تأثیرات محدودیت کالری بر اتوفاژی: نقش در مداخله در پیری قسمت 2

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

3. اثرات محافظتی اتوفاژی ناشی از CR بر روی اندام های مختلف

بسترهای اتوفاژی شامل درشت مغذی های مهم مانند گلیکوژن و قطرات چربی است [72،73]. در شرایط CR، برای سلول ها ضروری است که از ذخایر مواد مغذی داخلی خود استفاده کنند. محصولات تجزیه که از اتوفاژی به دست می آیند، بسترهایی را برای بیوسنتز و تولید انرژی فراهم می کنند. توزیع مجدد مواد مغذی، تحت شرایط گرسنگی یا CR، برای سازگاری سلول ها با محیط تغذیه ای در حال تغییر ضروری است. در واقع، بافت‌های متابولیک چشمگیرترین تغییرات را در تنظیم اتوفاژی در شرایط کمبود مواد مغذی نشان می‌دهند که نقش مهم آن را در تنظیم متابولیسم نشان می‌دهد.

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

3.1 لیتر

اهمیت و مفهوم اصلی اتوفاژی برای اولین بار در کبد توصیف شد، جایی که سطوح بالایی از آنزیم ها و اندامک های سلولی مرتبط با تخریب لیزوزومی یافت می شود. اتوفاژی کبد در شرایط فیزیولوژیک و پاتولوژیک با کمک به بازیافت اندامک ها و همچنین درشت مغذی ها نقش مهمی ایفا می کند [74].فلاونوئیدهاشواهد اخیر نشان داد که نقش اتوفاژی کبد در شرایط فیزیولوژیکی طبیعی، تنظیم سیستم های تجزیه مواد مغذی، مانند گلیکوژنولیز و تجزیه قطرات چربی است [42،75]. علاوه بر این، تخریب قطرات چربی در سلول‌های کبدی (لیپوفاژی) در شرایط پاتولوژیک مانند بیماری کبد چرب غیرالکلی، استئاتوهپاتیت و کارسینوم سلول‌های کبدی اهمیت ویژه‌ای دارد[75-77].هسپریدین استفاده می کندکمبود پاسخ اتوفاژیک نه تنها تجمع چربی بلکه سایر ویژگی های پاتولوژیک بیماری کبدی را تشدید کرد. اتوفاژی کبد نیز در طول پیری مختل می شود. سطح پایه اتوفاژی و همچنین اتوفاژی ناشی از پاسخ های استرس در کبد پیر مختل می شود و آن را در برابر آسیب کبدی آسیب پذیر می کند [72].

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

اثرات اتوفاژی کبد CRon در چندین مطالعه بررسی شد. Wohlgemuth و همکاران اثرات CR مادام‌العمر را در موش‌های فیشر ارزیابی کردند [62]. آنها دریافتند که CR مادام العمر تغییر قابل توجهی در بیان پروتئین های اتوفاژیک در کبد ایجاد نمی کند. با این حال، سایر مطالعات با استفاده از تنظیمات مختلف CR نتایج متفاوتی پیدا کردند. دوناتی و همکاران اثر CR را پس از روزه داری متناوب ارزیابی کرد [63].کسری فلاونوئید خالص میکرونیزه 1000 میلی گرم استفاده می کندهنگام مطالعه میزان پروتئولیز اتوفاژیک در کبدهای جدا شده، آنها دریافتند که حداکثر نرخ اتوفاژی در گروه های CR در مقایسه با گروه کنترل به دست آمد. یک مطالعه جدیدتر توسط Luevano-Martinez و همکاران. اثر CR را بر القای اتوفاژی در میتوکندری کبد نشان داد [64]. آن‌ها میتوکندری‌ها را از کبد گروه‌های کنترل جدا کردند و پس از 4 ماه برنامه CR، افزایش نسبت LC3-II/LC3-I را در کبدهای CR یافتند که نشان‌دهنده افزایش اتوفاژی میتوکندری کبدی است. دروس و همکاران هنگامی که آنها اثر سطوح درجه بندی شده CR بر اتوفاژی را با استفاده از رونوشت کبدی ارزیابی کردند، نتایج مشابهی یافتند [65]. موش ها به مدت 3 ماه تحت سطح درجه بندی CR (از 0 درصد تا 40 درصد CR) قرار گرفتند، پس از آن افزایش قابل توجهی در سطوح اتوفاژی مشاهده شد که با افزایش سطوح CR مرتبط بود.سیستانچ امپراتوری از دست رفتهدر کبد، پاسخ اتوفاژی به طور کلی به دنبال CR افزایش می یابد، مستقل از روش مورد استفاده برای القای CR.

