احتباس Ca{0}} مشهود است.

همانطور که در بالا توضیح داده شد، آسیب ژنومی مسیر سلولی را آغاز می کند و باعث پیری می شود. از آنجایی که مشخص است که انتشار ROS از طریق mPTP قادر به القای DDR است، واضح است که یک رابطه بین باز شدن mPTP، القای پیری سلولی، و پیری سلول و بافت وجود دارد. مکانیسم پیشنهادی دیگری که توسط آن باز شدن mPTP به پیری سلولی منجر می‌شود، از طریق افزایش سطوح اتوفاژی

در حالی که معمولاً تصور می شود اتوفاژی به دلیل توانایی آن در پاکسازی پروتئین های آسیب دیده و اندامک های ناکارآمد باعث افزایش طول عمر می شود، می تواند در سطوح بسیار بالا مضر باشد [91]. اتوفاژی بالا باعث کوتاه شدن طول عمر در C.

الگانس فاقد کیناز تنظیم‌شده با سرم/گلوکوکورتیکوئید-1 (sgk1) به دلیل افزایش نفوذپذیری میتوکندری بود [91]. علاوه بر این، موش‌هایی که sgk{4}} را حفظ کردند سطوح پایین‌تری از نفوذپذیری میتوکندری، سطوح طبیعی اتوفاژی و طول عمر طبیعی را نشان دادند. بر اساس این نتایج، sgk-1 برای تعدیل باز شدن mPTP پیشنهاد می‌شود، که به نوبه خود باعث نفوذپذیری میتوکندری، اتوفاژی و طول عمر می‌شود [91].

از آنجایی که نفوذپذیری میتوکندری در غیاب sgk-1 افزایش می‌یابد، می‌توان نتیجه گرفت که کاهش طول عمر به‌عنوان محصول فرعی اتوفاژی بالا احتمالاً به دلیل افزایش فعالیت mPTP است. تحقیقات در مورد بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، به‌ویژه onPD، یافته‌های قابل‌توجهی در رابطه با گشایش mPT و پیری را نشان داده است. .

PD با دو پدیده شامل از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک در ماده غذایی [92] و تجمع توده‌های فیبریلای بسیار نامحلول پروتئین آلفا سینوکلئین [93] مشخص می‌شود.

اخیراً، لوتمن و همکاران [64] رابطه بین سینوکلین منومر و الیگومری کدگذاری شده توسط ژن SNCA و اثرات بعدی آنها را بر روی mPTPopenings و مرگ سلولی بررسی کردند.

در حالی که -سینوکلئین در شکل مونومر کارایی ATP سنتاز را بهبود می بخشد، پس از تجمع پروتئین و تشکیل فرم اولیگومریک، افزایش عملکرد سمی مشاهده می شود.

به طور خاص، همانطور که به mPTP مربوط می شود، الیگومرها اکسیداسیون انتخابی زیرواحد بتا سنتاز ATP را القا می کنند که منجر به افزایش احتمال باز شدن mPTP می شود.

این یافته نورون‌های مشتق شده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی (iPSC-) که دارای سه برابر شدن SNCA هستند، توده‌های سینوکلئین تولید می‌کنند که با ATP سنتاز تعامل می‌کنند و باعث باز شدن mPTP می‌شوند و منجر به مرگ نورون می‌شوند [94].

با این حال، PD به طور کامل با مرگ عصبی مشخص نمی شود. از دست دادن پروتئین آنتی اکسیدانی (پروتئین دی سولفیدرودکتاز) گلوتاتیون (GSH)، کاهش فعالیت کمپلکس میتوکندری I، افزایش آسیب اکسیداتیو DNA و افزایش سطح آهن آزاد در ماده سیاه در بیماران مبتلا به PD ثبت شده است [95، 96] .

قبلاً ذکر شد، تولید ROS با افزایش سن افزایش می‌یابد، به ویژه در کمپلکس‌های I و III با مهار انتقال الکترون [51، 52]. علاوه بر این، تجمع ROS در داخل میتوکندری می تواند منجر به انتشار ROS ناشی از ROS از طریق mPTP شود [53].

