هدف قرار دادن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری برای جلوگیری از آسیب سلولی مرتبط با سن و تخریب عصبی قسمت 2

انتشار ROS ناشی از ROS در طول پیری و پس از آسیب مشاهده می شود. التهاب، فرآیندی که معمولاً در داخل جراحت همراه است، باعث اسیدی شدن خارج سلولی می شود [57]. این اسیدی شدن به نوبه خود می تواند منجر به افزایش تولید ROS در سلول شود [58].

التهاب یک واکنش طبیعی در بدن انسان است، اما اگر بیش از حد رخ دهد، می تواند به یک خطر برای سلامتی تبدیل شود. مطالعات اخیر نشان داده اند که التهاب نه تنها بر سلامت بدن تأثیر می گذارد، بلکه می تواند به مغز ما نیز آسیب برساند و بر حافظه و توانایی تفکر تأثیر منفی بگذارد. با این حال، در اینجا روی جنبه مثبت تمرکز می کنیم و التهاب و راه های محافظت از حافظه را مورد بحث قرار می دهیم.

اول، برخی از مطالعات نشان داده اند که برخی از شیوه های زندگی سالم می توانند میزان التهاب مزمن را کاهش دهند. به عنوان مثال، خوردن غذاهای غنی از آنتی اکسیدان ها و عناصر ضد التهابی مانند ماهی، آجیل، میوه ها و سبزیجات می تواند التهاب را کاهش دهد و به حفظ سلامت سیستم عصبی کمک کند. همچنین اجتناب از چربی و قند بیش از حد در رژیم غذایی مفید است، زیرا این غذاها می توانند پاسخ التهابی را تشدید کنند.

دوم، برای کسانی که قبلاً تحت تأثیر بیماری های خاص قرار گرفته اند، داروهایی که التهاب را کاهش می دهند ممکن است یک درمان کمکی مفید باشد. به عنوان مثال، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) نشان داده شده است که درد و التهاب را کاهش می دهند و می توانند تخریب عصبی مرتبط با بیماری آلزایمر را کاهش دهند. البته لازم به ذکر است که مصرف این داروها با نظر پزشک ضروری است.

در نهایت، فعالیت های ورزشی منظم نیز راه مهمی برای حفظ سلامت مغز است. ورزش می تواند التهاب را در بدن کاهش دهد، سلامت سیستم عصبی را بهبود بخشد و حافظه و توانایی شناختی را بهبود بخشد. چه ورزش مورد علاقه خود را انجام دهید، چه پیاده روی، دویدن، دوچرخه سواری و غیره، برای محافظت از حافظه و سلامت مغز مفید است.

به طور کلی، بین التهاب و حافظه همبستگی خاصی وجود دارد، اما ما می‌توانیم پاسخ‌های التهابی را از طریق عادات زندگی سالم کاهش دهیم، از سلامت مغزمان محافظت کنیم، و حافظه و توانایی تفکر را بهبود ببخشیم. این نیز یک نگرش مثبت و سالم نسبت به زندگی است. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و التهاب در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت اعصاب محافظت کند. سیستم علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

افزایش تولید ROS در سلول باعث تحریک انتشار mROS از ماتریکس میتوکندری می شود [9]، به ویژه با استفاده از mPTP [59]. بنابراین، التهاب می تواند به طور موثری عملکرد منافذ را با افزایش PT تغییر دهد.

با این حال، این اثرات محدود به التهاب نیستند. ایسکمی همچنین به کاهش pH خارج سلولی [60] معروف است، در نتیجه همان مسیر تحریک کننده ROS را که در بالا توضیح داده شد راه اندازی می کند که در آن آزاد شدن mROS باعث تحریک بیشتر تولید ROS می شود که منجر به مکانیزم بازخورد مثبت می شود. عملکرد منافذ طبیعی مختل می شود [8].

pH داخل سلولی، مانند pH خارج سلولی، در تعامل بین التهاب، ایسکمی و فعال سازی mPTP نقش دارد. کر و همکاران [61] از گیر افتادن میتوکندری 2-دئوکسی-d-[3H]گلوکز (2-DG) برای نشان دادن اینکه بهبود قلب موش‌های پرفیوژن لانگندورف از ایسکمی همراه با معکوس شدن PT میتوکندری است [61] استفاده کرد. .

این اتصال به پیروات بستگی دارد، که پیشنهاد می شود با کاهش pH داخل سلولی، PTP آنها را مهار کند. اثرات مفید مهار mPTP شامل بازیابی فشار بطن چپ [61] بود.

