نقش نوظهور نوتروفیل ها در پاتوژنز ترومبوز در کووید-19

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

والریا ایلیادی، اینا کنستانتینیدو و همکاران.

1. مقدمه

بیماری کروناویروس جدید 2019 (COVID-19) اولین بار در دسامبر 2019 در ووهان چین گزارش شد[1]. در 11 مارس 2020، سازمان بهداشت جهانی وضعیت اضطراری بهداشت جهانی COVID-19 را به عنوان یک بیماری همه گیر توصیف کرد. تا 28 مارس 2021، 126359540 مورد کووید{12}} تایید شده است و ۲،۷۶۹،۴۷۳ مرگ در سراسر جهان گزارش شده است [2]. علت این بیماری سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس 2 (SARS CoV{18}})، یک RNA محصور شده با حس مثبت متعلق به -کروناویروس ها است [3].

قبلاً گزارش شده بود که سطح خون بالا استنوتروفیل هانشانگر اولیه SARS-CoV-2 عفونت شدید [4] هستند. علاوه بر این، افزایش پارامترهای مختلف انعقادی مانند D-dimers، زمان پروترومبین (PT)، فیبرینوژن و محصولات تخریب فیبرینوژن (FDPs) در بیماران مبتلا به COVID مشاهده شده است-19[5-10] . مکانیسم انعقاد شامل پروتئین های خاصی است که به عنوان ضد انعقاد طبیعی عمل می کنند و در نتیجه از تشکیل لخته جلوگیری می کنند. این پروتئین ها آنتی ترومبین (AT)، پروتئین C (PC) و پروتئین S (PS) هستند. با این حال، نتایج مطالعات قبلی بحث برانگیز به نظر می رسد. ژانگ و همکاران گزارش داد که فعالیت های پروتئین C، پروتئین S و آنتی ترومبین همگی کمتر از محدوده طبیعی است [11]. علاوه بر این، Gazzaruso و همکاران. گزارش داد که بیماران کووید{7}} سطوح پایینی از AT دارند. نویسندگان همچنین پیشنهاد کردند که AT به شدت با مرگ و میر در COVID{8}} [12] مرتبط است. آنتی ترومبین (AT) نقش مهمی در انعقاد ناشی از کووید دارد، جایی که سطوح پایین AT ممکن است ناکارآمدی داروهای ضد انعقاد را در بیماران مبتلا به کووید توضیح دهد{11}} [13]. تحقیقات فوق نقش هم افزایی سیستم های ایمنی و انعقادی را در ایجاد تظاهرات ترومبوتیک در COVID{13}} برجسته می کند.

مکانیسم NETosis، نقش آن در پاتوژنز ترومبوز ایمنی و کواگولوپاتی مرتبط با کووید{1}، و مداخلات درمانی هدفمندنوتروفیل هادر این بررسی مورد بحث قرار می گیرند.

هربا اپیمدیوم ساژیتاتوموسیستانچبرای مصونیت

2. نوتروفیل ها

نوتروفیل ها"سیندرلا" ایمنی ذاتی هستند - به جز نقش حیاتی آنها در دفاع میزبان در برابر عوامل بیماری زا - و نقش حیاتی در ترومبوز دارند.نوتروفیل هادر مغز استخوان تولید می شوند و به عنوان گلبول های سفید غالب در خون گردش می کنند. مهاجرت نوتروفیل برای دفاع میزبان و پاکسازی پاتوژن در طول عفونت حیاتی است [14]. فعل و انفعالات بین گیرنده های چسبندگی نوتروفیل و مولکول های چسبنده خانواده بتا2 اینتگرین (CD11/CD18) روی سلول های اندوتلیال برای فعال شدن نوتروفیل و مهاجرت به محل عفونت ضروری است [15].

نوتروفیل هازرادخانه ضد میکروبی چشمگیر است و شامل مکانیسم‌های مؤثر متفاوتی مانند فاگوسیتوز و دگرانولاسیون است. در سال 2004، برینکمن و همکاران. یک پارادایم ضد میکروبی اضافی جدید از عملکرد نوتروفیل به نام تله‌های خارج سلولی نوتروفیل (NETs) را توصیف کرد[16]. NET ها از کروماتین تشکیل شده و با چندین پروتئین که دارای خواص ضد میکروبی هستند، مانند هیستون ها، الاستاز و میلوپراکسیداز تزئین شده اند [17]. در حال حاضر، به طور گسترده پذیرفته شده است که سه مکانیسم ضد باکتریایی برای اثر نوتروفیل وجود دارد: فاگوسیتوز، دگرانولاسیون و تشکیل NET. NET ها اثرات ضد میکروبی خود را از طریق تثبیت پاتوژن از طریق به دام انداختن اعمال می کنند. علاوه بر این، اجزای NETs پپتیدهای ضد میکروبی، هیستون ها و DNA اثرات ضد میکروبی مستقیم ایجاد می کنند [18-20]. در طول دهه گذشته، دانشمندان نقش حیاتی را کشف کرده اندنوتروفیل هاو تله های خارج سلولی نوتروفیل (NETs) در ترومبو-التهاب [21-24].

