وضعیت فعلی محافظت عصبی در بیماری مادرزادی قلب قسمت 2

3. حفاظت عصبی مادر - مطالعات پیش بالینی برای ترجمه آینده

تتراهیدروبیوپترین

تتراهیدروبیوپترین (BH4) یک جزء کلیدی عملکرد NO سنتاز عصبی است. در طول هیپوکسی مغزی، سطح BH4 کاهش می‌یابد، که منجر به جداسازی NO سنتاز عصبی و تغییر بعدی در تولید از NO به پراکسی نیتریت می‌شود [59،60].

تتراهیدروبیوپترین یک داروی مهم آنتی کولین استراز است که می تواند برای درمان بیماری هایی مانند بیماری آلزایمر در افراد مسن استفاده شود. علاوه بر درمان بیماری، تتراهیدروبیوپترین می تواند حافظه را نیز بهبود بخشد.

تحقیقات نشان می دهد که تتراهیدروبیوپترین می تواند حافظه را با افزایش سطح استیل کولین در مغز بهبود بخشد. استیل کولین یک انتقال دهنده عصبی است که نقش مهمی در عملکرد طبیعی مغز و حفظ حافظه دارد. با افزایش سن، سطح استیل کولین در بدن به تدریج کاهش می یابد و منجر به ضعیف شدن حافظه می شود. تتراهیدروبیوپترین می تواند به بازسازی و حفظ سطح استیل کولین در مغز کمک کند و در نتیجه حافظه را تقویت کند.

علاوه بر این، تتراهیدروبیوپترین همچنین می تواند علائمی مانند اضطراب و افسردگی را تسکین دهد، احساس ثبات بیشتری در افراد ایجاد کند و به بهبود حافظه کمک کند.

بنابراین، تتراهیدروبیوپترین یک انتخاب عالی برای کسانی است که نیاز به بهبود حافظه خود دارند. با این حال، هر دارویی باید با احتیاط تحت نظر پزشک مصرف شود و طبق دستور مصرف شود. در عین حال، حفظ یک سبک زندگی سالم نیز یک راه مهم برای بهبود حافظه است، مانند رژیم غذایی متعادل، ورزش متوسط ​​و حفظ خواب خوب. تنها با انجام اقدامات جامع می توانید از زندگی سالم و شاد لذت ببرید. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از مغز محافظت کند. سلامت سیستم عصبی علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند، بنابراین اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش می دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین ممکن است از ایجاد اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

آسیب متعاقب ناشی از برهمکنش پراکسی نیتریت با DNA و افزایش تولید گونه های فعال اکسیژن، مرگ سلولی آپوپتوتیک و نکروزه را تشدید می کند و در نهایت منجر به آسیب عصبی می شود [61].

به این ترتیب، پرداختن به فرسودگی BH4 می تواند در محافظت در برابر آسیب WMI در زمینه هیپوکسی مفید باشد. مطالعه اخیر از Romanowicz و همکاران. این فرضیه را در مدل موش هیپوکسیک تقلید از رشد انسان در سه ماهه سوم آزمایش کرد [62].

آنها در آزمایش خود نشان دادند که درمان با BH4 از میلیناسیون تاخیری مرتبط با هیپوکسی مزمن جلوگیری می کند و جمعیت الیگودندروسیت بالغ را کاهش می دهد در حالی که به طور گسترده آپوپتوز را کاهش می دهد، البته نه به طور خاص اینولیگودندروسیت. مهم‌تر از همه، موش‌های تحت درمان با BH در مقایسه با موش‌های کنترل، هماهنگی حسی حرکتی محافظت‌شده را نشان دادند. این داده‌ها امیدوارکننده هستند، و استفاده کمکی احتمالی از یک عامل تایید شده توسط FDA را برای درمان محافظ عصبی پیش از تولد نشان می‌دهند.

