هدف قرار دادن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری برای جلوگیری از آسیب سلولی مرتبط با سن و تخریب عصبی قسمت 1

روند پیری با تغییرات قابل توجهی در عملکرد میتوکندری همراه است. تصور می‌شود که این تغییرات در عملکرد میتوکندری شامل افزایش تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) می‌شود که در طول زمان منجر به مرگ سلولی، پیری، انحطاط بافت و اختلال در ترمیم بافت می‌شود.

با افزایش طول عمر انسان، پیری به یک موضوع مهم در جامعه مدرن تبدیل شده است. اگرچه عموماً اعتقاد بر این است که افراد مسن حافظه ضعیف تری دارند، بسیاری از مطالعات نشان داده اند که هیچ ارتباط ضروری بین روند پیری و حافظه وجود ندارد. بسیاری از افراد مسن هنوز هم می توانند خاطرات بسیار خوبی را حفظ کنند و در برخی موارد حتی می توانند از جوانان بهتر عمل کنند.

اول اینکه ممکن است سالمندان نسبت به جوانان تجربه و دانش بیشتری داشته باشند. تجربه و دانش از اجزای مهم حافظه هستند و می توانند به سالمندان کمک کنند تا اطلاعات جدید را بهتر به خاطر بسپارند. علاوه بر این، آموزش حافظه و آموزش شناختی برای سالمندان می تواند عملکرد مغز را تقویت کرده و به حفظ بهتر حافظه آنها کمک کند.

دوم، سلامت جسمی کلید حفظ حافظه است. افزایش سن لزوماً به این معنی نیست که سلامتی کاهش می یابد. اگر سالمندان بتوانند عادات غذایی سالم خود را حفظ کنند، به طور منظم ورزش کنند و سبک زندگی صحیحی داشته باشند، حافظه آنها ممکن است بهتر از جوانانی باشد که در حال حاضر از سلامت ضعیفی برخوردار هستند.

البته، افزایش سن بر توانایی های شناختی افراد تأثیر می گذارد. اما این فقط یک وضعیت طبیعی است. کاری که باید انجام دهیم این است که نگرش مثبتی داشته باشیم، این واقعیت را بپذیریم که در حال پیر شدن هستیم و فعالانه برای سالم ماندن، تمرین حافظه و حفظ توانایی های شناختی و کیفیت زندگی خود سخت تلاش کنیم.

به طور خلاصه، پیری لزوماً به معنای کاهش حافظه نیست. سالمندان می توانند حافظه و توانایی های شناختی خود را با روش های زیادی حفظ کنند و حتی از برخی جوانان پیشی بگیرند. ما باید به تجربه و دانش سالمندان احترام بگذاریم و به آنها کمک کنیم تا در زندگی نقش بهتری داشته باشند. در عین حال، ما باید حافظه و توانایی های شناختی خود را تا آنجا که ممکن است در جوانی به کار ببریم تا پایه ای محکم برای آینده خود بگذاریم. مشاهده می شود که ما باید حافظه خود را تقویت کنیم و سیستانچ می تواند حافظه ما را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک داروی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانچ از ترکیبات فعال مختلفی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری (mPTP) احتمالاً نقش مهمی در این فرآیندها ایفا می کند، زیرا افزایش ROS باز شدن mPTP را فعال می کند، که تولید ROS را بیشتر افزایش می دهد.

همچنین تصور می‌شود که آسیب و التهاب باعث افزایش باز شدن mPTP می‌شود و التهاب مزمن با درجه پایین یکی از مشخصه‌های بارز پیری است. نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD+) می‌تواند فرکانس و مدت باز شدن mPTP را سرکوب کند. با این حال، سطح NAD+ با افزایش سن کاهش می‌یابد، و باز شدن mPTP را بیشتر تحریک می‌کند و انتشار ROS را افزایش می‌دهد.

تحقیقات در مورد بیماری های عصبی، به ویژه بیماری پارکینسون (PD) و بیماری آلزایمر (AD)، یافته های قابل توجهی را در مورد باز شدن mPTP و افزایش سن نشان داده است. بیماری پارکینسون با کاهش فعالیت کمپلکس I میتوکندری و افزایش آسیب اکسیداتیو DNA همراه است که هر دو با باز شدن mPTP و انتشار ROS بعدی مرتبط هستند.

به طور مشابه، AD با افزایش دهانه های mPTP همراه است، همانطور که توسط تعامل آمیلوئید بتا (A) با تنظیم کننده منافذ سیکلوفیلین D (CypD) مشهود است.