3. القاء و مکانیسم های مولکولی تشکیل NET

تا به امروز، طیف گسترده ای از محرک ها به عنوان محرک های تشکیل NET شناخته شده اند (جدول 1). قرار گرفتن مستقیم در معرض پاتوژن های میکروبی، هم باکتری های گرم مثبت (استافیلوکوکوس اورئوس، استافیلوکوک سوئیس، استرپتوکوک پیوژنز، استرپتوکوک پنومونیا)[8-10] و باکتری های گرم منفی (اشریشیا کلی، سالمونلا انتریکا، شیگلا ینووموزاینواس)، قرار گرفتن در معرض هیف ها یا مخمرها (کاندیدا آلبیکنس) و قرار گرفتن در معرض انگل های تک یاخته ای (Leishmania amazonensis یا Trypanosoma cruzi) می توانند تولید NET را القا کنند [25-27]. علاوه بر این، داروهایی مانند استاتین ها و آنتی بیوتیک ها می توانند فعال شوندنوتروفیل هابرای ایجاد NET [19،28]. جونجونوالا اس و همکاران. همچنین نشان داد که مواد ایمپلنت استریل می توانند تشکیل NET را القا کنند [29].

همانطور که برای اولین بار توسط Zychlinsky و همکاران نشان داده شد، تشکیل NET به گونه های اکسیژن فعال (ROS) تولید شده توسط NADPH اکسیداز بستگی دارد [17]. این فرآیند در مطالعه ای بر روی بیماران مبتلا به بیماری گرانولوماتوز مزمن (CGD) تایید شد[30]. فوکس و همکاران مشخص کرد که جهش در نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات اکسیداز (NADPH) تولید NET را به حالت تعلیق در می آورد. جالب توجه است، نتایج در این مطالعه نشان داد که افزودن ROS اگزوژن به CGDنوتروفیل هاتشکیل NET را ترویج می کند [30]. به طور مشابه، بیانچی و همکاران. نشان داد که ژن درمانی در یک بیمار مبتلا به CGD تشکیل NET را از طریق ترمیم کردنوتروفیل هابرجسته کردن نقش NADPH اکسیداز عملکردی در تشکیل NET [31].

پاپایانوپولوس و همکاران بیشتر عملکردهای جدید پروتئین‌های دانه‌ای مانند نوتروفیل الاستاز (NE) را در تنظیم چگالی کروماتین نشان دادند [32] نویسندگان نشان دادند که NE فعال شده از گرانول‌های آزوروفیلیک فرار می‌کند و به هسته منتقل می‌شود، جایی که تراکم کروماتین را از طریق تخریب ذرات خاص خود ترویج می‌کند. . در نتیجه، میلوپراکسیداز با NE هم افزایی می کند تا تراکم کروماتین را تحریک کند، که به تشکیل NET کمک می کند. تراکم زدایی کروماتین، یک مرحله اساسی از تشکیل NET، با سیترولیناسیون هیستون H3 از طریق تبدیل هیستون آرژنین به سیترولین توسط پپتیدیل آرژنین دیمیناز 4 (PAD4)، آنزیمی که به ویژه در بالغین غنی است، مرتبط است.نوتروفیل ها[33]. به نظر می رسد هایپرکترولیناسیون نقش اساسی در تشکیل NET ایفا می کند. یک مطالعه نشان داد که موش‌های دارای کمبود PAD 4 قادر به تشکیل NET نبودند و کاهش به دام انداختن و کشتن باکتری‌های وابسته به NET را نشان دادند [34].

جدول 1. القاء کننده های NET.tnterleukin8 (IL-8)، فاکتور نکروز تومور- (TNFx)، اینترفرون- (IFN-y)، اینترفرون- (IFN-)، گرانولوسیت-ماکروفاژ عامل محرک کلنی (GMCSF) لیپوپلی ساکاریدها (LPS) و جزء مکمل 5a (C5a).

مکانیسم دیگری که در انتشار NET نقش دارد اتوفاژی است. چندین مطالعه نشان داده اند که اتوفاژی عملکرد نوتروفیل ها را اصلاح می کند [3536]. اتوفاژی یک مکانیسم هموستاتیک است که در مرگ برنامه ریزی شده سلولی نقش دارد. ماشین آلات اتوفاژیک توسط PI3K hVPS34 القا می شود. نشان داده شد که مهار PI3K با 3-متیل آدنین (3-MA)، ورتماننین، و LY294002 اتوفاژی را مهار می‌کند. علاوه بر این، اتوفاژی به طور منفی توسط هدف پستانداران پروتئین کیناز راپامایسین (mTOR) تنظیم می شود [37].

اخیرا مازولنی و همکاران. گزارش داد که لوکوسیدین پانتون-ولنتاین (PVL) یک فرآیند NETosis جایگزین را تحریک می کند [38]. این مطالعه نشان داد که NET های القا شده با PVL با NETosis وابسته به NADPH اکسیداز متفاوت هستند و میتوکندری را هدف قرار می دهند.