4. مطالعات بالینی محافظت عصبی حین عمل

4.1. کورتیکواستروئیدها

بیش از 60 سال است که از کورتیکواستروئیدها در جراحی قلب استفاده می شود. مکانیسم‌های اثر عبارتند از تعدیل پاسخ التهابی سیستمیک مرتبط با CPB [63] و مقابله احتمالی نارسایی نسبی آدرنال مرتبط با جراحی [64].

چندین مطالعه کنترل شده تصادفی شده نشان داده اند که استروئیدهای حین عمل نشانگرهای پس از التهاب CPB را کاهش می دهند [65-67] با این حال، استفاده حین عمل از کورتیکواستروئیدها در جراحی قلب مادرزادی اصلاحی یک موضوع بسیار مورد بحث است [68]. با وجود کارآزمایی های متعدد انجام شده، اثرات عصبی طولانی مدت کورتیکواستروئیدها هنوز مورد مطالعه قرار نگرفته است [69،70]. اخیراً، تجزیه و تحلیل ثانویه یک کارآزمایی دو مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما توسط Zyblewski و همکاران. در نهایت نگاهی اجمالی به اثرات محافظت کننده عصبی متیل پردنیزولون ارائه کرد [71].

آنها دریافتند که تفاوت معنی داری در {0}}نمرات رشد ماه Bayley-III و سطح نشانگرهای زیستی آسیب مغزی بعد از عمل بین بیمارانی که متیل پردنیزولون یا دارونما حین عمل دریافت کرده بودند، وجود نداشت. در حال حاضر، فاز 3 کارآزمایی با بررسی ایمنی و اثربخشی متیل پردنیزولون در نوزادان تحت عمل جراحی قلب با CPB در حال انجام است.

این کارآزمایی، پس از تکمیل، یکی از بزرگترین کارآزمایی‌های تاریخ خواهد بود و امیدواریم پاسخ‌های روشنی را در مورد استفاده از کورتیکواستروئیدها برای جراحی قلب مادرزادی ارائه کند. .

4.2. پیش شرط ایسکمیک از راه دور

پیش شرط ایسکمی یک استراتژی محافظتی در برابر آسیب مغزی ایسکمی-پرفیوژن مجدد است و به عنوان معرفی دوره های گذرا ایسکمی قبل از یک دوره طولانی ایسکمی مانند توقف گردش خون هیپوترمیک تعریف می شود [72]. مفهوم پیش شرط ایسکمیک از راه دور (RIPC) مشابه است، اما با توانایی آن در محافظت از اندام های جدا شده از اندامی که در معرض ایسکمی گذرا قرار دارد، متمایز می شود [72].

چندین مطالعه حیوانی اثرات RIPC را در محافظت از آسیب مغزی ناشی از سکته مغزی و توقف گردش خون هیپوترمیک نشان داده اند [72-74]. در نتیجه، آزمایشات بالینی متعددی برای ترجمه این نتایج به محیط بالینی راه اندازی شده است. گینور و همکاران کارآزمایی کنترل تصادفی شده اخیرا منتشر شده است که RIPC و مداخلات ساختگی را در نوزادان قبل از شروع CPB ارزیابی می کند [75].

آنها تفاوت معنی داری در بروز WMI یا تغییر در تغییر حجم WMI بین گروه ها شناسایی نکردند. کارآزمایی دیگری فقدان مشابهی از تفاوت در نتایج رشد عصبی را هنگام اندازه‌گیری سطوح انولاز اختصاصی نورون (NSE) و S100B پس از عمل گزارش کرد [76]. با این حال، آنها اثرات محافظتی قلبی را با کاهش سطح تروپونین 1 و کراتین کیناز-MB پس از عمل در بیمارانی که RIPC دریافت کردند مشاهده کردند.