علاوه بر CR، روزه نیز باعث اتوفاژی قوی کبدی شد. اگرچه روزه گرفتن با الگوی ثابت CR متفاوت است، اما آنها برخی از ویژگی های مشترک را دارند. محققان تشخیص داده‌اند که پاسخ اتوفاژی ناشی از روزه یک فرآیند اساسی در طول محرومیت از غذا است و یک پاسخ محافظتی مهم در تنظیم متابولیسم است [78،79].

3.2. عضله

عضله اسکلتی فراوان ترین بافت بدن است (تقریباً 40 درصد وزن بدن را شامل می شود) و بافتی پویا است که به طور مداوم با نیازهای متابولیک سازگار است. برای پاسخگویی به تقاضای متابولیک بالا، سیستم های پروتئولیتیک اتوفاژی در تنظیم متابولیک شرکت می کنند [80]. در عضله، اتوفاژی تخریب پروتئین را تنظیم می کند و اسیدهای آمینه را برای تولید انرژی فراهم می کند [43،81]. این امر به ویژه در شرایط کمبود مواد مغذی یا استرس برای حفظ تولید انرژی کافی مهم است. مطالعات اخیر نشان داده اند که اتوفاژی پایه برای حفظ فیزیولوژی عضله بسیار مهم است و اتوفاژی ناسازگار در بیماری های مختلف عضلانی، از جمله دیستروفی عضلانی، سارکوپنی، و دژنراسیون میوفیبریل نقش دارد [31،66،{7}}].

مطالعات متعددی توانایی CR را در القای اتوفاژی عضلانی و اثرات مفید آن نشان داده اند. Wohlgemuth و همکارانش اثرات پیری و CR خفیف را بر اتوفاژی عضلات اسکلتی و پروتئین های مرتبط با لیزوزوم بررسی کردند [66]. آنها تجمع LC3-I و LAMP-2 را پیدا کردند که نشان دهنده کاهش مربوط به سن در تخریب اتوفاژیک است. تغییرات مرتبط با سن توسط CR مهار شد، و نتیجه‌گیری شد که CR خفیف اختلال اتوفاژی مرتبط با سن در ماهیچه‌های اسکلتی در جوندگان را کاهش می‌دهد. شواهد بیشتری از یک مطالعه کارآزمایی بالینی اخیر بدست آمده است. یانگ و همکاران نشان داد که CR طولانی مدت فرآیندهای کنترل کیفیت کلی را در عضله اسکلتی انسان افزایش می دهد [67]. آنها دریافتند که چندین ژن اتوفاژی، از جمله ULK1، ATG101، beclin{12}} و LC3 به طور قابل توجهی در پاسخ به CR تنظیم مثبت شدند. علاوه بر این، آنها کاهش التهاب عضلانی را یافتند که نشان دهنده نقش مفید دیگری از CR در بیولوژی عضله است. مطالعه گوتیرز-کاسادو و همکاران. همچنین اثر برجسته CR بر اتوفاژی در عضله نشان داد [68]. CR منجر به کاهش سطح p62 شد که نشان دهنده افزایش احتمالی شار اتوفاژی است. اگرچه به طور تجربی نشان داده نشده است، لی و همکاران. اهمیت نقش اتوفاژی در بازسازی سلول های بنیادی عضلانی ناشی از CR [85] را پیشنهاد کرد. CR نه تنها ظرفیت بازسازی سلول های بنیادی را بهبود بخشید، بلکه ظرفیت پیوند سلول های بنیادی عضلانی را نیز افزایش داد [{18}}]. اتوفاژی ناشی از CR ممکن است باعث بهبود استرس اکسیداتیو و افزایش فعالیت میتوکندری در سلول‌های بنیادی عضلانی شود و به اثرات بازسازی‌کننده مفید آنها در عضله کمک کند.

