کاربردهای بالینی فعلی ژن درمانی In Vivo با AAVs قسمت 2

Solid Biosciences با استفاده از SGT-001 (ClinicalTrials.gov: NCT03368742) یک کارآزمایی بالینی با برچسب باز فاز 1/2 را با استفاده از AAV9 و یک پروموتر خاص عضله CK8 (SGT-001) ​​با هدف قرار دادن اسکلتی و عضله قلبی، IGNITE آغاز کرد. مطالعه DMD

رابطه بین میوکارد و حافظه یک زمینه تحقیقاتی است که در سال های اخیر بسیار مورد توجه قرار گرفته است. میوکارد به بافت عضله قلب اشاره دارد. به عنوان بخش اصلی قلب، نه تنها نقش پمپاژ خون را ایفا می کند، بلکه تأثیر مهمی بر سلامت انسان دارد. حافظه یکی از پایه های شعور و رفتار انسان است و اهمیت آن بدیهی است. پس چه ارتباطی بین میوکارد و حافظه وجود دارد؟

اول از همه، رابطه نزدیکی بین میوکارد و حافظه وجود دارد. مطالعات نشان داده است که بیماران مبتلا به بیماری قلبی اختلالات شناختی مانند از دست دادن حافظه را تجربه خواهند کرد. این به این دلیل است که بیماری قلبی می تواند به بدن انسان آسیب برساند و منجر به مشکلاتی مانند جریان خون ضعیف یا هیپوکسی در مغز شود که بر حافظه افراد تأثیر می گذارد. بنابراین، سالم نگه داشتن میوکارد برای حفظ حافظه طبیعی و عملکرد شناختی اهمیت زیادی دارد.

ورزش میوکارد تاثیر مثبتی در بهبود حافظه دارد. ورزش می تواند سلامت قلب انسان را بهبود بخشد، خاصیت ارتجاعی و انعطاف پذیری میوکارد را افزایش دهد، توانایی قلب برای پمپاژ خون را افزایش دهد، ثبات و تحمل میوکارد را بهبود بخشد و به میوکارد کمک کند تا خون را بهتر به مغز منتقل کند و از این طریق خون را حفظ کند. سلامت مغز علاوه بر این، ورزش می تواند عملکرد سلول های اندوتلیال عروقی را بهبود بخشد، جریان خون را به مغز افزایش دهد و به رشد و ترمیم نورون های مغز کمک کند و در نتیجه حافظه افراد را بهبود بخشد.

به طور خلاصه، در واقع یک رابطه مشخص بین میوکارد و حافظه وجود دارد. بنابراین، ما باید همیشه به سلامت قلب خود توجه داشته باشیم و فعالانه در فعالیت های سالم مانند ورزش شرکت کنیم تا ثبات و تحمل میوکارد را بهبود بخشیم و به طور اساسی حافظه و عملکرد شناختی خود را حفظ کنیم. تنها در این صورت است که می توانیم بهتر از زیبایی زندگی لذت ببریم و به فردای بهتری خوش بگذریم. مشاهده می شود که باید حافظه خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش واکنش های اکسیداتیو و التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت سیستم عصبی محافظت کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

این کاست شامل دامنه متصل شونده نورونال نیتریک اکسید سنتاز (nNOS) است که توسط SRs 16/17 کدگذاری شده است تا پرفیوژن عضلانی را تقویت کند. 5. 1013 mg/kg، n=3) ​​و دوز بالا (2.0 mg/kg 1014, n=3).

مشکلات مکرر با فعال سازی کمپلمان وجود دارد که منجر به 2 نگهداری بالینی توسط FDA شده است. اولین مورد در سال 2018 مربوط به ترومبوسیتوپنی بود. دومین مورد در اکتبر 2019 به دلیل فعال شدن گسترده‌تر کمپلمان بود که بر گلبول‌های قرمز خون (RBC) تأثیر می‌گذارد و باعث آسیب کلیوی و نارسایی قلبی ریوی می‌شود.

نتایج بالینی برای کارآزمایی Solid از اولین گروهی که با دوزهای پایین درمان شدند گزارش شد. در یک بیمار مجرد، میکرودیستروفین از طریق WB زیر سطح 5 درصد کمی و از طریق IF در تقریباً 10 درصد از فیبرها شناسایی شد.