هنگام در نظر گرفتن نتایج مطالعه آنها، واضح است که عملکرد mPTP در آسیب ایسکمیک، به ویژه با استفاده از افزایش نفوذپذیری، تغییر می کند. با این حال، این همان تغییر نفوذپذیری افزایش یافته است که باعث تحریک بیشتر آسیب می شود، همانطور که توسط اثرات مفید مشاهده شده بر مهار mPTP مشهود است.

اثرات محافظتی مهار mPTP با مهار مبدل Na(+)-H(+){3}} (NHE{4}}) بیشتر مشهود است. مهار NHE{5}} در قلب‌هایی که در معرض ایسکمی/ریپرفیوژن مجدد قرار می‌گیرند با استفاده از همان روش حبس میتوکندری DG که در بالا توضیح داده شد، با تضعیف باز شدن mPTP مرتبط است [62]. اثرات مفید کاهش mPTP نیز شامل بازیابی فشار بطن چپ بود [62].

تجزیه و تحلیل دقیق این مطالعات نشان می دهد که افزایش PT با آسیب مشاهده می شود، مهار mPTP می تواند منجر به کاهش PT شود و کاهش PT می تواند عملکرد قلب را بهبود بخشد.

شکل 2: همه موارد زیر به تولید ROS کمک می کنند: پیری فیزیولوژیکی، آسیب، ایسکمی، PD و AD. آسیب، ایسکمی، PD و AD این کار را با استفاده از التهاب القایی انجام دهید. اسیدی شدن خارج سلولی یک اثر پاتولوژیک التهاب است.

کاهش pH خارج سلولی منجر به افزایش تولید ROS در داخل سلول می شود که به نوبه خود باعث تحریک DDR می شود. افزایش سن منجر به آسیب اکسیداتیو به هر یک از مجتمع های انتقال اورالکترون mtDNA می شود.

این امر باعث تولید معیوب mROS می شود. پس از انتشار ROS ناشی از ROS، ROS می تواند به DNA هسته ای آسیب برساند و دوباره DDR را القا کند. DDR منجر به مسیرهای پرواپوپتوز می شود که باعث باز شدن mPTP و انتشار بیشتر mROS می شود.

یک مکانیسم بازخورد مثبت آغاز می شود که در آن دهانه های mPTP اجازه انتشار mROS را می دهد که DDR را تحریک می کند. همزمان با مکانیسم پرواپوپتوز، مسیرهای حفاظتی وابسته به NAD{0}} وجود دارد.

SIRT3 به ​​طور خاص به عنوان یک مهار کننده انتشار mROS عمل می کند. توجه به این نکته مهم است که این مکانیسم‌ها مخالف هستند و با تخلیه NAD+، مسیرهای پرواپوپتوز آزاد شدن mROS را دیکته می‌کنند زیرا مسیرهای حفاظتی قادر به انجام عملکرد خود نیستند.

تولید ROS در سلول منجر به باز شدن mPTP و انتشار macOS بعدی می شود. تصور می‌شود که کانال آنیون غشای خارجی، VDAC، نقشی در آزادسازی ROS از فضای درون غشایی تمیتوکندری ایفا می‌کند [63].

ROS که توسط VDAC منتشر می شود شامل سوپراکسید و H2O2 است، زیرا هر دو به اندازه کافی کوچک هستند (کمتر از 1500 کیلو دالتون) برای عبور از کانال [64]. هنگامی که ROS در سیتوزول آزاد می شود، به DNA هسته ای [11] آسیب می رساند و پاسخ آسیب DNA (DDR) را تحریک می کند. DDR هم سیگنال دهی پرواپوپتوتیک را در مسیرهای پست میتوزی [12] و هم مسیرهای حفاظتی [11] را القا می کند (شکل 2).

سیگنال های پرواپوپتوتیک شامل p53، که ماتریکس میتوکندری را هدف قرار می دهد، و p66Shc، که فضای بین غشایی را هدف قرار می دهد.

H2O2 با سیتوکروم c واکنش می دهد و باعث اکسیداسیون mPTP می شود که منجر به تورم میتوکندری و در نهایت فعال شدن mPTP می شود [54-56]. بنابراین، افزایش تولید ROS که به عنوان یک محصول جانبی پیری دیده می‌شود، mPTPopening را آغاز می‌کند، اما باز شدن mPTP منجر به تولید بیشتر ROS (H2O2) از طریق سیگنال‌های proapoptotic می‌شود.