3.3. بافت چربی

بافت چربی یکی دیگر از بافت های متابولیکی مهم است که نقش مهمی در ذخیره سازی لیپیدها در شرایط انرژی کافی دارد. کاهش در چاقی مشخصه CR است، که پیامدی است که ممکن است ناشی از تغییرات هورمونی باشد [87]. اگرچه واضح است که اتوفاژی باعث تخریب چربی از طریق لیپوفاژی در کبد می شود، نقش اتوفاژی در تنظیم لیپیدهای بافت چربی پیچیده تر است [88]. سینگ و همکاران ابتدا نشان داد که اتوفاژی بافت چربی توده و تمایز بافت چربی را تنظیم می کند [89]. آنها دریافتند که نابودی Atg7، یک ژن ضروری اتوفاژی، تجمع لیپید را مهار کرده و سطح پروتئین چندین فاکتور تمایز سلولی چربی را کاهش می دهد. علاوه بر این، آنها نشان دادند که موش حذفی Atg7 مخصوص سلول های چربی دارای یک فنوتیپ لاغر با کاهش توده چربی سفید و افزایش حساسیت به انسولین است. با این حال، اخیراً، Cai و همکاران یک اثر محافظتی اتوفاژی را در عملکرد سلول‌های چربی بالغ نشان دادند[90]. آنها نشان دادند که پروتئین های اتوفاژی برای عملکرد کافی میتوکندری مورد نیاز هستند و فرسایش پس از توسعه اتوفاژی باعث مقاومت به انسولین شد.

تنظیم معیوب اتوفاژی بافت چربی در موش ها و چاقی انسان تشخیص داده شده است [69]. در مدل‌های موش چاقی و در انسان‌های چاق، ژن‌ها و پروتئین‌های مربوط به اتوفاژی به طور قابل‌توجهی تنظیم شده بودند [91،92]. اگرچه این نتایج به عنوان افزایش اتوفاژی تفسیر شد، در ابتدا، Soussi و همکاران. نشان داد که شار اتوفاژی در چاقی مختل شده است [93]. این نتیجه با نتیجه گیری به دست آمده از کار Cai و همکاران مطابقت داشت و نشان می داد که اتوفاژی ممکن است پس از بلوغ نقش محافظتی ایفا کند.اوتفلاوونوئیدبر اساس این نتایج، روشن است که حفظ یک فعال سازی مناسب اتوفاژی در بافت چربی مورد نیاز است. با این حال، نقش CR در عملکرد بافت چربی هنوز مشخص نشده است. نونز و همکاران نشان داد که CR با موفقیت اتوفاژی را در موش‌های لاغر افزایش داد، اما در موش‌های چاق، القای اتوفاژی رخ نداد، که نشان می‌دهد مشابه گزارش‌های قبلی، پاسخ اتوفاژیک در طول چاقی معیوب است [69]. قوش و همکاران اثرات پیری و CR را بر اتوفاژی بافت چربی مورد مطالعه قرار داد و متوجه شد که با افزایش سن، فعالیت اتوفاژی کاهش می‌یابد که به استرس و التهاب نابجای ER در بافت چربی مسن کمک می‌کند [70]. آنها همچنین نشان دادند که فعالیت اتوفاژی در موش های CR با کاهش همزمان استرس و التهاب ER افزایش یافته است. روی هم رفته، CR اثرات مفیدی بر بافت چربی دارد، حداقل تا حدی از طریق القای پاسخ اتوفاژی.