کولوکالیزاسیون nNOS و بتا-سارکوگلیکان نیز گزارش شد. در دو مورد دیگر، میکرودیستروفین در سطوح بسیار کم توسط IF و noneby WB شناسایی شد.

در مارس 2020، اعلام شد که 3 ماه پس از درمان، سومین بیمار، با دوز 21014 میلی‌گرم بر کیلوگرم، نشان داد که 50 تا 70 درصد فیبرهای عضلانی میکرودیستروفین را بیان می‌کنند، با تشخیص WB در 8 درصد طبیعی. توقف بالینی کارآزمایی Solid از اول اکتبر 2020 برداشته شد.

XLMTM

XLMTM ناشی از جهش در ژن myotubularin 1 (MTM1) واقع در Xq28.31 Myotubularin است، یک فسفاتاز فسفوئینوزیتید که در همه جا بیان می شود، به عنوان یک آنزیم غشایی عمل می کند و در رشد عضلات اسکلتی و هموستاز نقش دارد.

جهش در MTM1 که منجر به از دست دادن عملکرد می شود، با برهم زدن عملکرد و سازماندهی شبکه T-tubule، مکانیسم های انقباض تحریک- جفت را تحت تاثیر قرار می دهد. ، و نارسایی تنفسی.34

علائم شروع قبل از تولد شامل کاهش حرکات جنین و پلی هیدرآمنیوس است. بیوپسی عضله ظاهر یکنواخت فیبرهای عضلانی کوچک با هسته های بزرگ در مرکز را نشان می دهد. مطالعه تاریخ طبیعی RECENSUS تقریباً همه بیمارانی را که در بدو تولد نیاز به حمایت تنفسی داشتند با مرگ و میر 64 درصد در 18 ماهگی گزارش کرد.

Approximately 74% of patients surviving >18 ماه به تراکئوستومی و تهویه مکانیکی نیاز دارد. 34 اختلال Mtm1 در موش شبیه XLMTM انسان است، با آسیب شناسی مشابه و مرگ و میر اولیه.

متعاقباً، یک سری از مطالعات از آزمایشگاه Childers 37-39 با استفاده از تجویز سیستمیک یک وکتور AAV8 که Mtm1 را با استفاده از پروموتر دسمین مخصوص عضله (DES) بیان می‌کند، اثربخشی درمانی طولانی‌مدت را نشان داد.

در موش‌های دارای کمبود Mtm1-، rAAV8.-desmin.Mtm1، با 3 1013 vg/kg آسیب‌شناسی عضلانی و بقای طولانی‌مدت را در طول مطالعه 6- ماهه اصلاح کرد. دوز کم در موش موثر نبود.

مدل سگ حامل جهش MTM1 عملکرد را از زایمان عروقی منطقه‌ای بهبود بخشید. این مطالعات راه را برای یک مطالعه گسترده تر در مدل سگ با اصلاح کل بدن میوپاتی میوتوبول آماده کردند.

در مطالعه داخل وریدی با افزایش میزان مصرف rAAV8.desmin.cMTM1 (0.3 1014، 2 1014 و 5 1014 mg/kg) در مدل سگ (n=3 پردوز) در 10 هفتگی با مقایسه جهش‌یافته‌های تیمار شده با سالین و همسان با نوزادان عادی به عنوان گروه شاهد، دو دوز بالاتر منجر به معکوس شدن بیماری با یافته‌های بالینی غیرقابل تشخیص از نرمال بدون نگرانی‌های ایمنی اضافی شد.

این مطالعات پیش بالینی با هم امکان، ایمنی و کارایی ژن درمانی با AAV8 را برای اصلاح طولانی مدت XLMTM نشان دادند. از AT132 (resamirigenebilparvovec).

در این مطالعه انتقال ژن دو قسمتی، یک دوز داخل وریدی منفرد در بخش 1 تحویل داده می‌شود که دو دوز را از نظر ایمنی و اثربخشی ارزیابی می‌کند: 11014 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 31014 میلی‌گرم بر کیلوگرم (ClinicalTrials.gov:NCT03199469). در بخش 2 مطالعه، هشت نفر به طور تصادفی در یک بازوی درمانی با mg/kg 1014 یا به یک بازوی کنترل درمان تاخیری تقسیم شدند.