این مکانیسم بازخورد مثبت وسیله‌ای است که از طریق آن ادامه باز کردن PTP منجر به تخریب پتانسیل غشا، تورم و پارگی غشای خارجی میتوکندری می‌شود.

mPTP اثرات پیری را تشدید می کند زیرا پارگی غشای خارجی میتوکندری منجر به آزاد شدن ROS، Ca{0}} و سایر متابولیت ها می شود که به نوبه خود می تواند باعث آسیب اکسیداتیو به پروتئین ها، ناقل ها و DNA هسته ای شود و در نهایت هموستاز سلولی را مختل کند. 9، 50].

فرکانس باز شدن mPTP با اضافه بار کلسیم در ماتریس [49، 50، 65] غلظت کلسیم در میتوکندری بیشتر می شود که توسط سطوح کلسیم سیتوزولی هدایت می شود و با واسطه Ca{6}} uniporter MCU [66, 67].

مشخص است که پیری هموستاز کلسیم را مختل می کند [68، 69] و در تعامل بین ER و میتوکندری دخالت می کند[70]. تصور می‌شود که اختلال در هموستاز Ca{4} محصول جانبی آسیب اکسیداتیو به ناقل‌های Ca{5}} است که نشت Ca2+ را به داخل سیتوزول افزایش می‌دهد و متعاقباً بار اضافی Ca2+ را افزایش می‌دهد. میتوکندری [71، 72] (شکل 3).

از آنجایی که آسیب اکسیداتیو به ناقلان Ca{0} نتیجه افزایش سطوح ROS است، باز شدن مداوم mPTP منجر به آسیب بیشتر می شود که ابتدا توسط پیری سلولی آغاز می شود. علاوه بر انتقال دهنده های کلسیم آسیب دیده، انتقال مستقیم کلسیم از ER به میتوکندری باعث افزایش اضافه بار کلسیم در ماتریکس می شود [73].

برای مقابله با اضافه بار کلسیم ناشی از منفذهای mPTP، MICU1، زیرواحد MCU، تجمع کلسیم را در ماتریکس محدود می کند زیرا آستانه جذب کلسیم را حفظ می کند[66، 74].

با این حال، در سلول های پیر، کلسیم آزاد سیتوزولی اغلب از آستانه MICU1 برای جذب کلسیم تجاوز می کند در حالی که آستانه کلسیم کنترل کننده فعال سازی mPTP کمتر از آستانه طبیعی است [75].

این نشان می‌دهد که بیشتر منفذهای mPTP ناشی از Ca2+-باید در سلول‌های پیر مشاهده شوند.

از آنجایی که انتشار ROS می‌تواند منجر به آسیب اکسیداتیو انتقال‌دهنده‌های Ca2+و در نتیجه بارگذاری بیش از حد کلسیم{1}} شود، افزایش حساسیت mPTP با افزایش سن می‌تواند به‌عنوان محصول جانبی بارگذاری بیش از حد Ca2+ و انتشار ROS در نظر گرفته شود. علاوه بر این، mPTPopening را می توان به عنوان یک محرک کلیدی در فرآیندهایی (آسیب اکسیداتیو به ناقلان Ca{3}} و غیره) که برای اولین بار با افزایش سن آغاز شد، مشاهده کرد.

شکل 3: اجزای mPTP اختلاف نظر زیادی دارند. با این حال، با وجود این، CyPD و سنتاز F1F0 (F)-ATP بحث برانگیز به عنوان اجزای منافذ نشان داده شده‌اند.

VDAC، اگرچه به عنوان بخشی از mPTP در نظر گرفته نمی شود، تصور می شود که چگونه mROS، Ca{0}} و غیره از فضای بین غشایی به سیتوزول منتقل می شوند. انتشار mROS از طریق mPTP منجر به آسیب ناقل DNA و کلسیم می شود.

آسیب DNA باعث DDR یا پاسخ آسیب DNA می شود. DDR متعاقباً سیگنال‌های پرواپوپتوتیک و مسیرهای حفاظتی را القا می‌کند. سیگنال‌های پرواپوپتوز p53 و p66Shc را جذب می‌کنند که بر روی mPTP عمل می‌کنند (p53 به طور خاص با CypD تعامل می‌کند و p66Shc فضای بین غشایی تولیدکنندهROS را هدف قرار می‌دهد) تا دهانه‌های mPTP را بیشتر القا کند.

آسیب اکسیداتیو به ناقلان Ca{0}} می‌تواند منجر به اضافه بار کلسیم و متعاقب آن افزایش باز شدن mPTP شود. به ویژه MCU می تواند تحت تأثیر آسیب اکسیداتیو قرار گیرد و منجر به اختلال در سطوح کلسیم میتوکندری شود.