3.4. کلیه

کلیه ها همچنین اثرات مفیدی را از CR نشان می دهند، از جمله القای اتوفاژی. در مفهوم متعارف متابولیسم، کلیه یک شرکت کننده فعال نیست. با این حال، کلیه می تواند نقش مهمی در متابولیسم کربوهیدرات ها، پروتئین ها و لیپیدها داشته باشد [94،95]. سلول های توبول کلیوی سطح پایه بالایی از مصرف انرژی دارند و برای تولید مقادیر کافی ATP به اکسیداسیون اسیدهای چرب وابسته هستند [96]. علاوه بر این، سلول های لوله پروگزیمال از طریق گلوکونئوژنز، به ویژه در شرایط کمبود مواد مغذی، گلوکز تولید می کنند و به سطح کل گلوکز خون کمک می کنند [97]. به این دلایل، اتوفاژی مناسب برای حفظ فیزیولوژی طبیعی کلیه با تنظیم فرآیندهای متابولیک کافی و کیفیت اندامک مهم است. مشخص شده است که نقص در اتوفاژی شرایط را در چندین نوع بیماری کلیوی بدتر می کند [98،99]. شناخته شده است که CR در شرایط فیزیولوژیک و پاتولوژیک اثرات مفیدی بر کلیه دارد [100] علاوه بر این، CR همچنین منجر به تاخیر در اختلال عملکرد کلیه مرتبط با سن و تغییرات ساختاری می شود [50]. در میان چندین مکانیسم پیشنهادی که اثرات مفید CR در کلیه ها را توضیح می دهد، افزایش فعالیت اتوفاژی یک مکانیسم مهم است.

کیم و همکاران برای ارزیابی تأثیر پیری و CR بر اتوفاژی، یک برنامه CR یک ماهه 12- در موش‌های 12- ماهه طراحی کرد [58]. در مقایسه با گروه کنترل، CR منجر به میتوکندری سالم با اتوفاگوزوم های متعدد در کلیه شد. علاوه بر این، سطح پایین‌تری از p62 در کلیه موش‌های CR یافت شد. نسبت LC3conversion و LC3 puncta در موش‌های CR بالاتر بود، که نشان می‌دهد اتوفاژی با واسطه CR یکپارچگی میتوکندری را افزایش داده و آنها را از آسیب کلیوی مرتبط با سن محافظت می‌کند. نینگ و همکاران نتیجه مشابهی را با استفاده از یک مدل محدودیت کالری کوتاه مدت نشان داد [71]. گروه های CR به مدت 8 هفته 40 درصد محدودیت کالری داشتند و افزایش شار اتوفاژی، بیان ژن مربوط به اتوفاژی و کاهش آسیب اکسیداتیو را نشان دادند. CR همچنین بیان p62 و دانه های پلی یوبیکوئیتین را به طور قابل توجهی کاهش داد.

چانگ و همکاران همچنین نشان داد که CR کوتاه مدت فیبروز کلیوی مرتبط با سن را کاهش می دهد [50]. آنها دریافتند که کاهش بیان PPARo در طول پیری متابولیسم لیپید را مختل می کند و باعث ایجاد فیبروز بینابینی در کلیه می شود. موش های حذفی PPARa شروع زودرس فیبروز کلیه مرتبط با سن را نشان دادند. اگرچه آنها فقط بر روی متابولیسم لیپید برای نقش تنظیمی PPARo تمرکز کردند و تغییرات اتوفاژی را در مدل خود بررسی نکردند، PPARo نقش مهمی در بیان ژن‌های مرتبط با اتوفاژی ایفا می‌کند. بنابراین، این احتمال وجود دارد که اتوفاژی ممکن است در میانجی‌گری اثرات ضد فیبروز CR در مدل آنها نقش داشته باشد. در مجموع، این مطالعات قویاً نشان می‌دهد که CR به طور موثر اتوفاژی را در موش‌های پیر و دیابتی القا می‌کند و نقش محافظتی در این تنظیمات بازی می‌کند.