از آگوست 2019، 12 بیمار در این مطالعه ثبت نام کردند که شش نفر (کوهورت 1) دوز پایین دریافت کردند و گروه 2 (n=4) با دوز بالا در مقایسه با گروه کنترل درمان نشده درمان شدند.

نتایج اولیه به اشتراک گذاشته شده توسط Audentes پاسخ مطلوبی را در ایمنی و اثربخشی و پیگیری بین 4 تا 72 هفته نشان داد. همه افراد تحت درمان بوتون از نظر بالینی بهبود معنی‌داری در عملکرد تنفسی داشتند، با کاهش ساعت‌های روزانه نیاز به تهویه و همچنین بهبود در فشار متوسط ​​دمی (MIP).

یک پاسخ مثبت در عملکرد حرکتی اندازه گیری شده توسط CHOP-INTEND نیز مشاهده شد. بیوپسی های عضلانی موجود برای 9 نفر، انتقال بافت وابسته به دوز قوی و بیان پروتئین میوتوبولارین را با بهبود بافت شناسی کلی عضله نشان داد.

این در تضاد با داده‌های تاریخ طبیعی است که در آن آزمودنی‌های XLMTM دارای افت سالانه 2.{1}نقطه‌ای از سطح پایه در نمرات CHOP-INTEND و کاهش MIP در طی 12 ماه بودند. به AT132 عنوان درمان پیشرفته پزشکی بازساختی (RMAT) را اعطا کرد که معادل درمان سریع و موفقیت آمیز FDA است.

متأسفانه، از آنجایی که به نظر می‌رسید کارآزمایی به خوبی پیش می‌رفت، در می ۲۰۲۰، Audentes، حامی کارآزمایی، در نامه‌ای به گروه‌های بیمار گزارش داد که یکی از شرکت‌کنندگان در کارآزمایی پس از دریافت AT132 با دوز بالاتر 3 1014 میلی‌گرم بر کیلوگرم فوت کرده است. متعاقباً، در ژوئن 2020، Audentes جزئیات بیشتری را به اشتراک گذاشت که یک دوم از 3 نفر در گروه دوز بالا نیز درگذشت.

این دو مرگ یک دوره بالینی مشابه را دنبال کردند و هر کدام 46 هفته پس از دریافت ژن درمانی از بیماری پیشرونده کبدی رنج می بردند. علت مستقیم مرگ، سپسیس عمومی بدنبال عوارض کبدی بود.

هیچ یک از شش بیمار که دوز کمتری دریافت کردند، AEهای جدی (SAE) را تجربه نکردند، علیرغم اینکه چهار نفر از آنها سابقه بیماری کبدی صفراوی داشتند. ویژگی های قابل توجه در میان سه بیمار مبتلا به این SAE ها عبارتند از سن بالاتر، وزن سنگین تر، شواهد بیماری کبد صفراوی از قبل موجود، و دوز با دوز بالاتر 3 1014 میلی گرم بر کیلوگرم.

کارآزمایی XLMTM در حال حاضر توسط FDA نگهداری می‌شود و در جستجوی توضیح بیشتر است. جمع‌آوری داده‌های فعال ادامه دارد. در نتیجه، در این مرور، ما آزمایش‌های بالینی ژن‌درمانی را در سه اختلال عصبی عضلانی برجسته می‌کنیم تا پتانسیل کاربرد گسترده‌تر زایمان سیستمیک را نشان دهیم. بدون شک، پیشرفت های قابل توجهی در انتقال ژن سیستمیک صورت گرفته است. با این حال، چندین محدودیت باقی مانده است که باید حل شود.

اثربخشی و ایمنی هر بیماری نیاز به تجزیه و تحلیل بیشتر و پیگیری طولانی مدت دارد. عوارض شدید در کارآزمایی XLMTM نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

ژن درمانی برای بیماری های CNS

ژن درمانی برای بیماری های CNS با استفاده از وکتورهای AAV تقریباً 2 دهه پیش با استفاده از تحویل داخل مغزی استریوتاکسیک وکتورهای AAV2 آغاز شد. آزمایشات بالینی پیشگام اولیه برای CD، AD، و PD بود.

در حالی که رویکردهای AD و PD تزریق‌های دوطرفه کانونی بودند، کارآزمایی بالینی برای CD، تجویز استریوتاکسیک AAV2 را در 12 محل مجزا برای به حداکثر رساندن توزیع ناقل در سراسر مغز انجام داد.

پس از آن اختلال کمبود AADC، مجدداً با استفاده از AAV2، نشان داد که اثربخشی تغییر بیماری در کارآزمایی ژن درمانی CNS بود. این آزمایشات اولیه ژن درمانی CNS امکان انتقال ژن مبتنی بر AAV را برای درمان ایمن CNS نشان داد.

پس از میلاد

AD یک اختلال عصبی است که علت اصلی زوال عقل مرتبط با افزایش سن است. درک عمیق از AD و آسیب شناسی عصبی مرتبط منجر به توسعه روش های انتقال ژن با واسطه ویروسی متعدد برای AD شده است که توسط Raikwar و همکاران بررسی شده است.

یکی از رویکردهایی که وارد کارآزمایی‌های بالینی شده است، تحویل فاکتور رشد عصبی (NGF) است، که فرض بر این است که بقای نورون‌های کولینرژیک را افزایش می‌دهد. با زوال عقل خفیف تا متوسط ​​مرتبط با AD نتایج امیدوارکننده ای نشان داد.

زایمان جراحی ایمن و به خوبی قابل تحمل بود، و 2 سال پس از تزریق، هیچ پیشرفت مرتبط بالینی بیماری وجود نداشت. در این شکست اولیه، کاربردهای اضافی متعددی در خط لوله ژن درمانی برای AD وجود دارد.

Pd

PD یک اختلال حرکتی نورودژنراتیو است که با برادی‌کینزی، اختلال در راه رفتن و بعداً زوال شناختی مشخص می‌شود که به دلیل از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک در گانگلیون‌های پایه ایجاد می‌شود.

رویکردهای ژن درمانی با واسطه ویروسی با هدف تعدیل سیگنالینگ عصبی GABA (AAV2-GAD [AAV2-گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز]) و افزایش تولید دوپامین (AAV{3}}hAADC، آمینواسید دکربوکسیلاز) مورد مطالعه قرار گرفته است. در آزمایشات بالینی در مراحل اولیه

مطالعه اولیه با برچسب باز، مرحله 1 افزایش دوز، تحویل AAV-GAD را که به صورت یک طرفه به هسته ساب تالاموس 12 بیمار مبتلا به PD تزریق شده بود، بررسی کرد. هیچ AE مرتبط با درمان وجود نداشت، و همه افراد بهبودهایی را در عملکرد حرکتی با کاهش متابولیسم تالاموس در نیمکره تحت درمان نشان دادند.

در فاز 2 کارآزمایی تصادفی کنترل شده، بیماران مبتلا به PD پیشرفته یا یک روش ساختگی (n=23) یا انفوزیون دوطرفه AAV2-GAD به هسته ساب تالاموس (n=22) دریافت کردند.

این روش دوباره به خوبی تحمل شد، و بیماران در گروه درمان بهبود عملکرد حرکتی را نشان دادند. این نتایج تا 12 ماه پس از تزریق ادامه داشت.

فرض بر این است که تحویل GAD به این ناحیه مغز منجر به تشکیل مسیرهای عملکردی جدید بین نورون‌های زیر تالاموس و نواحی قشر حرکتی می‌شود که «مسیرهای مرتبط با GAD» نامیده می‌شوند، که با پیشرفت‌های بالینی در گروه درمان مرتبط است.

در یک رویکرد جایگزین، AADC، آنزیمی که در سنتز دوپامین دخیل است، به پوتامن بیماران مبتلا به PD تحویل داده می شود تا تولید دوپامین را افزایش دهد. در یک مطالعه فاز 1 انفوزیون AAV-hAADC دو طرفه داخل قمری در پنج بیمار مبتلا به PD متوسط ​​پیشرفته، 30 درصد افزایش در بیان AADC در پوتامن و بهبود بالینی متوسطی در بیماران مشاهده شد.

یک مطالعه افزایش دوز بعدی نتایج مشابهی را با افزایش 30 درصدی بیان AADC در اسکن توموگرافی گسیل پوزیترون (PET) در گروه دوز پایین و افزایش 75 درصدی در گروه با دوز بالا نشان داد.

در این مطالعه، سه بیمار خونریزی داخل جمجمه ای بعد از عمل داشتند (یک علامت، دو بدون علامت). 51 در پیگیری طولانی مدت، اثرات تا 96 هفته ادامه داشت. 2-تزریق AADC از طریق MRI به پوتامن برای تسهیل مشاهده گسترش و پوشش ناقل.

در این مطالعه افزایش دوز سه سطحی (n=5 در هر سطح دوز)، یک افزایش پاسخگو به دوز در فعالیت AADC از 13% تا 79% وجود داشت که با بهبود نتایج حرکتی، از جمله افزایش پاسخ به لوودوپا بدون دیسکینزی مرتبط بود. .53 هر دو رویکرد نمایه های ایمنی مطلوب و پاسخ بالینی امیدوارکننده را نشان دادند، اما مطالعات بزرگتر و به خوبی کنترل شده مورد نیاز است.

سی دی

CD یک لوکودیستروفی ناشی از انواع بیماریزای ژن آسپارتواسیلاز (ASPA) است. ASPA توسط الیگودندروسیت ها بیان می شود و مسئول تخریب N-استیل آسپارتات (NAA) از طریق داستیلاسیون است.

افزایش NAA در CNS دارای اثرات پایین‌دستی متغیری است که ممکن است پاتوفیزیولوژی زمینه‌ای CD را توضیح دهد، از جمله میلین‌سازی نابجا، ادم پارانشیم، و واکوئل شدن ماده سفید (بازبینی شده توسط Leone و همکاران 54).

تظاهرات بالینی CD بر اساس سطوح فعالیت باقیمانده ASPA و غلظت متناظر NAA متفاوت است. این یک اختلال نورودژنراتیو همراه با هیدروسفالی است که به دلیل تخریب پیشرونده اسفنجی عصبی، ناتوانی عصبی پیشرونده، صرع غیرقابل درمان، عدم تحمل تغذیه و مرگ زودرس در نوجوانی یا بزرگسالی است.

رویکرد AAV2 از مطالعات قبلی انتقال ژن با استفاده از یک سیستم تحویل متراکم پلی کاتیونی محصور در چربی (LPD) در ارتباط با پلاسمیدهای مبتنی بر AAV حاوی rASPA تکامل یافته است.55

در حالی که این رویکرد به خوبی تحمل شد و منجر به بهبودهای بیوشیمیایی و بالینی شد، فن‌آوری‌های انتقال ژن با واسطه ویروسی بهبود یافته با استفاده از AAV2 در یک مطالعه فاز 1 تزریق داخل جمجمه از طریق شش سوراخ سوراخ جمجمه در بیماران مبتلا به CD (n=13) مورد مطالعه قرار گرفت. این روش تنها با حداقل التهاب سیستمیک به خوبی تحمل شد و نشان داد که ایمنی طولانی مدت و اثربخشی بالینی را نوید می دهد.

غلظت سراسری CNS NAA، همانطور که با طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی (MR) اندازه‌گیری شد، پس از تحویل AAV{0}}ASPA، به‌ویژه در عقده‌های بازال، کاهش یافت.

به طور مشابه، زمان آرامش T1 در دستگاه‌های ماده سفید، به‌ویژه طحال جسم پینه‌ای کاهش یافت و برخی از بیماران توقف یا برگشت آتروفی مغز را نشان دادند.

در نهایت، بهبود در این نشانگرهای زیستی بیوشیمیایی و تصویربرداری با تثبیت به بهبود عملکرد حرکتی درشت همراه بود، اگرچه بازیابی اجتماعی و شناختی کمتر سازگار بود.

بررسی بیومارکرهای بیوشیمیایی و ساختاری نشان می‌دهد که فرآیند برگشت‌پذیر است. با این حال، گمان می رود مداخله قبلی منجر به پاسخ بالینی قوی تر شود. 54 فناوری های جدید با استفاده از AAV-ASPA که الیگودندروسیت ها را هدف قرار می دهند، اکنون در حال مطالعه هستند.

کمبود AADC

پس از نتایج امیدوارکننده در مطالعات AAV{0}}AADC برای PD، محققین به دنبال استفاده از این فناوری برای یک اختلال عصبی نادر دوران کودکی بودند. اختلال کمبود AADC یک اختلال ارثی نادر در سنتز انتقال دهنده های عصبی ناشی از انواع بی آللی در ژن دوپا دکربوکسیلاز (DDC) در کروموزوم 7.58 است.

اگرچه طیف بالینی می تواند متفاوت باشد، 80٪ از بیماران به عنوان شدید و در دوران نوزادی با هیپوتونی، عقب ماندگی رشد و نقص حرکتی مشخص طبقه بندی می شوند.

آنها هرگز به کنترل مناسب سر یا توانایی نشستن مستقل دست نمی یابند و از دوره های مکرر دیستونی و بحران های چشمی رنج می برند. اختلال عملکرد اتونوم و تحریک پذیری هیجانی شدید اغلب گزارش شده است.58

افراد معمولاً در سن 5 سالگی می میرند.59در سال 2012، اولین کارآزمایی بالینی با استفاده دلسوزانه با انتقال ژن AAV2/hAADC در تایوان انجام شد. Hwu و همکاران 59 چهار نفر را با تشخیص تایید شده AADC از بیست بیمار زنده در تایوان انتخاب کردند.

در ارزیابی پایه، همه بیماران در بستر بودند، کنترل سر نداشتند و قادر به صحبت کردن نبودند. بحران‌های چشمی هر 2 تا 3 روز گزارش می‌شد و مراقبان، تحریک‌پذیری، تعریق بیش از حد و دمای بدن ناپایدار را گزارش کردند. بیماران AAV2/hAADC را با تزریق مستقیم دو طرفه داخل مجرا دریافت کردند و تا 24 ماه پیگیری شدند.

در دو مورد از چهار آزمودنی، گذرای دیسکینزی کافی برای تداخل در تغذیه گزارش شد، و یک مورد حوادث آپنه قابل توجهی داشت که در عرض 10 ماه پس از دوز فروکش کرد.

هر چهار آزمودنی بهبودهایی را در نتایج رشد حرکتی و شناختی نشان دادند و مراقبان کاهش فراوانی و شدت بحران‌های چشمی، کاهش تحریک‌پذیری و افزایش ثبات دما را گزارش کردند.

علاوه بر این، داده‌های نشانگر زیستی قانع‌کننده بودند، که نشان‌دهنده افزایش 45 تا 86 درصدی در جذب دوپامین در اسکن PET در مقایسه با اندازه‌گیری‌های پایه بود، و همگی افزایش سطح مایع مغزی نخاعی (CSF) متابولیت‌های دوپامین و سروتونین را نشان دادند.

در مرحله اول 1/2، یک کارآزمایی بالینی با برچسب باز در بیمارستان ملی دانشگاه تایوان (تایپه، تایوان)، ده کودک دیگر، 24 ماهه به بالا، با تشخیص کمبود AADC تایید شده، با AAV{4}}hAADC داخل مجرای دوز شدند. .

یکی از افراد به علت نامربوط جان خود را از دست داد، اما بقیه بازماندگان بهبودهای قابل توجهی در عملکرد حرکتی نشان دادند (افزایش 62 امتیازی در مقیاس حرکتی رشد پی بادی).

AEهای گزارش شده شامل تب و دیسکینزی دهانی گذرا بود که با ریسپریدون برطرف شد.

در طی 2 ماه، همه در حرکات ارادی خود بهبود یافتند، دو نفر از تهویه مکانیکی حذف شدند، چهار نفر دوباره توانایی غذا خوردن از طریق دهان را به دست آوردند، و همه بهبودهایی در قسمت های دیستونیک، تحریک پذیری و اختلال عملکرد اتونوم نشان دادند.

For more information:1950477648nn@gmail.com