اگرچه این مطالعات درک بیشتری از اثرات بلافاصله پس از عمل RIPC ارائه می دهند، یک کارآزمایی بالینی در حال انجام در ایالات متحده با ارائه اولین کارآزمایی که 12-نمرات رشدی بیلی ماهانه را گزارش می کند، RIPC را در یک محیط طولانی مدت توضیح می دهد. بیماران مبتلا به CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392، در 3 نوامبر 2021 در دسترس قرار گرفت).

4.3. سلول های استرومایی مزانشیمی

سلول های استرومایی مزانشیمی (MSC) یک عامل درمانی بالقوه برای آسیب مغزی هیپوکسیک به دلیل خواص تعدیل کننده ایمنی و بازسازی کننده آنها هستند [77]. مطالعات مختلف نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی از طریق فعال‌سازی پیش‌سازهای الیگودندروسیت درون‌زا، سلول‌سازی مجدد ماده سفید را تسریع می‌کنند، نوروژنز را از پیش‌سازهای عصبی ساب بطنی تقویت می‌کنند و فعال‌سازی میکروگلیا را پس از حمله‌های مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک تنظیم می‌کنند [78،79].

یک مطالعه آزمایشگاهی اخیر نشان داد که تحویل MSC از طریق CPB دارای پتانسیل کاهش اثرات CPB بر سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز عصبی و ترویج مهاجرت نوروبلاست‌ها در ناحیه زیر بطنی است [79]. در آن مطالعه، سلول‌های بنیادی مزانشیمی در حین عمل به جای قبل از عمل تحویل داده شدند، زیرا استفاده از CPB در جراحی قلب، دسترسی شریانی را فراهم می‌کند که از از دست رفتن سلول‌های بنیادی مزانشیمی در ریه‌ها در طی تزریق وریدی جلوگیری می‌کند.

این مطالعه نشان داد که تحویل سلول های بنیادی مزانشیمی با عملکرد اکسیژن ساز تداخلی ندارد و باعث ایجاد پاسخ ایمنی در میزبان نمی شود [80]. این یافته‌ها با هم در شروع یک مطالعه آینده‌نگر، برچسب باز و تک مرکزی فاز 1 به اوج خود رسیدند که ایمنی و امکان‌پذیری تحویل سلول‌های بنیادی مزانشیمی در بیماران مبتلا به CHD و همچنین هرگونه تفاوت‌های عصبی رشدی، تصویربرداری عصبی و التهابی پس از عمل را تعیین می‌کند (https:// Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479، در 3 نوامبر 2021 قابل دسترسی است.

4.4. اریتروپویتین

اریتروپویتین (EPO) به عنوان یک مداخله دارویی محافظت کننده عصبی بالقوه در نوزادان مورد بررسی قرار گرفته است [81]. اگرچه یک متاآنالیز قبلی از چهار کارآزمایی تصادفی شده توسط هندریک و همکاران. نشان داده شده که EPO خطر ابتلا به اختلالات رشد عصبی را کاهش می دهد، همانطور که با نمره شاخص رشد ذهنی در سن 18 تا 24 ماه اندازه گیری می شود [82]، یک کارآزمایی تصادفی شده اخیر توسط Juul و همکاران. نشان داد که تجویز دوز بالای EPO در نوزادان بسیار نارس منجر به کاهش خطر اختلالات رشد عصبی شدید یا مرگ در 2 سالگی نمی شود [83].

علاوه بر این، یک کارآزمایی بالینی که به طور خاص بر اثرات حین و حین عمل تجویز EPO متمرکز شده بود، در نوزادانی که تحت عمل جراحی برای انتقال D عروق بزرگ، سندرم قلب چپ هیپوپلاستیک یا بازسازی قوس آئورت قرار گرفتند، بهبود قابل توجهی در نتیجه رشد عصبی در یک سال زندگی نشان نداد. البته با حجم نمونه کوچک [84].