4. مزایای روزه بین آرده در اتوفاژی: آیا CR تنها راه حل است؟

اخیراً یک مطالعه جالب توسط مارتینز-لوپز و همکاران. نقش محوری را برای اتوفاژی تحت شرایط تغذیه ای غیر از CR نشان داد [78]. آنها یک مدل تغذیه دو بار در روز (ITAD)ایزوکالوریک با همان مقدار مصرف غذا در مجموع به عنوان کنترل های آزاد معرفی کردند. این موش ها در دو بازه زمانی کوتاه، اوایل و اواخر چرخه روزانه در معرض غذا قرار گرفتند. مفهوم این مدل با محدودیت کالری متفاوت است زیرا کل غذای دریافتی مانند کنترل ها است. ITAD همچنان به ناشتا بودن بین وعده های غذایی منجر می شود که باعث تغییرات فیزیولوژیکی مختلف از جمله فرآیند اتوفاژی می شود. تغذیه ITAD بر شار اتوفاژی در چندین اندام از جمله کبد، بافت چربی، عضله و نورون تأثیر می گذارد. تغذیه ITAD مزایای متابولیکی متعددی را در اندام‌هایی که اتوفاژی در آن‌ها افزایش یافته بود، ارتقا داد، و آزمایش‌های بیشتر با استفاده از مدل‌های حذفی اتوفاژی خاص بافت، سهم خاص بافتی از اتوفاژی را در مزایای متابولیکی تغذیه ITAD نشان داد. در نهایت، در یک مدل پیری و چاقی، به این نتیجه رسیدیم که مصرف دو وعده غذایی در روز بدون CR می تواند از طریق فعال شدن اتوفاژی از سندرم متابولیک جلوگیری کند. این مطالعه می تواند به راحتی به انسان ها ترجمه شود، زیرا ITDis به طور عملی تر از CR استفاده می شود. اگر رژیم مشابهی در انسان ها اعمال شود، می تواند اثرات مفیدی مانند القای اتوفاژی داشته باشد و در نهایت از بیماری های متابولیک مرتبط با سن جلوگیری کند.

اخیراً، Stekovic و همکاران تأثیر برجسته روزه‌داری متناوب (AD) را بر پیری در انسان‌های غیر چاق نشان دادند[101]. روزه پس از میلاد به طور قابل توجهی نشانگرهای فیزیولوژیکی و مولکولی را بهبود بخشید. همچنین نشانگرهای قلبی عروقی را با کاهش توده چربی و بدون هیچ یک از عوارض جانبی معمولی بهبود بخشید. این مطالعه همچنین تاکید کرد که روزه AD را می توان راحت تر از مداوم تحمل کرد و منجر به اثرات مفید مشابهی شد. اگرچه آنها بررسی نکردند که آیا پاسخ اتوفاژیک نقشی داشته است یا خیر، ممکن است بررسی بیشتر اثرات روزه AD بر القای اتوفاژی جالب باشد.

5. CR Mimetic به عنوان یک محرک اتوفاژی

CR می تواند اثرات مفیدی داشته باشد که طول عمر انسان را افزایش می دهد. با این حال، اجرای آن، حتی در مورد CR کوتاه مدت، چالش برانگیز است. بنابراین، توسعه داروها یا ترکیباتی که اثر CR را تقلید می کنند، موضوع بحث جالبی در بین زیست شناسان و متخصصان پیری است [102. بر اساس مسیرها و پروتئین‌های تغییر یافته در شرایط CR، بسیاری شروع به بررسی تعدیل‌کننده‌هایی کرده‌اند که از CReffect تقلید می‌کنند. در حال حاضر، چندین دارو و سایر ترکیبات به طور طبیعی در رژیم غذایی (مواد مغذی) نشان داده شده است که از طریق مکانیسم های مختلف به عنوان یک تقلید کننده CR عمل می کنند. اهداف تقلیدها شامل مسیر گلیکولیز، سیگنال دهی فاکتور رشد شبه انسولین/انسولین، mTOR AMPK، سیرتوئین ها و سایر مسیرهای مرتبط با CR است. جالب توجه است، بسیاری از تقلیدهای شناخته شده CR به طور مستقیم یا غیرمستقیم با تنظیم اتوفاژی مرتبط هستند. بحث زیر بر تقلیدهای شناخته شده CR متمرکز خواهد بود که از طریق تنظیم اتوفاژی عمل می کنند (شکل 2).

شکل 2. محدودیت کالری (CR) و تقلیدهای CR فرآیند اتوفاژی را تعدیل می کنند. CR با کاهش سطح انسولین و IGF سیگنال‌دهی mTOR را کاهش می‌دهد. CR نسبت AMP/ATP را افزایش می دهد و AMPK را فعال می کند. کاهش mTOR و AMPK فعال شده به طور موثری شروع فرآیند اتوفاژی را القا می کند. تقلیدهای مختلف CR می توانند فرآیند اتوفاژی را القا کنند. راپامایسین با مهار mTOR و متفورمین با فعال کردن AMPK اتوفاژی را فعال می‌کند. اسپرمیدین فرآیند اتوفاژی کلی را از طریق مهار EP300 deacetylase افزایش می دهد.