مسیرهای حفاظتی مانند PARP1 به ترمیم DNA کمک می کند و SIRT3 تولید mROS را مهار می کند. همانطور که آسیب اکسیداتیو بیشتر به DNA رخ می دهد، هر دو مسیر حفاظتی همچنان از NAD + استفاده می کنند.

کاهش NAD+ می تواند منجر به غیرفعال شدن مسیرهای حفاظتی شود. به نوبه خود، سیگنال‌های پرواپوپتوتیک بدون چالش باقی می‌مانند و دهانه‌های mPTP مکررتر می‌شوند.

1.3. مسیرهای حفاظتی شامل PARP1 و SIRT3 می توانند باز شدن mPTP را مهار کنند.

اگرچه افزایش سن می تواند تولید ROS را افزایش دهد، ROS همیشه اثرات مخربی را به دنبال ندارد. این به این دلیل است که مسیرهای محافظتی برای مقابله با آسیب اکسیداتیو توسط ROS وجود دارد.

بنابراین، با توجه به ماهیت دوگانه ROS، که می‌تواند هم اثرات محافظتی و هم اثرات مخرب داشته باشد، لازم است که تعامل بین هر دو مورد بررسی قرار گیرد تا اثرات کلی باز شدن mPTP بررسی شود.

قبل از اینکه بتوان در مورد پیری بحث کرد، لازم است مسیرهای محافظتی تحریک شده توسط mROS که برای حفظ هموستاز سلولی وجود دارد، بررسی شود.

یکی از مهمترین مسیرها با پروتئین داخل هسته ای PARP1 آغاز می شود. هنگامی که DNA از طریق استرس اکسیداتیو آسیب می بیند، PARP1 DNA را به روشی که وابسته به NAD+ است ترمیم می کند [76].

سیرتوئین ها در ارتباط با PARP1 هستند که به طور مشابه به عنوان داستیلازهای وابسته به NAD طبقه بندی می شوند [77]. تصور می شود که SIRT3 نقش مهمی در مهار تولید ROS و فعال سازی mPTP در سلول های بنیادی ایفا می کند [78].

از طریق برنامه‌ریزی مجدد متابولیک، SIRT3 برای افزایش مؤثر انتقال الکترون کارآمد به دور از کاتابولیسم کربوهیدرات‌ها پیشنهاد می‌شود که منجر به کاهش تولید ROS می‌شود [79، 80]. بنابراین، از آنجایی که تولید ROS کاهش می‌یابد و فعال‌سازی mPTP مهار می‌شود، مسیرهای حفاظتی فوق mPTP را از تشدید فرآیندهای آغاز شده توسط پیری متخاصم می‌کنند.

با در نظر گرفتن این موضوع، واضح است که هرگونه عدم تنظیم مسیرهای حفاظتی که در بالا توضیح داده شد از طریق کاهش NAD+ منجر به تسلط بر دهانه های mPTP و بازخورد مثبت بعدی در مورد انتشار و تولید mROS می شود.

با افزایش سن، کاهش NAD+، باز شدن mPTP، و تولید و انتشار mROS منجر به آسیب DNA می‌شود. مسیرهای حفاظتی ذکر شده در بالا، و همچنین فعال‌سازی فاکتور هسته‌ای اریتروئید 2-مربوط به فاکتور 2 (Nrf2) برای مقابله با اکسیداتیو آغاز می‌شوند. آسیب؛ با این حال، ادامه فعال شدن این مسیرها منجر به کاهش NAD + می شود.

از آنجایی که هر دو مسیر حفاظتی PARP1 و sirtuin به NAD+ وابسته هستند، آنها دیگر قادر به انجام عملکرد خود به عنوان بازدارنده باز شدن mPTP و انتشار و تولید متعاقب mROS نیستند [81، 82].

در نهایت، افزایش روند پیشرفت، آسیب اکسیداتیو به DNA هسته ای منجر به فعال شدن مسیرهای محافظ می شود که به نوبه خود منجر به تخلیه NAD + می شود. بدون NAD+، مسیرهای حفاظتی شامل PARP1 و SIRT3 قادر به انجام عملکرد خود به عنوان یک بازدارنده باز شدن mPTP نیستند.

در نتیجه، mPTP می تواند به طور موثر فرآیندهای آغاز شده با افزایش سن را تشدید کند.

For more information:1950477648nn@gmail.com