با این وجود، این مطالعه نشان داد که دوزهای مورد مطالعه از EPO در نوزاد بی‌خطر بوده و برای روشن کردن اثرات واقعی EPO بر رشد عصبی بیماران CHD پس از جراحی اصلاحی نوزاد، به مطالعات آینده نیاز دارد.

4.5. دکسمدتومیدین
استفاده طولانی مدت و مکرر از داروهای بیهوشی منجر به خطر مهم سمیت عصبی رشدی در بیماران مبتلا به CHD می شود [85،{1}}]. دکسمدتومیدین، یک آگونیست گیرنده آدرنرژیک 2، در چندین مطالعه برای آزمایش خواص محافظت کننده عصبی آن در جمعیت CHD مورد بررسی قرار گرفته است [87-89].

نتایج ارتباط بین تجویز دکسمدتومیدین و کاهش سطوح بیومارکرهای آسیب عصبی، NES و S{0}}B را نشان داده و منجر به شروع کارآزمایی‌های بالینی در حال انجام در جمعیت بیماران CHD شده است (https://clinicaltrials.gov/ct2) /show/NCT02492269، در 3 نوامبر 2021 مشاهده شد).

علاوه بر این، سایر تحقیقات در مورد استفاده از سووفلوران و استراتژی‌های بیهوشی خاص به دکسمدتومیدین در مرحله کارآزمایی بالینی پیوسته است و ممکن است بینش‌های ارزشمندی در مورد چگونگی ارتقای بهتر حفظ عملکرد عصبی در بیماران CHD که تحت عمل جراحی قلب قرار می‌گیرند، ایجاد کند (https://clinicaltrials.gov/ct2). /show/NCT03882788، مشاهده شده در 3 نوامبر 2021، https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269، دسترسی در 3 نوامبر 2021، https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366593Nove، https://clinicaltrials.gov/ct2/show/2021 ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922، در 3 نوامبر 2021 مشاهده شد.

علیرغم بی‌خطری و اثربخشی دکسمدتومیدین، سمیت‌های قلبی از جمله برادی کاردی و فشار خون بالا دارد. تنظیم دوز به ویژه در نوزادانی که کلیرانس آنها را کاهش داده اند باید در نظر گرفته شود [90]

4.6. کنترل شدید قند خون

رشد عصبی در چارچوب کنترل قند خون حین عمل ارزیابی شده است. مطالعاتی که هیپوگلیسمی نوزادان را با پیامدهای منفی رشد عصبی و هیپرگلیسمی با فعال شدن میکروگلیال و آسیب عصبی به قشر پیشانی هیپوکامپالند مرتبط می‌کند، اهمیت حفظ وضعیت اوگلیسمی را در نوزادان ثابت کرده است [91,92].

این امر منجر به این ایده شده است که ممکن است نقش کنترل دقیق قند خون در مراقبت از نوزادان مبتلا به CHD وجود داشته باشد. در سال 2016، Sadhwani و همکاران. نتایج یک کارآزمایی تصادفی آینده‌نگر دو مرکزی را گزارش کرد که رشد عصبی نوزادان را در بیماران CHD تصادفی‌سازی شده با کنترل دقیق قند خون یا مراقبت‌های استاندارد بعد از عمل ارزیابی می‌کرد، و در نهایت هیچ تفاوتی در نمرات رشد عصبی در سن 1 سالگی بین گروه‌ها مشاهده نشد [93].

علاوه بر این، یک مطالعه و تحلیل تعقیبی آن توسط آگوس و همکاران. نشان داد که در حالی که عفونت‌ها در نوزادان بالای 60 روز در گروه کنترل قند خون کاهش می‌یابد، کنترل شدید قند خون منجر به تفاوت در مرگ‌ومیر، مدت اقامت یا میزان عفونت کلی نمی‌شود [94].

4.7. آلوپورینول

گزانتین اکسیداز منبع قوی رادیکال های اکسیژن آزاد به ویژه سوپراکسید است. آلوپورینول یک مهار کننده گزانتین اکسیداز است که تولید رادیکال های اکسیژن را کاهش می دهد [95]. در یک مدل جوندگان آسیب مغزی هیپوکسی-ایسکمیک حاد، آلوپورینول نشان داده شد که آسیب مغزی را از طریق خواص آنتی اکسیدانی خود کاهش می دهد که به دلیل توانایی آن در کلات کردن آهن و حذف رادیکال های هیدروکسیل آزاد است [96].

چندین مطالعه بالینی یک اثر محافظت کننده عصبی احتمالی را در نوزادان مبتلا به HIE نشان داد. Gunes و همکاران بعداً در یک کارآزمایی بالینی تصادفی کوچک از نوزادان مبتلا به HIE دریافتند که درمان با آلوپورینول با نتایج رشد بهتری در مقایسه با قایق پلاسما در سن یک سالگی همراه بود [97]. پیگیری‌های چهار تا پنج ساله از یک کارآزمایی جداگانه روی بیماران خفگی به طور کلی تفاوتی در مرگ‌ومیر یا پیامدهای رشد نامطلوب نشان نداد [98].

با این حال، تجزیه و تحلیل زیر گروه کاهش در پیامدهای نامطلوب شدید تعریف شده به عنوان مرگ و میر یا ناتوانی شدید در نوزادان مبتلا به HIE متوسط ​​که آلوپورینول دریافت کردند، نشان داد. در حالی که اثرات آلوپورینول در زمینه CHD ناشناخته است، این مطالعات مزایای بالقوه ای را در مدل های حیوانی و نوزادان مبتلا به انسفالوپاتی نشان داده اند.

یک کارآزمایی تصادفی‌شده آینده‌نگر فاز 3 که در حال حاضر در هلند انجام می‌شود و در حال مطالعه تجویز آلوپورینول حین عمل و پس از زایمان در بیماران CHD است (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421، در 3 نوامبر 2021 قابل دسترسی است).

5. محافظت عصبی حین عمل - مطالعات پیش بالینی برای ترجمه آینده

5.1. H2 استنشاقی

گاز H2 یک عامل بالقوه است که قادر به رسیدگی به آسیب های عصبی مرتبط با CPB است. مشخص است که تولید آنیون های سوپراکسید و تولید متعاقب آن رادیکال های سمی هیدروکسیل در اختلالات عصبی و التهاب عصبی رخ می دهد [99]. بدون مکانیسم سم زدایی درون زا برای خنثی کردن این رادیکال های هیدروکسیل انسان ها مستعد آسیب سلولی و افزایش آپوپتوز هستند که در اثر تعامل گونه های اکسیژن فعال (ROS) با اجزای سلولی اتفاق می افتد [100]. گاز H2 ممکن است بتواند این کمبود را از طریق نقش خود به عنوان یک عامل کاهنده پر کند [101].

در واقع، بهبود نمرات عصبی، عملکرد میوکارد و بقا با درمان گاز H2 در مطالعه مقایسه جوندگان تحت درمان با H با جوندگانی که تنها با هیپوترمی درمانی پس از 5 دقیقه ایست قلبی ناشی از خفگی درمان شده‌اند، مرتبط است [102]. این نتایج همراه با ارتباط CPB با هیپوکسی مغزی منجر به مطالعه بیشتر در مدل‌های CPB شده است. اخیرا کول و همکاران تجویز مداوم قبل و بعد از عمل گاز H2 4/2 درصد را در مدل خوکی نوزادی آسیب هیپوکسیک-ایسکمیک مغزی ناشی از CPB مطالعه کرد [103].

آنها دریافتند که تجویز گاز H2 منجر به نرخ بیشتری از بقای دست نخورده عصبی، بهبود نمرات نقص عصبی و حجم کمتر WMI توسط MRI و تجزیه و تحلیل بافت شناسی شده است. و همچنین در تنظیمات اکسیژن رسانی غشای خارج بدن، انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی.

5.2. اکسید نیتریک استنشاقی

علاوه بر CPB، ایست گردش خون هیپوترمیک عمیق (DHCA) ایجاد آسیب عصبی در بیماران CHD را تقویت می کند. یکی از دلایل، اختلال در فرآیندهای تنظیم شده با اکسید نیتریک (NO) از جمله ایسکمی/پرفیوژن مجدد، خودتنظیمی جریان خون مغزی و فعال سازی میکروگلیال است [104]. استفاده از NO استنشاقی (iNO) در طول CPB کودکان رایج شده است و چندین کارآزمایی گزارش شده است [105,106].

این مطالعات بهبود نتایج پس از عمل را نشان می دهد که توسط اثرات ضد التهابی NO تعیین می شود، اما برای محافظت از نورون ها خاص نیستند. استفاده از iNO به مطالعات بیشتری نیاز دارد. iNO اثرات محافظتی عصبی خود را با حفظ خودتنظیمی مغز، عامل مهمی در حفظ اکسیژن رسانی به مغز، اعمال می کند. این مکانیسم در مدل خوکی TBI بهتر تعریف شد که نشان داد محافظت از خودتنظیمی مغزی و کاهش متعاقب آن آسیب هیپوکامپ را می توان به مهار اندوتلین 1 (ET{2}}) و کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) / میتوژن نسبت داد. پروتئین کیناز فعال (MAPK) و افزایش همزمان IL{5}} [107].

ترجمه این یافته ها به مدل های جراحی قلب منطقی است زیرا TBI و جراحی قلب عواقب اختلال خودتنظیمی مغزی و آسیب عصبی را به اشتراک می گذارند. کاجیموتو و همکاران اخیراً اثرات ضد التهابی اکسید نیتریک استنشاقی در مدل های خوک به طور خاص در این جراحی قلب با DHCA بررسی شده است [104]. این مطالعه نشان داد که خوک‌های تحت درمان با iNO دارای انحطاط عصبی، حجم سلول‌های میکروگلیال کوچک‌تر، طول فرآیند دندریت طولانی‌تر و تعداد بیشتری از بخش‌های شاخه و نقاط شاخه انتهایی هستند.

در مجموع این یافته‌ها حاکی از کاهش فعال‌سازی میکروگلیال و حفظ سازگاری با مطالعات قبلی مکانیسم‌های محافظت عصبی iNO است. این نتایج حاصل از تحقیقات پایه احتمالاً منجر به مطالعات بالینی آینده برای تعیین اثربخشی iNO در کاهش اثرات مضر CPB و جراحی قلب بر رشد عصبی خواهد شد.

5.3. شتاب دوره ای کل بدن

اثرات محافظت کننده عصبی پیشنهادی شتاب دوره ای کل بدن (pGz) نیز بر اساس پتانسیل آن برای تعدیل مسیرهای تنظیم شده با NO است. pGz که به عنوان یک الگوی ریتمیک شتاب و کاهش سرعت در امتداد محور سر به پا شبیه به حرکتی که هنگام هل دادن کالسکه به جلو و عقب ایجاد می شود، تعریف شده است که مسیرهای اندوتلیال نیتریک اکسید سنتاز (eNOS) را از طریق ایجاد تنش ضربانی فعال می کند [108].

تنظیم دگرگونی این مسیرها، به نوبه خود، اثرات محافظتی قلبی و عصبی را از طریق خواص ضد التهابی و ضد آپوپتوز آنها افزایش می دهد [109]. یک مدل خوک برای بررسی پیش‌شرطی‌سازی pGz به‌عنوان یک استراتژی برای محافظت عصبی در جراحی قلب استفاده شد و فعال‌سازی مورد انتظار eNOS و افزایش فعال‌سازی سیگنال‌های ضد آپوپتوتیک p-Akt/Akt و Bcl/Bax را یافت [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com