5.1. راپامایسین، یک مهارکننده mTOR

راپامایسین در ابتدا به عنوان یک داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی توصیف شد و معمولاً به عنوان ترکیبی برای تقلید کننده های CR شناخته می شود. در مطالعات بعدی نشان داده شده است که راپامایسین مستقیماً بین FKBP12 و زیر واحدهای mTOR کیناز mTORC1 متصل می شود و باعث مهار mTOR و مسیر سیگنال دهی پایین دست آن می شود [103]. فعالیت مهاری mTOR راپامایسین مورد توجه قرار گرفت زیرا فعالیت و بیان mTOR به طور قابل توجهی در پیری و بیماری‌های مرتبط با افزایش سن افزایش می‌یابد [104]. علاوه بر این، نشان داده شد که CR عملکرد mTOR را کاهش می دهد و منجر به افزایش اتوفاژی با کاهش سنتز پروتئین می شود [105]. راپامایسین به‌عنوان تأخیر یا بهبود دهنده بیماری‌های مرتبط با افزایش سن از جمله بیماری‌های متابولیک، بیماری‌های قلبی عروقی، فنوتیپ پیری زودرس سندرم پروگریا هاچینسون-گیلفورد و بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی ثبت شده است [104،106]. راپامایسین همچنین در مدل‌های حیوانی مختلف از جمله در مخمر، مگس میوه و نماتد، اثر افزایش طول عمر را نشان داد [107]. علاوه بر این، اثر افزایش طول عمر راپامایسین نیز در موش ها توسط چندین گروه مستقل تایید و تکرار شد [108,109].

اگرچه راپامایسین از طریق مهار mTOR، اتوفاژی را فعال می کند، اما از طریق تنظیم سایر مسیرهای سیگنالینگ نیز اثرات مفید دیگری را نشان می دهد. mTORCl نه تنها توسط سطوح مواد مغذی در سلول، بلکه توسط هورمون های رشد سلولی نیز فعال می شود. mTORC1 با پروتئین های کلیدی در فرآیند آنابولیک مانند S6K، 4E-BP1، و SREBPlc تعامل می کند و سنتز پروتئین، لیپید، نوکلئوتید و اندامک ها مانند میتوکندری را فعال می کند [104]. با این حال، شواهد همچنین برخی از عوارض جانبی راپامایسین مانند سیستم ایمنی سرکوب شده، افزایش بروز دیابت و سمیت کلیوی را نشان داده است [110]. ایمنی و عوارض جانبی راپامایسین در استفاده طولانی مدت باید به دقت مورد توجه قرار گیرد.

5.2. متفورمین، یک فعال کننده AMPK

متفورمین یکی دیگر از مقلدهای جالب CR است. این یک عامل هیپوگلیسمی مبتنی بر گوانیدین است که به عنوان دارویی برای درمان دیابت نوع-2 استفاده می‌شود و توانایی افزایش حساسیت به انسولین را از طریق فعال‌سازی AMPK دارد. اگرچه معمولاً از آن به عنوان یک فعال کننده AMPK یاد می شود، بعید است که متفورمین مستقیماً به AMPK یا فعال کننده آن LKB1 متصل شود[111]. شواهد نشان می دهد که متفورمین ممکن است با تعدیل تولید ATP در میتوکندری، فعال سازی AMPK را افزایش دهد [112]. از آنجایی که AMPK در بسیاری از انواع بیماری‌های متابولیک کاهش می‌یابد، متفورمین اثر مفیدی را در بیماری‌های متابولیک مختلف مرتبط با سن نشان داد [113]. مطالعات بیشتر اثر افزایش طول عمر متفورمین را نشان داده است. در طول غربالگری تقلیدهای CR، ذهبی و همکاران. ابتدا دریافت که درمان با متفورمین نمایه رونویسی مشابهی با CR در موش نشان داد [114]. علاوه بر این، متفورمین منجر به افزایش طول عمر در مدل‌های نماتد و جوندگان شد [115,116]. جالب توجه است، برخی از مطالعات نشان دادند که اثرات سودمند متفورمین در شرایط مهار شده با اتوفاژی کمتر مشخص بود، که نشان‌دهنده اهمیت سیگنال‌دهی اتوفاژی ناشی از متفورمین [{11}}] است. اکنون واضح است که متفورمین اثرات مفید خود را حداقل تا حدی از طریق القای اتوفاژی نشان می دهد. با این حال، در برخی از مدل های پیری، مزیت طول عمر متفورمین مشاهده نشد. واضح است که متفورمین اثرات مفید متعددی بر بیماری های متابولیک مختلف دارد. با این حال، برای بررسی اینکه آیا متفورمین می تواند به عنوان یک تقلید کننده CR عمل کند و به طور مداوم اثرات ضد پیری را نشان دهد، تحقیقات بیشتری لازم است.