ROS آزاد شده از میتوکندری به DNA هسته ای آسیب می رساند و منجر به سیگنال های پرواپوپتوز می شود که دهانه های mPTP بیشتر را تحریک می کند [54-56]. بنابراین، mPTP دو فرآیند کلیدی مرتبط با PD را به هم مرتبط می‌کند: کاهش فعالیت کمپلکس I در میتوکندری که منجر به افزایش ROS میتوکندری می‌شود، که به نوبه خود باعث باز شدن mPTP و انتشار متعاقب ROS می‌شود که باعث افزایش آسیب DNA می‌شود[51-56].

همچنین مهم است که توجه داشته باشیم که التهاب عصبی در PD مشاهده شده است [64]، و التهاب منجر به اسیدی شدن خارج سلولی [33] می شود که به نوبه خود منجر به افزایش تولید ROS در سلول می شود که باعث آزاد شدن بیشتر mROS از ماتریکس میتوکندری از طریق mPTP می شود [5، 34]. ، 35].

علت PD پیچیده و چند عاملی است که شامل عوامل محیطی، حساسیت ژنتیکی و افزایش سن است که با هم باعث پیشرفت بیماری می شوند [97].

یافته‌های بررسی‌شده در بالا نشان می‌دهند که mPTP احتمالاً نقش بالقوه‌ای در پاتوژنز PD دارد. اختلالات مربوط به سن mPTP به آسیب‌شناسی‌های مرتبط با سن که توسط عوامل مختلفی مانند التهاب میانجی‌گری می‌شوند، گسترش یافته و در آن شایع است. التهاب یک مرحله اولیه در پاتوژنز AD است [98] و التهاب عصبی فرآیندی است که در PD رخ می دهد [99].

همانطور که قبلا ذکر شد، اسیدی شدن خارج سلولی می تواند تولید ROS را افزایش دهد که منجر به افزایش PT از طریق باز شدن mPTP می شود [59]. اختلال عملکرد mPTP نیز ممکن است در پیشرفت AD دخیل باشد.

در مراحل بعدی، AD با رسوب عظیم آمیلوئید بتا (A) در پارانشیم و دیواره های عروق مغز مشخص می شود [100، 101]. یافته های اخیر نشان می دهد که آسیب میتوکندری در AD با سمیت A مرتبط است [102-105].

برخی از نمونه‌ها عبارتند از کاهش عملکرد زنجیره تنفسی میتوکندری [105، 106]، افزایش تولید ROS میتوکندری [105، 107] و تغییرات در ساختار میتوکندری [108].

تعامل گونه A با تنظیم کننده های خاصی از mPTP احتمالاً مسئول آسیب فوق الذکر است. به طور خاص، تعامل گونه A با CypD و تنظیم مثبت بیان CypD برای کاهش آستانه فعال‌سازی mPTP یافت شد [109].

همچنین نشان داده شده است که یک مدل ADmouse که شکل انسانی جهش یافته پروتئین پیش ساز آمیلوئید (mAPP) را بیان می کند، افزایش سطح CypD را نشان می دهد [109]. بنابراین، به نظر می رسد A واسطه مهمی است که AD را به mPTP متصل می کند.

CypD جزء مهمی برای تشکیل منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری (mPTP) در نظر گرفته می شود [4,110]. دو و همکاران دریافتند که عملکرد میتوکندری و یادگیری/حافظه به طور قابل توجهی در موش های دچار کمبود CypD بهبود یافته است [109، 111].

این نتایج نشان می‌دهد که تشکیل منافذ یک گام ضروری در پاتوژنز AD است و فرسایش CypD در موش‌ها محافظت مادام‌العمر در برابر اختلال عملکرد میتوکندری و رفتاری ناشی از A است[111].

مطالعات دیگر نشان داده‌اند که الیگومرهای A باعث ورود انبوه Ca({0}}) به نورون‌ها می‌شوند و اضافه بار کلسیم (2+) میتوکندری و PT میتوکندری را افزایش می‌دهند [112].

این مهم است زیرا همانطور که قبلا ذکر شد، اضافه بار Ca{0}} می تواند منجر به فعال سازی mPTP شود [49، 50]. داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، از جمله سالیسیلات و سولفید سولینداک، قادر به مهار اضافه بار کلسیم میتوکندری از طریق دپلاریزاسیون میتوکندری بودند. این مطالعات نقش اختلال عملکرد mPTP را در بیماری نورودژنراتیو برجسته می کند.

1.5. درمان های بالقوه برای کاهش باز شدن mPTP.

تحقیقات قبلی نشان می‌دهد که باز شدن mPTP هم در آسیب و هم در پیری نقش دارد، بنابراین درمان‌های هدفمند برای مهار مداوم و باز مکرر mPTP ممکن است باعث افزایش طول عمر و طول عمر شود (جدول 1).

همانطور که قبلاً بحث شد، PD، AD و سایر اختلالات مرتبط با سن تصور می‌شود که محصولات جانبی دهانه mPTP هستند. تحقیقاتی که mPTP را به صورت مستقیم یا غیرمستقیم هدف قرار می دهد به دو حوزه تقسیم می شود.

حوزه اول شامل درمان هایی است که به نوعی از تعامل با CypD نیاز دارند، و حوزه دوم شامل درمان هایی است که نیازی به تعامل با CypD ندارند [113].

از بین درمان‌هایی که CypD را مهار می‌کنند، سیکلوسپورین A (CsA) علاقه زیادی را برانگیخته است زیرا به دلیل توانایی آن در تداخل در تعامل CypD با mPTP، ویژگی‌های محافظت سلولی را در مدل‌های سلولی نشان داده است [114]. به طور خاص، نشان داده شده است که CsAs جریان Ca{1}} میتوکندری را مسدود می کند و به میتوکندری اجازه می دهد تا مقادیر زیادی Ca2+ [115] انباشته کند. مکانیسمی که مسئول افزایش احتباس Ca{4}} است، نشان دهنده mPTP است. بسته شدن [45].

این نکته توسط کرامپتون و همکارانش تأیید می‌شود که دریافتند توانایی میتوکندری برای حفظ کلسیم{0}} در حضور CsA به دلیل مهار CsA mPTP است [116]. CypD به طور خاص هدف CsA است [117].

دهانه های mPTP در آسیب خونرسانی مجدد ایسکمیک در قلب موش مورد مطالعه قرار گرفت تا اثربخشی CsA در محافظت از قلب تعیین شود. محافظت از قلب در یک محدوده باریک، بین {0}}.2 و 0.4 میکرومولار مشاهده شد، زیرا در غلظت‌های بالاتر از 0.4 میکرومولار مزایا از بین رفت [118].

علیرغم این نتایج امیدوارکننده، کارآزمایی بالینی اخیر نشان داد که CsA در بهبود نتایج بالینی و جلوگیری از بیماران بستری در بازسازی نامطلوب بطن چپ مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد (STEMI) با افزایش قطعه ST قدامی شکست خورده است [117]. این سؤالاتی را در مورد قابلیت هدف قرار دادن CypD برای ترویج محافظت از قلب ایجاد می کند.

این امکان وجود دارد که این مطالعات ظاهراً متناقض در مورد محافظت از قلب ارائه شده توسط CSA را بتوان با استفاده از دارو توضیح داد. از آنجایی که محافظت از قلب در محدوده باریکی در قلب‌ها مشاهده شد، ممکن است دوز تجویز شده در کارآزمایی بالینی، 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن، غلظت بسیار کم/بالا باشد [117].

تحقیقات بیشتر در مورد حمایت از CypD به عنوان یک هدف محافظت کننده قلبی قابل دوام توسط Parodi-Rullman و همکاران انجام شد. انفارکتوس میوکارد القا شده در موش صحرایی [119]. آنها دریافتند که مهار CypD اثرات محافظتی قلبی را در قلب‌های انفارکتوس شده مجدد موش‌های ماده اعمال می‌کند، اما نه در قلب‌های انفارکتوس شده مجدد خونرسانی نشده، و اثرات آن تنها در طی آسیب حاد پس از انفارکتوس مشاهده می‌شود.

CypD یک هدف مناسب برای آسیب شناسی های مرتبط با سن باقی می ماند، اگرچه زمان و دوز تجویز دارو باید برای نشان دادن مزایای واضح برای بیمار اصلاح و بهینه شود.

مهارکننده CypD، Nmethyl-isoleucine-4-cyclosporin مشتق از CsA (NIM811)، به عنوان یک جایگزین درمانی برای CsA به تنهایی مورد بررسی قرار گرفته است. در مطالعه‌ای که برای تعیین کارایی NIM811 در مهار mPTP انجام شد، مشخص شد که با اضافه شدن NIM811 به سلول‌های کبدی موش، هم از شروع انتقال نفوذپذیری میتوکندری و هم آپوپتوز جلوگیری شد [114].

پتانسیل NIM811 برای کاهش نفوذپذیری میتوکندری و بهبود بقای سلولی نیز در مدل های حیوانی آسیب نخاعی [120]، آسیب مغزی تروماتیک [121] و آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد اندام عقبی نشان داده شده است [122].

درمان های مستقل از CypD مورد توجه قرار گرفته اند (جدول 1). ملاتونین به طور خاص به عنوان بازدارنده غیرمجاز برای mPTP مورد مطالعه قرار گرفته است که نیازی به CypDiteraction ندارد.

نشان داده شده است که ملاتونین فعال سازی mPTP را مهار می کند، همانطور که با کاهش تورم میتوکندری و افزایش ظرفیت Ca{0}} مشهود است [123]. این بیشتر توسط Andrabi et. همکارانی که اثرات ملاتونین را بر روی mPTPopenings در مدل های مغز موش مطالعه کردند [124]. آزادسازی سیتوکروم c برای ارزیابی باز شدن منافذ استفاده شد و موش‌های تحت درمان با ملاتونین کاهش قابل توجهی در آزادسازی سیتوکرومک نشان دادند [124].

این نتایج این ادعا را تایید می کند که ملاتونین واقعاً فعال سازی mPTP را مهار می کند. تجزیه و تحلیل پس از مرگ مایع مغزی نخاعی کاهش قابل توجهی در غلظت ملاتونین با افزایش سن نشان می دهد [125]، که در تئوری می تواند به افزایش باز شدن mPTP با افزایش سن کمک کند. وقفه‌های mPT منجر به تورم میتوکندری، پارگی غشای خارجی میتوکندری و آزاد شدن پروتئین‌های بین غشایی می‌شود [126].

بنابراین مکمل ملاتونین ممکن است یکی از گزینه‌های سرکوب mPTPopening در افراد مسن‌تری باشد که احتمالاً سطوح نسبتاً پایین‌تری از ملاتونین دارند.

علاوه بر ملاتونین، سایر داروهای درمانی مستقل از CypD شامل ترکیبات هدفمند میتو می باشد (جدول 1). درمان‌های هدفمند میتو که در غیاب CypDiteraction عمل می‌کنند شامل جاذب‌کننده‌های الکترون، آنیلیدهای سینامیک، N-فنیل بنزامیدها و ایزوکسازول‌ها هستند.

یک مولکول کوچک که مستقیماً mPTP را هدف قرار می دهد (E)-3-(4-فلورو-3-هیدروکسی فنیل)-N-نفتالن-1-ایل-اکریلامید (ترکیب 22) است. آنیلید سینامیک که استرس اکسیداتیو و باز شدن mPTP ناشی از پیوند متقابل شیمیایی را مهار می کند [127].

درمان‌های جدید دیگری مستقل از CypD وجود دارد که در همان سری آنیلید سینامیک طبقه‌بندی می‌شوند و عملکردهای مشابه ترکیب 22 را انجام می‌دهند. یک مثال GNX{2}} است که در یک مدل موش اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) تجویز شد. GNX{3}} پیشرفت بیماری را کند می کند، عملکرد حرکتی را بهبود می بخشد و طول عمر را تقریباً دو برابر افزایش می دهد.

علاوه بر این، احتباس Ca{0}} ایجاد شد، که دوباره نشان دهنده بسته شدن mPTP است [128]. در مورد N-فنیل بنزامیدها، برجسته ترین کاندید درمانی ترکیب 4 است، (3-(بنزیلوکسی)-5-کلرو-N-(4-(پیپریدین-1-ایل متیل) فنیل) بنزامید) . ترکیب 4 باعث افزایش وابسته به غلظت در ظرفیت نگهداری کلسیم (CRC) سلول های نفوذپذیر HeLa شد که نشان دهنده مهار mPTP است [129].

ایزوکسازول، ترکیب 1، 5-(3-هیدروکسی فنیل)-N-(3،4،5-تری متوکسی فنیل)ایزوکسازول-3-کربوکسامید، نتایج مشابهی را در یک میتوکندری مجزای کبد موش ایجاد کرد. مدل نشان داده شد که ترکیب 1 تورم میتوکندریایی را بدون تداخل با پتانسیل غشای درونی میتوکندری مهار می‌کند [130]. ​​جاذب‌کننده‌های الکترون درمان‌هایی با هدف ریز هستند که در غیاب تعامل CypD عمل می‌کنند.

برخی از بیشترین مطالعه‌شده‌ترین درمان‌های دارویی در این دسته عبارتند از SS{0}}، XJB-5-131، MitoQ، EUK-8 و MitoTEMPO. SS{3}} می‌تواند بقای سلولی را افزایش داده و ROS درون سلولی را در سلول‌های N2A عصبی تحت درمان با t-butyl hydroperoxide (tBHP) کاهش دهد [131]. XJB-5-131می‌تواند بهبود پس از ایسکمیک قلب‌های مسن را بهبود بخشد، تورم ناشی از کلسیم را در میتوکندری کاهش دهد و سطح totalmROS را در کاردیومیوسیت‌ها کاهش دهد [132].

همچنین مشاهده شد که XJB-5-131 مهارت‌های حرکتی و عملکردهای شناختی را در موش‌های مبتلا به آسیب مغزی تروماتیک بهبود می‌بخشد. این نتایج به‌عنوان محصول جانبی کاهش سطوح mROS و در نتیجه پیشگیری از اکسیداسیون کاردیولیپین [133] دیده می‌شود. هر دو MitoQand EUK{2}} از مکانیسم‌های یکسانی برای مهار الکترون مانند درمان‌های بالا استفاده می‌کنند.

اثرات درمانی MitoQ در آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد قلب موش مورد بررسی قرار گرفت و MitoQ مرگ سلولی را کاهش داد و آسیب میتوکندری را کاهش داد [134]. اثرات EUK{2}} در موش‌های دارای کمبود منگنز سوپراکسید دیسموتاز (Mn-SOD-) بدون علامت قلب/عضله مورد بررسی قرار گرفت. مشاهده شد که EUK{8}} پیشرفت اختلال عملکرد قلبی را سرکوب کرد و تولید ROS و آسیب اکسیداتیو را کاهش داد[135].

باز هم، در حالی که درمان های فوق به طور مستقیم با mPTP تعامل ندارند، سطح ROS یا تولید در میتوکندری را کاهش می دهند که منجر به مهار باز شدن mPTP می شود.

MitoTEMPO به عنوان یک درمان بالقوه در درمان AD مورد بررسی قرار گرفته است. یک مطالعه اخیر انجام شد که در آن سمیت A، مشخصه AD، در نورون‌های موش کشت اولیه اندازه‌گیری شد. پس از درمان با MitoTEMPO، مشخص شد که تولید سوپراکسید میتوکندری ناشی از A و اکسیداسیون لیپید عصبی به طور قابل توجهی کاهش یافته است.

علاوه بر این، یک اثر محافظتی بر انرژی زیستی میتوکندری مشاهده شد که توسط پتانسیل حفظ شده غشای میتوکندری مشهود است [136]. این نتایج نشان می دهد که MitoTEMPO پتانسیل محافظت از عملکرد عصبی در AD را دارد. در حالی که درمان های قبلی در مراحل توسعه هستند، یک درمان برای درمان سکته مغزی ایسکمیک حاد در ژاپن تایید شده است.

Edaravone یک پاک کننده رادیکال های آزاد است که اثرات محافظتی عصبی ایجاد می کند. مکانیزمی که در آن این کار انجام می‌شود مشابه سایر روبنده‌ها است، زیرا edaravone ROS بیش از حد را می‌گیرد و کاهش می‌دهد [137]. به طور مشابه، مانند سایر روبنده‌ها، درمان بر رابطه بین ROS و فعال‌سازی mPTP تأثیر می‌گذارد. بنابراین، به عنوان یک محصول جانبی از تجویز edaravone، کاهش ROS مشاهده می شود و کاهش فعال سازی mPTP رخ می دهد.

2. خلاصه و نتیجه گیری

اکنون تصور می شود که اختلال عملکرد میتوکندری نقش مهمی در انحطاط بافت و از دست دادن عملکردی دارد که در چندین سیستم اندام با سن بالا رخ می دهد.

یک عامل کلیدی در این فرآیند، تولید گونه‌های اکسیژن فعال در میتوکندری سلول‌های پیر است که به نوبه خود با مرگ سلولی، پیری و آسیب بافت مرتبط است. به نظر می رسد منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری نقش مهمی در تولید ROS با افزایش سن ایفا می کند. به عنوان مثال، ادامه باز شدن mPTP و انتشار mROS منجر به آسیب DNA می شود. مسیرهای محافظ سلولی برای مقابله با آسیب اکسیداتیو فعال می شوند. با این حال، ادامه فعال سازی این مسیرها منجر به کاهش NAD + می شود.

از آنجایی که مسیرهای حفاظتی PARP1 و sirtuin به NAD+ وابسته هستند، توانایی خود را در سرکوب باز شدن mPTP و مهار انتشار و تولید mROS از دست می دهند. این یافته ها به مهار mPTP به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای اختلالات مرتبط با سن اشاره می کنند. ترکیبات و مولکول‌های کوچک هدف‌گذاری شده مانند NIM811 حداقل در مدل‌های حیوانی در ارتقای بقای سلولی در محیط‌های مرتبط با آسیب سلولی قابل‌توجهی مانند آسیب نخاعی، آسیب مغزی ضربه‌ای، و سکته مغزی ایسکمیک موفقیت نشان داده‌اند.

با وجود این، استفاده از داروهای هدفمند mPTP در محیط پزشکی گریزان باقی مانده است. این امر توسط CsA مشهود است که نتوانست نتایج بالینی را بهبود بخشد و از بازسازی نامطلوب بطن چپ در بیماران مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد جلوگیری کند. edaravonerer جاذب الکترون یکی از تنها داروهای مورد هدف mPTP است که برای استفاده بالینی به عنوان یک عامل محافظت کننده عصبی تایید شده است.

مطالعات آتی باید در جهت بررسی استفاده طولانی‌مدت از این مولکول‌های کوچک در حیوانات مسن‌تر برای تعیین اثرات آن‌ها بر ایجاد و پیشرفت اختلالات مزمن مرتبط با مغز، سیستم‌های اسکلتی عضلانی و قلبی عروقی باشد.

تضاد منافع

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ تضاد منافعی ندارند.

قدردانی ها

بودجه این تحقیق توسط مؤسسه ملی پیری، مؤسسه ملی بهداشت ایالات متحده (AG036675) و برنامه تحقیقات پزشکی ارتش ایالات متحده و فرماندهی مواد CDMRP Grant DM160252 ارائه شده است.

مراجع

[1] N. Sun، RJ Youle، و T. Finkel، "پایه پیری میتوکندری"، Molecular Cell، جلد. 61، شماره 5، صفحات 654-666، 2016.

[2] DV Ziegler، CD Wiley و MC Velarde، "عوامل میتوکندری پیری سلولی: فراتر از نظریه رادیکال آزاد پیری"، Aging Cell، جلد. 14، شماره 1، صفحات 1-7، 2015.

[3] SI Liochev، "گونه های فعال اکسیژن و نظریه رادیکال های آزاد پیری"، Free Radical Biology & Medicine، جلد. 60، ص. 1-4، 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., "از دست دادن سیکلوفیلین D نقش مهمی را برای انتقال نفوذپذیری میتوکندری در مرگ سلولی نشان می دهد." Nature, vol. 434، شماره 7033، صفحات 658-662، 2005.

[5] RA Eliseev، G. Filippov، J. Velos، و همکاران، "نقش سیکلوفیلین دین در مقاومت میتوکندری مغز به انتقال نفوذپذیری"، Neurobiology of Aging، جلد. 28، شماره 10، صفحات 1532-1542، 2007.

[6] J. Jordán، V. Ceña، و JH Prehn، "کنترل میتوکندری مرگ نورون و نقش آن در اختلالات نورودژنراتیو"، مجله فیزیولوژی و بیوشیمی، جلد. 59، شماره 2، صص 129-141، 2003.

[7] CP Connern و AP Halestrap، "به کارگیری سیکلوفیلین میتوکندری به غشای داخلی میتوکندری تحت شرایط استرس اکسیداتیو که باعث افزایش باز شدن یک کانال غیر اختصاصی حساس به کلسیم می شود." BiochemicalJournal، جلد. 302، شماره 2، صص 321-324، 1994.

[8] H. Rottenberg و JB Hoek، "مسیر از ROS میتوکندری به پیری از طریق منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری می‌گذرد،" Aging Cell، جلد. 16، شماره 5، صفحات 943-955، 2017.

[9] DB Zorov، M. Juhaszova، و SJ Sollott، "گونه های اکسیژن واکنشی میتوکندری (ROS) و ROS-release ناشی از ROS"، بررسی های فیزیولوژیکی، جلد. 94، شماره 3، صفحات 909-950،2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., ROS میتوکندری و سیتوپلاسمی اثرات متضادی بر طول عمر دارند, PLoS Genetics, vol. 11، نه 2، مقاله e1004972، 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com