بنابراین، درمان‌های هدفمندی که می‌توانند فرکانس و مدت باز شدن mPTP را کاهش دهند، ممکن است پتانسیل جلوگیری از کاهش عملکرد سلولی و بافتی در سیستم‌های مختلف از جمله سیستم عصبی مرکزی را داشته باشند.

1. مقدمه

تعداد افراد مسن در سراسر جهان در حال افزایش است. در نتیجه، بروز بیماری های مرتبط با سن از جمله AD، پوکی استخوان، سارکوپنی و استئوآرتریت نیز در حال افزایش است.

این افزایش اختلالات مرتبط با افزایش سن تأثیر منفی و قابل توجهی بر کیفیت زندگی بیماران و خانواده های آنها دارد و همچنین بار قابل توجهی را بر سیستم های مراقبت های بهداشتی وارد می کند.

درک بهتر مکانیسم‌های سلولی و مولکولی زیربنای پیری، برای توسعه موفقیت‌آمیز و ترجمه بالینی درمان‌های جدید و استراتژی‌های پیشگیری، محور است.

کار اخیر نشان داده است که تغییرات در عملکرد mPTP ممکن است مستقیماً به اختلال عملکرد سلولی با افزایش سن کمک کند [1-3]. این تغییرات شامل افزایش تولید ROS، القای پیری سلولی (به ویژه در سلول های بنیادی پیر) و فعال شدن التهاب زا است، که دومی مستقیماً به وضعیت مزمن التهاب کمک می کند که اغلب به عنوان "التهاب" نامیده می شود [1-3].

اختلال عملکرد mPTP از طریق نقش آن در فروپاشی پتانسیل غشای میتوکندری، سرکوب عملکرد تنفسی میتوکندری، آزادسازی میتوکندری Ca{0}} و سیتوکروم c، و افزایش تولید ROS، به عنوان یک آسیب شناسی کلیدی تخریب کننده عصبی فاکتورین ذکر شده است [4-7]. بنابراین، mPTP به عنوان هدف درمانی غیرمجاز مورد توجه قرار گرفته است.

رابطه بین mPTP و تولید گونه‌های اکسیژن فعال میتوکندری (mROS) در زمینه پیری و انحطاط بافت مرتبط با افزایش سن توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است [8].

اخیراً مشخص شد که mROS می تواند باز شدن mPTP را تحریک کند که می تواند منجر به تولید و انتشار بیشتر mROS شود [9]. این مکانیسم بازخورد مثبت در نهایت منجر به تجمع بیش از حد ROS می شود. تجمع ROS در چرخش به DNA هسته ای آسیب می رساند، مسیرهای سیگنال دهی پرواپوپتوتیک را فعال می کند و پیری سلولی را به پیش می برد [10-12].

از سوی دیگر، ROS می‌تواند در برخی موارد مسیرهای محافظتی را فعال کند، استرس را بر روی میتوکندری کاهش دهد و طول عمر را افزایش دهد[1، 11]. در حال حاضر تصور می شود که mPTP نقش مهمی در ادغام اثرات mROS ایفا می کند و از این رو ممکن است نقشی حیاتی در روند پیری داشته باشد [8].

در این بررسی، مکانیسم‌های مختلفی که باعث فعال‌سازی آنها و آسیب سلولی مرتبط با سن به‌عنوان محصول جانبی فعال‌سازی mPTP می‌شوند، بحث می‌کنیم. علاوه بر این، ما در مورد درمان‌های بالقوه‌ای بحث می‌کنیم که mPTP را هدف قرار می‌دهند و بنابراین ممکن است اثرات پیری و آسیب را مهار کنند.

1.1. ساختار و شکل گیری mPTP.

اجزای ساختاری مختلف mPTP در انتقال نفوذپذیری (PT) دخیل هستند. با این حال، ساختار کلی mPTPis هنوز به طور کامل درک نشده است.

قبلاً تصور می شد که منافذ شامل چندین مؤلفه از جمله کانال یونی وابسته به ولتاژ (VDAC)، یک ناقل نوکلئوتید آدنین (ANT) و یک گیرنده بنزودیازپین محیطی است [13، 14].

این عناصر برای انجام نقش‌های خاص توصیف می‌شوند: VDAC با گیرنده بنزودیازپینر مرتبط است و انتقال خارج از میتوکندری کلسترول به فضای بین غشایی را تنظیم می‌کند در حالی که ANT اجازه ورود مشتقات فسفریله و غیرفسفریله شده نوکلئوتیدهای آدنین را می‌دهد [15].

به جز ANT، که تصور می شود به عنوان یک مولکول تنظیم کننده بالقوه عمل می کند، آزمایش های ژنتیکی اخیر عناصر فوق الذکر را به عنوان اجزای mPTP رد کرده است [16].

بنابراین، ما در اینجا جدیدترین مدل‌های مربوط به ترکیب mPTP را ارائه می‌کنیم با این درک که ممکن است به‌زودی بازنگری شوند. مدل‌های اخیر ترکیب منافذ بیان می‌کنند که سنتاز F1F0(F)-ATP جزء اصلی منافذ و تنظیم کننده است. مولکول CypD یک تعدیل کننده پروتئین mPTP است [17].

در این مدل، mPTP از یک تغییر ساختاری که در سنتاز F1F0 (F)-ATP پس از اتصال Ca{3}} رخ می‌دهد، احتمالاً با جایگزینی Mg2+ در سایت کاتالیزوری [18] سرچشمه می‌گیرد.

اینکه آیا شکل دیمری یا شکل مونومر F1F0 (F)-ATP سنتاز برای افزایش PT ضروری است، هنوز بحث زیادی دارد [19، 20]. با این وجود، وضعیت F1F0 (F) -ATPsynthase به عنوان یک جزء منافذ توسط دستکاری ژنتیکی F1F0 (F)-ATP سنتاز [20، 21]، توسط اندازه‌گیری‌های الکتروفیزیولوژیکی [20، 22-24] پشتیبانی می‌شود. ]، و با جهش زایی باقیمانده های خاص F1F0 (F)-ATP سنتاز [18، 25-27].

از سوی دیگر، واکر و همکارانش پیشنهاد کرده اند که سنتاز F1F0 (F)-ATP جزء ضروری منافذ نیست [28، 29]. فرضیه آنها بر اساس این مشاهدات است که حتی پس از حذف زیرواحدهای b و OSCP سنتاز F1F0(F)-ATP، PT میتوکندری همچنان رخ می‌دهد [29].

از تورم ماتریکس برای تعیین PT استفاده شد زیرا باز شدن طولانی مدت mPTP در شرایط آزمایشگاهی با انتشار املاح همراه با تورم ماتریکس [30] دنبال می شود. با این حال، سوالاتی در مورد این یافته ها مطرح شده است. برناردی [17] به ویژه اشاره کرد که عدم وجود تکرار و کالیبراسیون با عوامل تشکیل دهنده منافذ مانند آلامتیسین ممکن است تفسیر داده ها را پیچیده کند.

تأثیرات بر تنفس پس از ناک‌آوت ترکیبی F1F0 (F)-ATP سؤالات دیگری را ایجاد می‌کند. فعالیت تنفسی به طور چشمگیری بین 1 تا 20 درصد از میزان مشاهده شده در سلول های نوع وحشی پس از ناک اوت مصنوعی F1F0 (F)-ATP کاهش یافت [29]. نیروی محرکه در تنفس میتوکندری برای تجمع Ca{10}} پتانسیل غشایی منفی داخلی است که توسط تنفس ایجاد می‌شود [31، 32].

علاوه بر این، جذب کلسیم{0}} با افزایش پمپاژ H+ توسط زنجیره تنفسی جبران می‌شود [17]. بنابراین، توجه به این نکته مهم است که حداکثر نرخ جذب Ca{4}} توسط حداکثر سرعت پمپاژ H+ توسط زنجیره تنفسی محدود می‌شود [33].

هنگامی که سطوح کلسیم اکسترامیتوکندری از 2 میکرومولار بیشتر شود، این مورد محدود کننده سرعت می شود [34]. او و همکاران [28] از 10 میکرومولار پالس کلسیم{6}} برای القای PT استفاده کرد. بنابراین، جذب کلسیم توسط زیرواحدهای c، b، و OSCP میتوکندریالاکینگ باید به طور قابل توجهی کمتر بوده و مشابه میتوکندری های نوع وحشی نباشد[17]. این پرسش‌هایی را درباره ظرفیت نگهداری Ca{10}} ایجاد می‌کند، اندازه‌گیری که توسط He et al. [28] برای تعیین mPTPopening.

این امکان وجود دارد که مهار تنفسی به دلیل عدم وجود زیرواحدهای خاص در طول زمان ثابت نباشد.

مکانیسم‌های بالقوه‌ای ممکن است وجود داشته باشد که بیان F1F0 (F)-ATP سنتاز و در نتیجه زنجیره تنفسی را بازیابی کند. هنگام در نظر گرفتن یافته های بالا، F1F0 (F)-ATPsynthase لزوما نمی تواند به عنوان یک جزء منفذی رد شود.

قانع‌کننده‌ترین آزمایش‌هایی که از F1F0 (F)-ATP سنتاز به‌عنوان یک جزء منفذی پشتیبانی می‌کنند، بر جهش‌زایی باقی‌مانده‌های خاص F-ATP سنتاز تمرکز دارند. به طور خاص، مشخص شد که ماتریس H+ منجر به مهار mPTP و بلوک کامل کانال در pH 6.5 می‌شود [25، 35].

مشخص شد که بلوک PTP آنها با پروتوناسیون برگشت پذیر باقیمانده های His قابل دسترسی به ماتریس انجام می شود [35]. اخیراً، H112 از زیرواحد OSCP به عنوان مسئول منحصر به فرد خود برای بلوک PTP توسط H+ [25] درگیر شده است.

اگرچه این یافته‌ها در رابطه با فعالیت mPTP جالب هستند، اما در حمایت از OSCP و در نتیجه F1F0(F)-ATP سنتاز به عنوان اجزای بالقوه mPTP. اجزای بحث‌برانگیز دیگر شامل ANT هستند که ممکن است نقش تنظیمی داشته باشند. با اتصال CypD و بازسازی به پروتئولیپوزوم ها، تولید منافذ فعال شده Ca{3} شبیه mPTP [36، 37] و حامل فسفات میتوکندری PiC [38، 39]. بنابراین، ترکیبات بالقوه mPTP شامل ANT، PiC، و F1F{9}} (F)-ATP سنتاز (شکل 1) است.

اگرچه نقش آن بحث برانگیز است، ما بر نقش بالقوه سنتاز F1F0 (F)-ATP در نفوذپذیری میتوکندری تأکید می‌کنیم. برهمکنش‌های مختلف F1F0 (F)-ATP سنتاز با مولکول‌هایی مانند CypD منجر به افزایش میتوکندری می‌شود. نفوذپذیری

زیرواحدهای خاص F1F0 (F)-ATP سنتاز برای برهمکنش آنها با مولکول‌های تنظیم‌کننده مانند CypD مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. تصور می شود که پستانداران F1F0 (F)-ATP سنتاز یک کمپلکس پروتئینی است که از موارد زیر تشکیل شده است: یک ناحیه F1 متشکل از ()3، 3، δ و ε زیرواحدها، که در ماتریکس بیرون زده و ATP را سنتز/هیدرولیز می کند. یک بخش F{8}} که از یک زیر واحد تشکیل شده است، حلقه c8-، دو مارپیچ درج شده در غشاء از زیر واحد b، و زیرواحدهای فوق‌شماری e، f، g، k، A6L، پروتئین مرتبط با دیابت در انسولین بافت حساس (DAPIT) و پروتئولیپید 6.8 کیلو دالتون، که اجازه می دهد H + جریان در سراسر IMM. مجتمع مرکزی و زیرمجموعه ساقه محیطی متشکل از موارد زیر است: پروتئین اعطا کننده حساسیت الیگومایسین (OSCP)، d، F6، و مارپیچ های بیرونی A6L و bsubunits (شکل 1) [40].

شکل 1: مدل غالب در مورد ترکیب mPTP که توسط اجزای بالقوه زیر شکل می گیرد: پستانداران F1F0(F)-ATP سنتاز، انتقال دهنده نوکلئوتید آدنین (ANT)، و حامل فسفات میتوکندری (PiC).

این شکل بر اساس مرجع [138] دوباره ترسیم و تطبیق داده شده است. اگرچه ANT و PiC اجزای بالقوه mPTP بحث‌برانگیز باقی می‌مانند، اما به‌عنوان اجزای قرمز و سبز روی غشای داخلی میتوکندری (IMM) نشان داده می‌شوند.

به طور مشابه، اگرچه سنتاز F1F0 (F)-ATP یک جزء بحث برانگیز است، اما به شرح زیر برچسب گذاری شده است. زیر واحدهای مؤلفه F0 که با رنگ بنفش برچسب گذاری شده اند عبارتند از a,e,f,g, و A6L. اجزای F1 شامل و زیر واحدهایی هستند که به ترتیب با رنگ زرد و قرمز برچسب گذاری شده اند.

زیر واحد حلقه C به رنگ آبی نشان داده شده است که توسط یک استوانه نشان داده شده است. ساقه محیطی F1 از زیرواحدهای b، d، F6 و پروتئین اعطا کننده حساسیت الیگومایسین (OSCP) تشکیل شده است که به ترتیب با یک مستطیل هلو، یک مستطیل آبی و یک دایره آبی نشان داده شده اند.

ThemPTP نقطه‌ای است که در آن ROS، Ca{0}} و سایر مولکول‌ها از ماتریکس میتوکندری خارج می‌شوند.

OSCP و CypD برای ترویج باز شدن PTP با هم تعامل دارند و علاوه بر این، باز شدن mPTP با پیری و استرس اکسیداتیو افزایش می‌یابد [41-43]. استرس اکسیداتیو باعث انتقال سرکوبگر تومور p53 به ماتریکس میتوکندری می شود که در آنجا با CypD تعامل می کند تا به تشکیل mPTP کمک کند [44].

مانند شکل‌گیری mPTP ناشی از استرس اکسیداتیو، Ca{1}} نیز می‌تواند باعث تشکیل mPTP شود. مشخص شده است که ماتریکس محلول پپتیدیل پرولیل ایزومراز F سیکلوفیلین D (PPIF) در باز شدن کلسیم ناشی از mPTP [15] نقش دارد.

تعامل بین مولکول‌های فوق، استرس اکسیداتیو و بارگذاری بیش از حد کلسیم می‌تواند به طور قابل توجهی در طول عمر تغییر کند.

1.2. نقش mPTP در پیری سلولی

طیف وسیعی از مطالعات نشان می دهد که فعال سازی mPTP با افزایش سن در انواع سلول ها و بافت ها تغییر می کند. اینها شامل میوفیبریل‌های نفوذپذیر در انسان [45]، میوسیت‌ها در موش‌ها [46] و موش‌های استئوسیتزین [47] است.

قبل از بحث در مورد اثرات مختلف پیری بر فعال‌سازی mPTP، باید توجه داشت که Ca{0}} یک فعال‌کننده کاملاً تثبیت‌شده mPTP است [48]. به طور خاص، در مورد میوفیبریل های نفوذپذیر در انسان، گوسپیلو و همکاران.[28] نشان داد که احتباس کلسیم و زمان باز شدن mPTP به طور قابل توجهی در ماهیچه اسکلتی مردان فعال سالمند کاهش یافته است [45].

کاهش احتباس Ca{0}} نشان دهنده mPTPopenings است [45]. همچنین مشخص شد که mPTP مردان فعال و مسن‌تر حساسیت بیشتری نسبت به Ca{2}} دارد، که بیشتر از این ایده حمایت می‌کند که افزایش فعال‌سازی mPTP فرعی پیری است.

این نتایج با کارهایی که نشان می‌دهد آسیب اکسیداتیو به ناقل‌های Ca{0}} منجر به نشت Ca2+ به داخل سیتوزول و متعاقب آن بارگذاری بیش‌ازحد Ca{2}} ماتریکس میتوکندری می‌شود، که سپس منجر به فعال‌سازی mPTP می‌شود، تقویت می‌شوند. 49، 50].

فعال سازی mPTP همچنین می تواند به عنوان محصول افزایش تولید ROS دیده شود. قابل‌توجه، تولید ROS با افزایش سن افزایش می‌یابد [51]، و تصور می‌شود که تولید ROS در کمپلکس‌های I و III با مهار انتقال الکترون افزایش می‌یابد [52]. آسیب اکسیداتیو به mtDNAو/یا مجتمع‌های انتقال الکترون پیشنهاد می‌شود که منجر به مجتمع‌های تولیدکننده ROS معیوب شود.

چرخه‌ای ایجاد می‌شود که در آن ROS تولید شده توسط mtDNA آسیب‌دیده و/یا کمپلکس‌های انتقال الکترون به مجتمع‌های انتقال الکترون با افزایش سن آسیب بیشتری می‌زند [51] (شکل 2).

افزایش تولید ROS با افزایش سن قابل توجه است زیرا افزایش فعال سازی mPTP با سطوح بالای ROS مرتبط است. این بر اساس مطالعه انجام شده توسط زوروف و همکارانش است که دریافتند تجمع ROS در میتوکندری قلب‌ها منجر به افزایش نفوذپذیری میتوکندری و آزاد شدن ROS از میتوکندری می‌شود (رهاسازی ROS ناشی از ROS) [53].

بنابراین، یک رابطه واضح بین سن، سطوح ROS بالا، و افزایش دهانه mPTP ایجاد شد.

همانطور که بعداً مورد بحث قرار خواهد گرفت، ROS آزاد شده از میتوکندری می تواند به DNA هسته ای آسیب برساند و به سیگنال های پرواپوپتوتیک منجر شود که دهانه های mPTP را افزایش می دهد [54-56]. با توجه به دامنه این مقاله، تغییرات در زنجیره تنفسی با افزایش سن بیشتر مورد بحث قرار نخواهد گرفت.

For more information:1950477648nn@gmail.com