5.3. اسپرمیدین

بر خلاف راپامایسین و متفورمین، اسپرمیدین یک پلی آمین طبیعی است که اتوفاژی را تحریک می کند [121]. ثابت شده است که در فرآیندهای سلولی مختلف نقش دارد و هموستاز سلولی را تنظیم می کند. مکمل خارجی اسپرمیدین طول عمر گونه های مختلف از جمله مخمر، نماتد، مگس میوه و موش را افزایش می دهد [121-123]. همچنین اثرات محافظتی در چندین بیماری دژنراتیو نشان داد. نکته مهم این است که بسیاری از این خواص ضد پیری و مفید اسپرمیدین زمانی که یک اختلال ژنتیکی در اتوفاژی وجود داشت لغو شد [123-125]. مطالعات مکانیکی نشان داد که اسپرمیدین از طریق مهار چندین استیل ترانسفراز باعث اتوفاژی می شود. EP300، یکی از استیل ترانسفرازهای تنظیم شده توسط اسپرمیدین، تنظیم کننده منفی اصلی اتوفاژی است [126]. داده های اپیدمیولوژی نشان داد که سطوح اسپرمیدین با افزایش سن کاهش می یابد و افزایش جذب غذاهای غنی از اسپرمیدین، مرگ و میر کلی مرتبط با بیماری های قلبی عروقی و سرطان را کاهش می دهد [127,128]. جالب توجه است، گزارش اخیر نیز نقش مشابهی را برای آسپرین نشان داده است و القای اتوفاژی توسط آسپرین در چندین گونه نشان داده شده است [129,130]. در مجموع، این نتایج مکانیسم‌های مولکولی جدیدی را برای تنظیم اتوفاژی ارائه می‌کنند و اسپرمیدین و آسپرین می‌توانند نوع جدیدی از تقلید کننده‌های CR با اثرات ضد پیری را تشکیل دهند.

6. نکات پایانی

در این بررسی، اثرات ضد پیری اتوفاژی ناشی از CR مورد بحث قرار گرفت. اگرچه بستگی به گونه و سن مورد استفاده در مدل‌های تجربی و مدت و شدت رژیم‌های CR دارد، اما همه شواهد از نقش CR در فعال‌سازی اتوفاژی حمایت می‌کنند. اتوفاژی ناشی از CR در شرایط فیزیولوژیکی با حفظ هموستاز کافی در ارگانیسم نقش اساسی دارد. علاوه بر این، در اندام ها و بافت های مختلف تحت شرایط پاتولوژیک از جمله افزایش سن، اتوفاژی ناشی از CR نقش محافظتی ایفا می کند. مکانیسم های اساسی افزایش طول عمر در پاسخ به CR هنوز به طور کامل شناخته نشده است، اما شواهد نشان می دهد که اتوفاژی فعال می تواند نقش مهمی ایفا کند. با پیشرفت های بیشتر در زیست شناسی مکانیکی، جالب است که تقلیدهای CR القا کننده اتوفاژی اثرات مشابهی با CR در چندین موجود زنده نشان می دهند. در حالی که مطالعات بیشتری برای درک بهتر مزایای تقلیدهای CR مورد نیاز است، ایمنی و عوارض جانبی آن نیز باید به دقت مورد توجه قرار گیرد. در نهایت، ارزیابی اینکه آیا القا کننده های اتوفاژی موثر هستند و می توانند در درمان بیماری های انسانی استفاده شوند، ضروری خواهد بود.

این مقاله از Nutrients 2019, 11, 2923 استخراج شده است. doi:10.3390/nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients