مکانیسم‌های درون‌زای محافظت عصبی: تقویت یا نبودن قسمت 3

میتوکندری ها توسط اسکلت سلولی، پروتئین های حرکتی و آداپتورهای مناسب به اطراف سلول منتقل می شوند. در نورون‌ها، آنها عمدتاً توسط آداپتورهای Miro و Milton/پروتئین‌های پیوند دهنده به کینزین 1 (TRAK) بر روی MTs قاچاق می‌شوند [161].

اسکلت سلولی یکی از اجزای اصلی پس زمینه سلول است و تعیین کننده اصلی شکل داده شده و خواص مکانیکی سلول است. مطالعات اخیر نشان داده است که اسکلت سلولی می تواند بر یادگیری و حافظه عملکرد مغز نیز تأثیر بگذارد.

نورون‌های مغز دارای برجستگی‌های طولانی و رشته‌ای به نام دندریت هستند که سیگنال‌های نورون‌های دیگر را دریافت و پردازش می‌کنند. Telomere Continua (TEL) یک پروتئین اسکلت سلولی است که در نورون ها نیز رایج است. مطالعات نشان داده‌اند که پروتئین‌های TEL می‌توانند بر اندازه و شکل دندریت‌ها تأثیر بگذارند و در نتیجه بر اتصالات عصبی و پردازش سیگنال تأثیر بگذارند.

یکی دیگر از پروتئین های اسکلت سلولی، توبولین، می تواند بر عملکرد نورون ها تأثیر بگذارد. نورون ها از توبولین برای حفظ شکل و اتصالات خود استفاده می کنند و همچنین مطالعات نشان داده است که توبولین می تواند بر سرعت انتقال سیگنال عصبی تأثیر بگذارد.

علاوه بر نورون‌ها، پروتئین‌های اسکلت سلولی در سلول‌های دیگر نیز ممکن است بر حافظه و یادگیری تأثیر بگذارند. به عنوان مثال، اتصالات سیناپسی بین نورون ها اغلب تحت تأثیر پروتئین های ماتریکس، دسته ای از پروتئین ها در ماتریکس خارج سلولی قرار می گیرند. پروتئین های ماتریکس می توانند بر پایداری و انعطاف پذیری اتصالات سیناپسی تأثیر بگذارند و در نتیجه بر شکل گیری و حفظ حافظه تأثیر بگذارند.

به طور خلاصه، اسکلت سلولی تأثیر مهمی بر یادگیری عملکرد مغز و حافظه دارد. درک عملکردها و مکانیسم‌های اسکلت سلولی می‌تواند به ما در درک بهتر وقوع و توسعه بیماری‌های مغزی و اختلالات یادگیری و حافظه کمک کند و مبنای علمی عمیق‌تری برای توسعه روش‌های تشخیصی و درمانی مرتبط فراهم کند. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را که برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند، تنظیم کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را بهبود بخشد، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز تغذیه و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای تقویت حافظه روی مکمل‌های شناختی کلیک کنید

این حرکات میتوکندری در نورون ها برای حفظ تناسب اندام بهینه در سیناپس ها، تولید انرژی، بافر کردن کلسیم{0}} و غیره ضروری هستند [162]. میتوکندری ها اغلب نزدیک به ER محلی می شوند و غشاهای ER مرتبط با میتوکندری یا غشاهای مرتبط با میتوکندری (MAMs) را تشکیل می دهند.

این ریزدامنه‌های غشایی اتصالات برگشت‌پذیری هستند که بر انواع فرآیندهای سلولی، یعنی سنتز/انتقال لیپیدها، دینامیک/سیگنال‌دهی کلسیم، اتوفاژی، شکل و اندازه میتوکندری، آپوپتوز و متابولیسم انرژی [163]، تنظیم و تأثیر می‌گذارند.

MAM ها در اختلالات عصبی مانند AD، PD و ALS تغییر می کنند [164]. میتوکندری به عنوان یک مرکز ATG عمل می کند، غشاهایی را برای تشکیل اتوفاگوزوم ها تامین می کند و شار اتوفاژیک را تعدیل می کند [165].

میتوکندری ها نیز از UPR(mt) رنج می برند، و بسته به مسیر فعال شده، با کرم ها و موش ها با طول عمر طولانی مرتبط است [166]، اما فعال شدن بیش از حد آن باعث تخریب عصبی می شود [167].

اختلال عملکرد میتوکندری از تعداد ناکافی میتوکندری، عدم توانایی در تهیه بسترهای لازم برای آنها، یا اختلال در انتقال الکترون و ماشین آلات سنتز ATP ناشی می شود.

سطوح بالای ROS و گونه‌های فعال مرتبط (RNS) را می‌توان توسط آنزیم‌های دیسموتاز و آنتی‌اکسیدان‌ها خنثی کرد [168]. تغییراتی در این آنزیم‌ها و مجتمع‌های تنفسی میتوکندریایی خاص، بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند ALS و PD مشاهده شده است [169].

اختلالات در تعداد و عملکرد میتوکندری به شدت هموستاز سلولی را مختل می کند و باعث شروع بیماری می شود. بنابراین، سلول ها به دنبال حفظ تعادل پویا بین فرآیندهای متضاد بیوژنز و پاکسازی میتوکندری هستند.

تجمع میتوکندری های ناکارآمد و/یا از دست دادن بیوژنز آن باعث مرگ سلولی می شود. راه‌های درمانی اخیر برای جلوگیری از تخریب عصبی با تعدیل NAD+[170]، علائم اپی ژنتیکی [171]، یا تعدیل محور سروتونین در مغز [172]، هدفشان تقویت بیوژنز میتوکندری است. پاکسازی ناکارآمد میتوکندری توسط میتوفاژی همچنین باعث محافظت عصبی می شود.

بیان بیش از حد کیناز 1 (PINK1) ناشی از PTEN، که برای شروع فرآیند میتوفاژی ضروری است، بقای نورون ها را در مدل مگس HD افزایش می دهد [45]. علاوه بر این، مکمل NAD+ سمیت عصبی را در مدل جهش یافته PINK{5}} PD [173] کاهش می دهد.

عملکرد میتوکندری با ROS و پاسخ آنتی اکسیدانی سلولی پیوند خورده است. به این ترتیب، فاکتور رونویسی فاکتور هسته ای مشتق از اریتروئید فاکتور 2-مربوط به فاکتور 2 (Nrf2) بیان ژن های محافظ سلولی و سم زدایی را برای مبارزه با استرس اکسیداتیو و التهاب عصبی تنظیم می کند و هدف آن کاهش آسیب عصبی است.

بنابراین، می‌تواند یک دستکاری موثر برای به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی باشد [174-176]. تحت تحریک ROS، Nrf2 از پروتئین مرتبط با ECH مشابه کلچ (Keap1) جدا می‌شود و در نتیجه بیان آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی را تنظیم می‌کند [177]. ].

توضیح داده شده است که Keap1 واسطه ی ubiquitination p62 است [178]. هنگامی که Keap1 کاهش می یابد، p62 در سلول ها تجمع می یابد و باعث سمیت سلولی می شود، در حالی که بیان بیش از حد آن باعث تخریب p62 از طریق مسیر اتوفاژی می شود.

از طرف دیگر، p62 Nrf2 را از طریق مسیر اتوفاژی فعال می کند تا مسیر عنصر پاسخگو آنتی اکسیدان p62-Keap{3}Nrf2-(ARE) را تشکیل دهد و با آسیب اکسیداتیو ناشی از ROS مقابله کند [179] .

علاوه بر این، Nrf2 حلقه‌های تنظیمی را تشکیل می‌دهد که در تنظیم بیوژنز میتوکندری نقش دارند. Nrf2 بیان گیرنده فعال شده با تکثیرکننده پراکسی زوم-هم فعال کننده گاما1-آلفا (PGC-1) و فاکتور تنفسی هسته ای (NRF1) را که مستقیماً در تنظیم رونویسی mtDNA نقش دارند، افزایش می دهد.

در نهایت، Nrf2 بیان PINK1 را تنظیم می کند، که نقش کلیدی در القای میتوفاژی ایفا می کند [180]، که نشان می دهد ظرفیت آنتی اکسیدانی سلول نیز بر وضعیت میتوکندری تأثیر می گذارد.

بیماری‌های نورودژنراتیو هم به مهار مسیر Nrf2 و هم به اختلال در اتوفاژی مربوط می‌شوند که منجر به تجمع ROS، اندامک‌های پیر و پروتئین‌های نادرست تا شده می‌شود [181,182].

بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی به تعداد زیادی از تجمعات پروتئینی و ROS مربوط می‌شوند و باعث ایجاد محور بازخورد مثبت p62-Keap1-Nrf2 می‌شوند که مکانیزم محافظتی در نورون‌ها است [183,184]. بیان Nrf2 در مدل های حیوانی AD و مغز بیماران AD کم است [185]. اتصال Nrf2 به ARE به زودی در طول پیشرفت بیماری رخ می دهد، که با افزایش تولید ROS مطابقت دارد [186].

Nrf2 با کاهش تولید ROS و سمیت ناشی از ROS با واسطه A [187,188] محافظت می کند. در HD، اختلال عملکرد مجتمع میتوکندری II وجود دارد که باعث افزایش ROS می شود [48]. در مرحله اولیه HD، درمان با آگونیست Nrf2 منجر به افزایش ژن‌های محافظ حیاتی سلولی از طریق Keap1-Nrf2-ARE در آستروسیت‌ها و میکروگلیا می‌شود [189].

فعال‌سازی مسیر Keap1-Nrf2-ARE توسط مولکول‌های کوچک در آستروسیت‌ها، مقاومت نورون‌ها را در برابر سمیت غیر تحریک‌کننده گلوتامات تسریع می‌کند [46-48].

تغییر عملکرد، بیوژنز و میتوکندری میتوکندری از ویژگی های پاتولوژیک مهم در PD هستند، و Nrf2 یک فاکتور رونویسی مهم است که کنترل کیفیت میتوکندری و هموستاز را تنظیم می کند [190]. در PD، فعال شدن سیستم Nrf2-ARE وجود دارد [191,192] و فعال سازی دارویی آن از پیشرفت PD جلوگیری می کند [49،50].

فعال سازی Nrf2 نقش محافظتی در برابر ROS و مرگ سلولی ناشی از پروتئین جهش یافته سوپراکسید دیسموتاز 1 (SOD1) ایفا می کند. علاوه بر این، بیان بیش از حد آستروسیت Nrf2 بقای MN های SC را افزایش می دهد و طول عمر را در موش های تراریخته SOD1 افزایش می دهد [51،52].

علاوه بر این، تداخل بین p62 و مسیر Keap1-Nrf2 در زمینه اتوفاژی ممکن است نقش مهمی در حذف ROS، جلوگیری از آسیب اکسیداتیو و تعدیل استرس ER در طول آسیب مغزی-پرفیوژن مجدد داشته باشد [53].

در نهایت، میتوکندری ها بقای نورون ها را هدایت می کنند، زیرا آنها آغازگرهای داخلی و خارجی مرگ را حس می کنند، و باعث ایجاد آبشارهای سیگنالی می شوند که در میتوکندری همگرا می شوند و سپس به یک یا چند مسیر مرگ سلولی که منجر به نوع متفاوتی از مرگ سلولی می شود (مانند آپوپتوز ذاتی) واگرا می شوند. 193].

4. هدف قرار دادن مدولاسیون سیستمی

4.1. محدودیت کالری

محدودیت کالری (CR) طول عمر را در موجودات مختلف افزایش می دهد و اثرات محافظتی بر روی چندین اندام دارد. CR بر کل ارگانیسم تأثیر می گذارد: از محیط سیستمیک گرفته تا جمعیت های مختلف زیر سلولی.

در سال 2010، کرومر و همکاران پیشنهاد کردند که مزایای CR وابسته به اتوفاژی وابسته به SIRT است [194]. از طرف دیگر، اشاره شده است که CR در بیماری PD توسط یک محور گرلین-AMPK محافظ عصبی است و AMPK محرک اصلی اتوفاژی است [195].

با توجه به عدم امکان آشکار حفظ یک CR طولانی مدت، علاقه درمانی به کشف «مقلیدهای» جدید CR (CRM) که اثرات فیزیولوژیکی CR در ارگانیسم را تقلید می کند، مطرح شد [196]. تقلیدهای CR و CR هر دو با بهبود عملکرد شناختی از طریق القای اتوفاژی [197] در مدل‌های موش AD اثربخشی دارند، بنابراین آنها راه‌های درمانی جدیدی برای درمان تخریب عصبی هستند.

4.2. ورزش کنید

ورزش بدنی به دلیل توانایی آن در کاهش شرایط پاتوفیزیولوژیکی مانند درد نوروپاتیک یا بهبود نتایج عملکردی در مدل‌های سکته مغزی مورد توجه قرار گرفته است [198].

همچنین با مهار واکنش التهابی و افزایش تعادل آنتی اکسیدانی، پیشرفت PD را کند می کند [199]. توصیف شده است که ورزش با افزایش سطوح درون زا عوامل نوروتروفیک عمل می کند [200،201].

علاوه بر این، ترشح هورمون ماهیچه‌ای را تعدیل می‌کند و اثرات محافظتی در مغز، نوروژنز و بهبود پیری مغز را افزایش می‌دهد [202]. اخیراً توضیح داده شده است که همان هورمون، آیریزین، در تشکیل استخوان نقش دارد [203]، که نشان می دهد ورزش بر کل بدن تأثیر می گذارد.

5. یافتن محافظ عصبی موثر: آنچه وجود دارد و به کجا می رویم

علائم بارز بیماری های نورودژنراتیو فعال نشدن صحیح UPR، تجمع فرآیندهای اتوفاژیک، نقص عملکرد خوب میتوکندری و غیره است. در مجموع، آنها نورون ها را تحت تأثیر قرار می دهند و نابودی آنها را تحریک می کنند.

یک محافظ عصبی موثر باید این مکانیسم ها را با تقویت سلول با انعطاف پذیری کامل در برابر پیری/توهین اصلاح کند. ما باید به طور کامل شبکه مولکولی درون سلول را اصلاح کنیم و آن را به سمت بازیابی کامل عملکردها سوق دهیم.

داروهای تایید شده مانند Riluzole برای ALS [204]، یا آزمایش‌های بالینی، مانند Rapamycin برای ALS [204]، اسپرمیدین و DH برای AD [205،206]، تنها یکی از این فرآیندهای دژنراتیو را هدف قرار می‌دهند و نورون‌ها تحت تأثیر سایر فرآیندها قرار می‌گیرند. اگرچه آنها ممکن است اثرات مفیدی داشته باشند، ما پیشنهاد می کنیم یک رویکرد ژنتیکی یا دارویی برای تایید مسیرهای مولکولی مختلف - درمان چند هدف - به جای تنها یک هدف پیدا کنیم.

بیان بیش از حد خاص پروتئین های خاص مانند SIRT1، BIP، و/یا ATG5 بقای عصبی را پس از آسیب عصبی تسهیل می کند و در بیماری های تخریب کننده عصبی محافظت می کند.

آنها عمدتاً شبکه های UPR یا اتوفاژی را به خوبی تنظیم می کنند. فعال‌سازی SIRT1 با استفاده از موش‌های تراریخته یا ناقل‌های ویروسی، محافظت در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مختلف مانند ALS، AD، و HD [207-209] و همچنین پس از آسیب عصبی [55] را نشان داد.

فعالیت داستیلاز SIRT1 مکانیسم‌های مختلف حفاظتی درون‌زا را تأیید می‌کند: اتوفاژی UPR را با کاهش PERK تعدیل می‌کند، برش ATF6 را افزایش می‌دهد [23210]، اثرات ضد آپوپتوزی دارد و فعالیت AKT را برای مهار آنویکیس تعدیل می‌کند [211،212].

بنابراین، مدولاسیون دقیق آن ممکن است انعطاف‌پذیری سلولی را افزایش دهد. از مطالعه اخیر ما، به این نتیجه رسیدیم که تعدیل فعالیت داستیلاز SIRT1 یک گره ضروری برای شبکه مولکولی برای دستیابی به انعطاف پذیری سلولی است [54،55]. در نهایت، بیان بیش از حد BIP در برابر توده ها محافظت می کند و باعث اتوفاژی و میتوفاژی می شود [99]، بنابراین مدولاسیون آن نیز یک رویکرد موثر برای خوشه های مختلف مسیرهای محافظت کننده عصبی است.

6. نکات پایانی

تقویت مکانیسم‌های درون‌زای محافظت عصبی، راه‌های درمانی هیجان‌انگیزی را برای درمان بیماری‌های نورودژنراتیو یا حفظ هموستاز بافتی پس از تروما عصبی باز می‌کند. اگرچه امروزه این یک زمینه ناشناخته است، اما ممکن است نتایج بیوپزشکی مؤثرتری را نسبت به مسدود کردن یک علامت مشخصه پاتوفیزیولوژیکی ایجاد کند.

بنابراین، تایید آنها توسط درمان های ژنتیکی، دارویی، یا سیستمی-تعدیلی می تواند پیشرفت آسیب شناسی را به تاخیر بیاندازد و بهبود عملکردی را افزایش دهد. استراتژی درمانی بهینه باید شامل یک مدولاسیون مشخص از مکانیسم های درون زا حفاظت باشد تا شبکه کامل را مدل سازی کند و به حفاظت دست یابد.

مشارکت های نویسنده: DR-G. و SM-M.-A. نسخه خطی را نوشت و سی سی بررسی انتقادی انجام داد. همه نویسندگان نسخه منتشر شده دستنوشته را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

بیانیه در دسترس بودن داده ها: هیچ داده جدیدی در این مطالعه ایجاد یا تجزیه و تحلیل نشده است. به اشتراک گذاری داده در این مقاله اعمال نمی شود.

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

For more information:1950477648nn@gmail.com