اکیناکوزیدکه درسیستانچبرایمصونیت

4. نوتروفیل ها، NET ها و آسیب اندوتلیال

سلول های اندوتلیال (ECs) نقش کلیدی در حفظ هموستاز طبیعی دارند. یکپارچگی دیواره عروق، همراه با بیان مهارکننده‌های مختلف مانند مهارکننده مسیر فاکتور بافتی (TFPI)، ترومبومودولین، گیرنده پروتئین C و پروتئوگلیکان‌های شبه هپارین، اثر ضد انعقادی را نشان می‌دهد [39]. آسیب سلول های اندوتلیال نیز در بیماران COVID{2}} به عنوان یک ویژگی مشترک این بیماری شناسایی شده است [40]. انتشارات اخیر نشان می دهد که کووید{4} بر سایر اندام های فراتر از ریه ها مانند قلب و کلیه ها تأثیر می گذارد. لیندنر و همکاران در طی کالبد شکافی نشان داد که SARS-CoV{6}} در بافت میوکارد وجود دارد[41]. یکی از مکانیسم‌های احتمالی آسیب چند عضوی، اندوتلیوم است. اندوتلیوم مربوط به کووید{8}} باعث ایجاد اختلال در عملکرد اندوتلیال عروقی سیستمیک می شود که در عوارض بیماری مشاهده شد [42]. ش و همکاران فرض می شود که سلول های اندوتلیال می توانند توسط آنتی بادی ها، NET ها و پروتئین های مختلف در گردش فعال شوند، به جز تحت تأثیر مستقیم ویروسی 43]. آکرمن و همکاران کالبد شکافی هفت بیمار را انجام داد که در اثر نارسایی تنفسی مرتبط با کووید یا آنفولانزا جان خود را از دست دادند. این گزارش نشان داد که بروز تشکیل ترومبوز در عروق ریوی تقریباً 9 برابر بیشتر از آنفولانزا بود (p<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">

Skendros و همکاران نقش محور NET/پلاکت/ترومبین را در ECها بررسی کردند و نشان دادند که مهار کمپلمان یک اثر درمانی در عفونت SARS-CoV{1} دارد که با کاهش پروتئین واکنش‌گر C و IL منعکس می‌شود. سطوح -6، بهبودهای قابل توجه در عملکرد ریه، و رفع سندرم زجر تنفسی حاد مرتبط با SARS-CoV (ARDS) [47].

تست فلاونوئیدها

5. نوتروفیل ها، NET ها و التهاب ترومبو

جدا از خواص ضد میکروبی قوی، از طریق NET ها،نوتروفیل هاهمچنین باعث ایجاد پاسخ شدید پیش انعقادی می شود. فعال سازی سیستم انعقادی یک مکانیسم دفاعی اساسی میزبان است که از انتشار عوامل عفونی از طریق رسوب فیبرین و تشکیل ترومبوز جلوگیری می کند. اگرچه مطالعات قبلی این را گزارش کرده بودندنوتروفیل هابه دست می آورند اما TF تولید نمی کنند که اهمیت آن را کاهش می دهدنوتروفیل هادر ترومبوز، امروزه به طور کلی پذیرفته شده است که TF مشتق از نوتروفیل در ترومبوز نقش دارد [48]. علاوه بر این، انتشار NET به عنوان یک عامل اصلی در التهاب ترومبو مربوط به نوتروفیل ظاهر شده است و داربستی را برای گیر افتادن پلاکت و فعال شدن بعدی فراهم می کند. نقش اصلی NET ها در ترومبو التهاب مرتبط با نوتروفیل با استفاده از هر دو مدل in vitro و ex vivo، از جمله در سپسیس، ترومبوز وریدی عمقی (DVT) و بدخیمی ها (جدول 2) به اثبات رسید [49،50]. وجود NETs اخیراً در ترومبوزها در مدل موشی ترومبوز ورید عمقی شناسایی شده است [49]. بریل و همکاران گزارش کردند که کروماتین خارج سلولی NET ها، که احتمالاً ازنوتروفیل ها، یک جزء ساختاری ترومبوز وریدی است و به نظر می رسد که داربست DNA و هیستون ها در پاتوژنز DVT در موش نقش دارند. NET ها ممکن است اهداف جدیدی برای توسعه داروی DVT فراهم کنند. علاوه بر این، کامباس و همکاران. نشان داد که بیان TF زیست فعال در NET ها می تواند یک آبشار انعقادی را القا کند [51]. این نویسندگان نقش ماشین‌های اتوفاژیک در بیان TF در NET و فعال‌سازی متعاقب آن تشکیل ترومب را روشن کردند.

به طور خاص، در بیماران SARS Cov{0}}، Leppkes و همکاران. نشان داد که بیماری شدید باعث ایجاد NET در داخل رگ‌ها می‌شود. تشکیل داخل عروقی NET ها با تجمع پلاکتی منجر به آسیب اندام به دلیل انسداد سریع عروق می شود [52]. علاوه بر این، نیکولای و همکاران. اشاره کرد که ترومبوزهای میکروواسکولار التهابی حاوی NETs و پلاکت‌ها را می‌توان در کلیه، ریه و قلب یافت.کووید-19بیماران [53].

همکاری پلاکت-نوتروفیل یک مکانیسم قابل توجه از ایمنی ذاتی است که به پاتوژنز ترومبوز کمک می کند. پس از پرایمینگ وابسته به فاکتور فون ویلبراند، پلاکت ها می توانند تأثیر بگذارندنوتروفیل هاهم از طریق فعل و انفعالات مستقیم و هم از طریق انتشار واسطه های محلول [54-56. پلاکت ها انواع مختلفی از مولکول ها را ترشح می کنند. پلی فسفات معدنی (PolyP) یک جزء حیاتی از گرانول های متراکم پلاکتی است که در انعقاد و التهاب شرکت می کند. نقش مهم PolyP آزاد شده از پلاکت در کار موریسی و همکاران نشان داده شد. [57].

علاوه بر این، تشکیل NET نیز می تواند با دستکاری درمانی القا شود. درمان اکسیژن‌رسانی غشای خارج بدنی (ECMO) برای بهبود اکسیژن‌رسانی بیماران مبتلا بهکووید-19. در نهایت، میزان مرگ و میر در میان بیمارانی که تحت ECMO قرار گرفتند کاهش یافت. با این وجود، عوارض ترومبوتیک مکرر باقی ماند. به عنوان سطوح خارجی، بیومواد سیستم های ECMO می توانند تشکیل NET را به روشی مستقل از پلاکت القا کنند [58]. برای آزمایش این پدیده، Winnersbach et al. اثر ECMO بر عملکرد پلاکتی و عوارض ترومبوتیک مورد مطالعه قرار گرفت. در این مطالعه، خون انسان هپارینه شده با پلاکت فقیر (PLT-) و ساده (PLT plus) به مدت 6 ساعت در دو مدار آزمایش آزمایشگاهی یکسان مورد استفاده برای دستگاه‌های ECMO به گردش در آمد. نویسندگان گزارش کردند که کاهش PLT ها در سیستم ECMO با فعال سازی محدود PLT مرتبط است اما برای مهار تشکیل لخته کافی نیست [59].

جدول 2. مطالعات NETs در ترومبو التهاب.میلوپراکسیداز، MPO؛ نوتروفیل الاستاز، NE; High Mobility Group Box1, HMGB-1; دئوکسی ریبونوکلئیک اسید، DNA؛ انفارکتوس میوکارد با افزایش قطعه ST، STEM. اینترلوکین-1b، IL-1b; اینترلوکین-17، IL-17؛ وسترن بلات، WB; رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی، IHC; لوپوس اریتماتوز سیستمیک، SLE؛ تنظیم شده در توسعه و پاسخ های آسیب DNA 1، REDD-1; و ترومبوز ورید عمقی، DVT.

6. نوتروفیل ها، NET ها و آسیب ریه در کووید-19

ریه اولین عضوی است که SARS-CoV-2 به آن حمله می‌کند. SARS-CoV{3}} پس از رسیدن به آلوئول ها، پاسخ های ایمنی ذاتی را از طریق فعال شدن ماکروفاژهای آلوئولی تحریک می کند. سپس، ذرات ویروسی یک آبشار مکمل را از طریق مسیر لکتین فعال می کنند. پپتیدهای مکمل C3a و C5a که به عنوان بخشی از فعال سازی سیستم مکمل تولید می شوند، مهاجرت را تحریک می کنند.نوتروفیل هابه محل عفونت مجتمع حمله غشای مکمل (MAC) سپس به سلول آسیب وارد می کند و در نتیجه الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) تولید می کند. علاوه بر این، پروتئین SARS-CoV{2}} S سلول های اپیتلیال ریه را تحریک می کند تا پروتئین های خاصی مانند پروتئین غشای اپیتلیال 2 (Emp2) را آزاد کنند. Emp2 سلول های اپیتلیال آلوئولی نوع 1 مهاجرت نوتروفیل ها را تنظیم می کند. به عنوان بخشی از اولین خط پاسخ ایمنی ذاتی، فعال می شودنوتروفیل هانقش محافظتی در عفونت های مختلف از طریق فاگوسیتوز، دگرانولاسیون و تشکیل NET انجام می دهد. علاوه بر این، فعال شده استنوتروفیل هاهمراه با ماکروفاژها، مسئول ترشح سیتوکین های پیش التهابی مانند IL-1b، IL-2R، IL-6، IL-8، TNF- و غیره هستند [{{ {5}}]. مطالعات روی هیستوپاتولوژی ریه در عفونت کووید{6} و نارسایی شدید تنفسی وجود آسیب آلوئولی مشخص و تشکیل ترومب در عروق ریوی محیطی را نشان داده است. جالب توجه است، مشاهده التهاب غنی از نوتروفیل و تله های خارج سلولی نوتروفیل در محل عفونت، نقشنوتروفیل هادر پاسخ‌های ایمنی مربوط به کووید{0}}[67،68]. وراس و همکاران مطمئن شدند که SARS-CoV{4}} می‌تواند از طریق سالم، تشکیل NET را القا کند.نوتروفیل هاکه به آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 یا هیپر سیترولیناسیون بستگی دارد [69]. زو و همکاران این نتیجه را در یک مطالعه خارج از بدن تایید کردند. در مطالعه سرم‌های بیماران COVID{3}، نویسندگان نشانگرهای NET بالاتر (DNA بدون سلول، کمپلکس‌های DNA میلوپراکسیداز (MPO) و/یا هیستون H3 سیترولینه شده) را شناسایی کردند[4]. به طور مشابه، Ng و همکاران نشانگرهای NET را در بیماران مبتلا به کووید{7} در مقایسه با افراد سالم بررسی کردند و مشخص شد که همه نشانگرها افزایش یافته بودند. نویسندگان به این نتیجه رسیدند که NET ها نقش اساسی در پیشرفت بیماری و عوارض ترومبوتیک دارند [70]. این نتایج اخیراً توسط وانگ و همکاران نیز مشاهده شده است. در یک آنالیز رونویسی کل بافت بافت ریه و مایع لاواژ برونش آلوئولار (BALF). در این مطالعه، به طور قابل توجهی ژن های نشانگر تنظیم شده بالا، هم در بافت ریه و هم در BALF، درنوتروفیل ها(84 ژن). از این 84 ژن، 16 ژن ژن های مرتبط با NET بودند. در بین ژن‌های مرتبط با NE، محرک‌های ژنی فعال‌سازی پروتئین آرژنین دیمیناز نوع 4 (PAD4) و ژن‌های مرتبط با ROS مشاهده شد [71].

یافته‌های پاتولوژیک از کالبد شکافی بیماران کووید{0}} نقش کلیدی را برجسته کردنوتروفیل هادر التهاب بیش از حد [72-74]. به طور کلی، نفوذ نوتروفیل از طریق پلاگ های نوتروفیل در بیماران مبتلا به کووید{1} از طریق رنگ آمیزی نوتروفیل الاستاز (NE)، میلوپراکسیداز (MPO) و سیترولینه هیستون H3 (citH3) شناسایی شد. به طور قابل‌توجهی، این یافته‌ها NETs و پلاکت‌ها را نشان می‌دهند [74]. از سوی دیگر، سینها و همکاران. 39 بیمار مبتلا به ARDS ناشی از کووید{6}} را تجزیه و تحلیل کرد و گزارش کرد که ARDS با التهاب سیستمیک بالاتر مرتبط نیست |75]. علاوه بر این، ARDS در این گروه با شیوع کمتر فنوتیپ پرالتهابی در مقایسه با بیماران همسانی که در مطالعه HARP{8}} استخدام شده بودند (کارآزمایی کنترل‌شده تصادفی‌سازی شده چند مرکزی بریتانیا از سیمواستاتین) [75] همراه بود.

قابل توجه، Calfee و همکاران. گزارش داد که آسیب مستقیم ریه با آسیب شدید اپیتلیال ریه مرتبط است، در حالی که الگوی مخالف آسیب عمدتاً اندوتلیال در آسیب غیرمستقیم ریه مشاهده شد [76]. بر اساس این یافته‌ها، نویسندگان انواع مختلفی از ARDS را به دلیل COVID-19 پیشنهاد کردند.

7. نوتروفیل‌ها، NET‌ها و آسیب کلیه در ترومبوآفتاب کووید-19

اگرچه سیستم تنفسی اولین هدف SARS-CoV-2 است، آسیب حاد کلیه (AKI) نیز در بیماران مبتلا به COVID-19 [77] توصیف شده است. به نظر می‌رسد کلیه‌ها دومین عضو بزرگی هستند که در التهاب ترومبو مربوط به کووید{5}}درگیر هستند. طوفان سیتوکین، آسیب اندوتلیال و انتشار تله خارج سلولی نوتروفیل برخی از مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیکی هستند که منجر به ترومبوز مویرگی کلیه در طول عفونت‌های COVID{6}} می‌شوند [78]. علائم بالینی درگیری کلیه شامل افزایش کراتینین سرم با یا بدون پروتئینوری جدید است. چنگ و همکاران گزارش داد که بیماری کلیوی با شاخص مرگ و میر بالایی در بیماران مبتلا به کووید مرتبط است{9}}[79]. تجزیه و تحلیل هیستوپاتولوژیک کلیه بیماران مبتلا به کووید{11}وجود ضایعات مرتبط با ویروس مانند واسکولیت، التهاب، و پلاکت‌ها را با تجمعات گلبول قرمز که مجرای مویرگ‌ها را مسدود می‌کنند تأیید کرد. علاوه بر این، یک بررسی میکروسکوپی الکترونی ذرات مشابه کروناویروس را در اپیتلیوم لوله‌ای و پودوسیت‌ها نشان داد. تجزیه و تحلیل رنگ‌آمیزی ایمنی نشان داد که گیرنده‌های ACE2 در بیماران مبتلا به کووید{15}} تنظیم شده و با نوکلئوپروتئین SARS-CoV{17}} کلوکالیزه می‌شوند. عواملی مانند هیپوکسی سیستمیک، انعقاد غیرطبیعی و رابدومیولیز مرتبط با دارو یا هیپرونتیلاسیون احتمالی در آسیب حاد کلیه نقش دارند [80]. علاوه بر این، فعال شدن سیستم کمپلمان ممکن است در آسیب کلیوی در کووید دخیل باشد{20}}. Pfister و همکاران با استفاده از ایمونوهیستوشیمی برای فاکتورهای مکمل Clq، MASP{21}}، C3b، C3d، C4d و C5b{26}} دخالت سیستم کمپلمان را در آسیب کلیوی در شش بیوپسی کلیه از کالبد شکافی بررسی کردند. مواد بیماران مبتلا به کووید{27}} [81]. هر دو محصول برش C3 (C3b و C3d) در شریان‌های کلیوی و مویرگ‌های گلومرولی بیوپسی‌های COVID{32}} شناسایی شدند. کمپلکس حمله غشایی C5b-9(MAC) عمدتاً در مویرگ‌های اطراف لوله‌ای، شریان‌های کلیوی و غشای پایه لوله‌ای رسوب می‌کرد.

8. نوتروفیل ها، NET ها و بیماری کاوازاکی

بیماری کاوازاکی (KD) یک واسکولیت سیستمیک تب دار حاد در شریان های کوچک و متوسط ​​است که منجر به ضایعات عروق کرونر (CALs) در کودکان خردسال، به ویژه در ژاپن می شود [82،83]. از آنجایی که بیماری کاوازاکی الگوهای فصلی و منطقه ای را نشان می دهد، پیشنهاد شد که سایر عفونت ها ممکن است محرک KD باشند. در واقع، کروناویروس HCoV{3}}E به عنوان عامل اتیولوژیک در ایجاد KD[84] شناسایی شد. از آنجایی که تشخیص KD فقط بر اساس معیارهای بالینی است، نشانگرهای بیوشیمیایی رایج مانند CRP نمی توانند KD را از بیماری های عفونی تشخیص دهند. در این زمینه، درک بهتر مکانیسم های پاتوفیزیولوژیکی KD می تواند به کشف بیومارکرهای جدید برای تشخیص زودهنگام KD کمک کند.

مطالعات هیستوپاتولوژیک ضایعات واسکولیت KD نشان داده است که سلول های غالب مونوسیت/ماکروفاژ CD163 و سلول های CD3 T هستند [85]. سایر سلول های التهابی، مانندنوتروفیل هاو تولید سیتوکین های پیش التهابی مبتنی بر نوتروفیل نیز به آسیب EC کمک می کند. آرمارولی و همکاران گزارش کرد که آسیب EC با افزایش سطح سرمی S100A12 در بیماران مبتلا به KD به شدت به سیگنال دهی اینترلوکین (IL{4}}) وابسته است (p<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">نوتروفیل هادر شرایط آزمایشگاهی [87]. این مطالعه نشان داد که تشکیل NET مکانیسم پاتوفیزیولوژیک اصلی در عفونت SARS-CoV-2 و سندرم شبه کاوازاکی 87 است. این نتیجه با مطالعه Pouletty و همکارانش مطابقت دارد. که نشان داد سندرم شبه کاوازاکی با عفونت SARS-CoV{7} در کودکان مرتبط است [88]. علاوه بر این، جینگ و همکاران. نقش تله های خارج سلولی نوتروفیل (NETs) را در پاتوژنز KD مورد تجزیه و تحلیل قرار داد [89]. نویسندگان دریافتند کهنوتروفیل هابیماران KD تشکیل NET را القا کردند و آن NET ها به طور قابل توجهی تولید سیتوکین های پیش التهابی و فعال سازی NF-kB را در سلول های تک هسته ای خون محیطی (PBMCs) افزایش دادند. علاوه بر این، مدل‌های آزمایشگاهی در کشت سلول‌های اندوتلیال بیانگر افزایش فاکتور رشد اندوتلیال عروقی A(VEGF-A) و عامل القایی هیپوکسی{4}}a (HIF{5}}x) بود. این نتایج نشان می‌دهد که NETها بازیگران کلیدی در پاتوژنز KD و سندرم شبه کاوازاکی هستند.

9. نوتروفیل ها، NET ها و مداخلات درمانی در کووید{1}}

به خوبی مستند است کهنوتروفیل هاعوامل کلیدی در طوفان سیتوکین و عوارض ترومبوتیک تجربه شده توسطکووید-19بیماران و آن هدف درمانی ازنوتروفیل هاممکن است سندرم بیش التهابی در COVID-19 را بهبود بخشد. بنابراین، چندین مطالعه پیشنهاد کردند که NET ها می توانند یک هدف درمانی در این زمینه باشندکووید-19بیماران (جدول 3) [90-93].

جدول 3. هدف گیری درمانی تله های خارج سلولی نوتروفیل. Peptidylarginine deiminases-4، PAD-4; نوتروفیل الاستاز، NE؛ گروه تحرک بالا، جعبه 1، HMGB-1، اسید دئوکسی ریبونوکلئیک، DNA، اینترلوکین-1b، IL-1b، و اینترلوکین-17، IL{{8 }}.

9.1. هدف گذاری اینترلوکین

سیتوکین های دخیل در پاتوژنز التهاب ریه در کووید{0}} عبارتند از IL-1، IL-6، IL-8 و TNF- [94]. در طی مراحل اولیه همه‌گیری، تجویز خارج از برچسب یک داروی ضد اینترلوکین مورد تایید FDA گزارش شد. با این حال، نتایج مطالعات مرتبط متناقض است.

چندین مطالعه روی بیماران کووید{0}} اثرات مثبت آنتاگونیست های اینترلوکین-1 را گزارش کردند [95،96]. با این حال، هدف گیری گیرنده های IL-1 توسط anakinra (یک آنتاگونیست گیرنده IL{-1 (Ra)) در COVID-19 نامشخص است. تا به امروز، سه عامل ضد IL تأیید شده توسط FDA وجود دارد: Anakinra یک مهارکننده گیرنده IL است، در حالی که canakinumab و rilonacept مهارکننده‌های IL{11}} هستند. Anakinra در درمان COVID{12}} گزارش شده است. تجویز آناکینرا به بیماران کووید{13} ایمن بود و ممکن است با کاهش مرگ و میر و نیاز به تهویه مکانیکی همراه باشد [96]. از سوی دیگر، مطالعه CORIMUNO-ANA{16}} گزارش داد که Anakinra نتایج را در بیماران مبتلا به پنومونی خفیف تا متوسط ​​COVID{19}} بهبود نداد [97]. به طور مشابه، یک مطالعه مقایسه ای گذشته نگر تک مرکزی توسط د لا کاله و همکاران انجام شد که گزارش داد درمان با آناکینرا قادر به بهبود پیش آگهی بیماران مبتلا به کووید شدید مقاوم به توسیلیزوماب نیست{23}} [98].

چندین مطالعه بالینی در حال انجام از ضد IL-6 در پروتکل‌های درمانی برای COVID-19 استفاده می‌کنند. گوارالدی و همکاران مطالعه‌ای بر روی بیماران بزرگسال برای ارزیابی نقش ضد IL{4}} در کاهش خطر مرگ در بیماران مبتلا به کووید شدید-19 انجام دادند. این مطالعه کوهورت مشاهده‌ای شامل 544 بیمار مبتلا به کووید-19 شدید بود. 365 نفر از این بیماران پروتکل های استاندارد دریافت کردند، در حالی که 179 بیمار باقی مانده با توسیلیزوماب (آنتی بادی مونوکلونال که به گیرنده IL{10}} متصل می شود) درمان شدند. نتایج این مطالعه نشان داد که درمان با توسیلیزوماب خطر تهویه مکانیکی تهاجمی یا مرگ را در بیماران مبتلا به پنومونی شدید COVID{11} کاهش می‌دهد [99. همین نتایج توسط Huang و همکاران گزارش شده است. نشان می دهد که درمان توسیلیزوماب با کاهش مرگ و میر در مقایسه با عدم درمان در بیماران مبتلا به کووید{14} شدید همراه است [100]. برخلاف مطالعات گزارش شده قبلی، استون و همکاران. اخیراً گزارش شده است که توسیلیزوماب در پیشگیری از لوله گذاری یا مرگ برای بیماران با بیماری متوسط ​​بستری شده در بیمارستان با کووید مؤثر نیست{16}} [101].

اینترلوکین-17 قبلاً به یک وضعیت التهابی در بیماران کووید-19 مرتبط بود. نقش anti-IL{3}} در بیمار مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان تحت درمان با secukinumab (آنتی بادی مونوکلونال که به پروتئین IL-17 متصل می‌شود) گزارش شد. بر اساس این مطالعه، مهارکننده‌های IL{5}} به‌عنوان اهداف امیدوارکننده‌ای برای پیشگیری از التهاب نابجا و دیسترس تنفسی حاد در COVID{6}} معرفی شدند. نتایج مثبت از anti-IL{8}} نیز توسط Mareev و همکاران گزارش شده است. [102]. موگهدو و همکاران همچنین گزارش داد که دو بیمار{10}کووید مثبت که از پسوریازیس نیز رنج می‌بردند، در نتیجه درمان طولانی‌مدت سکوکینوماب، به سرعت از عفونت‌های خود بهبود یافتند [103].

به طور کلی، انواع مطالعات پایان یافته و در حال انجام بر روی گیرنده های IL متمرکز شده اند. علیرغم نتایج امیدوارکننده برخی از این مطالعات، تحقیقات دیگر نتایج متضادی ارائه کرده است که منجر به بحثی پیرامون ارزش واقعی این مداخلات شده است. مطالعات با طراحی بهتر و چند مرکزی می تواند ارزش واقعی این داروها را روشن کند.

9.2. مهارکننده های نوتروفیل الاستاز

نوتروفیل الاستاز (NE)، یک پروتئاز سرین، یکی از آنزیم های پروتئولیتیک است که به میزان زیادی به عملکردنوتروفیل ها. NE در فعال سازی نوتروفیل ها و تشکیل NET شرکت می کند. به طور خاص، NE تهاجم SARS-CoV-2 به سلول‌های میزبان را تسهیل می‌کند و همچنین می‌تواند به طور مستقیم به بافت‌های ریه آسیب برساند. نقش NE در بیماران مبتلا به ARDS، از جمله COVID{2}} و سپسیس در مطالعات مختلف گزارش شده است [104-107I. علاوه بر این، در یک مدل آزمایشی موش، Ogura و همکاران. گزارش داد که کمبود NE آسیب میوکارد را در پس از انفارکتوس میوکارد بهبود می بخشد [108]. بر اساس گزارش‌های قبلی، مهار NE به طور بالقوه می‌تواند اثرات مثبتی بر COVID-19 [109] داشته باشد. از سوی دیگر، نتایج یک مطالعه STRIVE روی 492 بیمار ناهمگن آسیب حاد ریوی تحت تهویه مکانیکی نشان داد که تجویز داخل وریدی مهارکننده NE sivelestat هیچ تأثیری بر مرگ‌ومیر روزانه یا دستگاه تنفس مصنوعی ندارد. -روزهای آزاد [110].

9.3. مهارکننده های DNase

مطالعات تجربی نشان داد که استفاده از DNaseI در یک طرح درمانی برای آسیب حاد ریه ناشی از ذات الریه باکتریایی شدید، نرخ بقای موش ها را از طریق کاهش تشکیل NET بهبود بخشید [111,112]. علاوه بر این، درمان با DNase افزایش یافت

بقا در بیماران سیستیک فیبروزیس (CF) CF با ارائه DNA (eDNA) فراوان خارج سلولی در راه های هوایی مشخص می شود [113]. اخیراً، وبر و همکاران داده‌هایی را در مورد تجویز DNase آلفا، DNase نوترکیب انسانی-1، برای درمان پنج بیمار تهویه مکانیکی مبتلا به COVID-19 گزارش کردند. نتایج نشان داد که Dornase alfa به خوبی توسط بیماران قابل تحمل بود [114]. بر اساس این مطالعه موردی، اکنون چندین کارآزمایی بالینی COVID{5}} با استفاده از Dornase alfa وجود دارد. دسلس و همکاران خلاصه ای ساختاریافته از یک پروتکل مطالعه را برای یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده در مورد اثربخشی و ایمنی تجویز آئروسل دورناز آلفا داخل تراشه در بیماران مبتلا به سندرم زجر تنفسی حاد ناشی از SARS-CoV (ARDS) منتشر کرد [115].

9.4. کلشی سین

کلشی سین یک عصاره آلکالوئیدی از کروکوس پاییزی است که برای درمان چندین بیماری التهابی مانند نقرس و تب مدیترانه‌ای خانوادگی (FMF) برای سال‌ها استفاده می‌شود [116,117. کلشی سین یکی از قدیمی ترین داروهای گیاهی مورد استفاده برای درد مفاصل است. تا به امروز، مطالعات پایه و بالینی نشان می دهد که کلشی سین مزایای قلبی عروقی را ارائه می دهد [118]. پتانسیل آترو محافظتی کلشی سین بر اساس اثرات آن بر پلیمریزاسیون توبولین-کلشیسین-کمپلکس و همچنین توانایی آن در سرکوب انتشار سیتوکین های پیش التهابی (IL-1 و IL-18) ​​از طریق تعامل با مجتمع پروتئین التهابی پروتئین 3 گیرنده Nod مانند [118,119]. علاوه بر این، کلشی سین از تشکیل NET در بیماران مبتلا به سندرم حاد کرونری (ACS) جلوگیری می‌کند[120]. بر اساس اثرات آن، کلشی سین برای پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی در بیماران مبتلا به کووید پیشنهاد شد [121,122]. اخیراً، اثرات کلشی سین بر بیومارکرهای قلبی و التهابی در کارآزمایی بالینی تصادفی شده GRECCO گزارش شده است. نتایج نشان داد که شرکت‌کنندگانی که کلشی‌سین دریافت کرده‌اند، از نظر آماری به‌طور معنی‌داری زمان وخامت بالینی را بهبود بخشیده‌اند[123]. اسکارسی و همکاران بیشتر از استفاده از کلشیسین برای درمان کووید حمایت کرد{19}} [124]. علاوه بر این، در یک کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، لوپ و همکاران. گزارش داد که کلشی سین مدت زمان اکسیژن درمانی تکمیلی و بستری شدن در بیمارستان را کاهش می دهد [125]. این مطالعه نتایج تحقیقات قبلی را تایید کرد. بنابراین، استفاده مجدد از کلشی سین یا سایر داروها ممکن است در مبارزه با آن مفید باشدکووید-19. با این حال، تحقیقات بیشتر باید در آزمایشات بالینی آتی مورد ارزیابی و آزمایش قرار گیرد.

9.5. کورتیکواستروئیدها

در گذشته، کورتیکواستروئیدها، به عنوان کاهش دهنده التهاب سیستمیک، برای بیماران بدحال با نتایج متناقض تجویز می شد [126,127]. اخیراً، بر اساس داده‌های کارآزمایی RECOVERY (یک کارآزمایی بزرگ، چند مرکزی، تصادفی و با برچسب باز که در بریتانیا انجام شد)، کورتیکواستروئیدها برای بیماران COVID{4}} توصیه شده است. در این کارآزمایی، در مجموع 2104 بیمار دگزامتازون را شروع کردند و 4321 نفر درمان معمول را ادامه دادند. این کارآزمایی نشان داد که مرگ و میر در 28 روز در میان بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت دگزامتازون انتخاب شده بودند، کمتر است. علاوه بر این، کارآزمایی بالینی تصادفی شده CoDEX نشان داد که دگزامتازون ممکن است آسیب ریه را در بیماران COVID{9}} کاهش دهد [129]. در میان بیماران مبتلا به کووید متوسط ​​یا شدید{11}}، استفاده از دگزامتازون وریدی تعداد روزهای بدون ونتیلاتور را افزایش داد. علیرغم نتایج مثبت از بزرگترین کارآزمایی‌ها، RECOVERY و CoDEX، فاکتورهای خطر-منفعت برای همه بیماران کووید{14}} باید قبل از شروع درمان با کورتیکواستروئید تخمین زده شوند. درمان کورتیکواستروئید در ترکیب با طوفان سیتوکین با مقاومت قابل توجه به انسولین و کاهش تولید انسولین از سلول های پانکراس همراه است. این ضربه دوگانه می تواند منجر به هایپرگلیسمی شدید و عوارض تهدید کننده زندگی شود. مطالعات آینده در مورد سودمندی کورتیکواستروئیدها درکووید-19می تواند بینشی در مورد اثرات مفید و مضر آنها ارائه دهد.

9.6. سایر مداخلات درمانی که بر نوتروفیل ها تأثیر می گذارد

پری بیوتیک ها و پروبیوتیک ها را می توان مداخلات پیشگیرانه یا درمانی بالقوه برای کاهش کووید-19 [130] در نظر گرفت. قبلاً گزارش شده بود که برخی از میکروارگانیسم ها مانند لاکتوباسیلوس رامنوسوس فعالیت پروبیوتیک ها را می پذیرند و فعالیت عملکردی را کاهش می دهند.نوتروفیل هاهم با مهار تشکیل NET و هم با کاهش فعالیت فاگوسیتی [131]. بر اساس نقش کاملاً مستند NETs در پاتوژنز COVID-19، مهار NETs توسط لاکتوباسیلوس رامنوسوس ممکن است تأثیر مثبتی بر بیماران COVID-19 داشته باشد. علاوه بر این، اختلال میکروبیوتا (dysbiosis) در طول همه‌گیری COVID{4} منجر به افزایش بروز عفونت C. difficile (CDI) شده است [132]. گزارش شده است که پروبیوتیک ها ایمنی را در برابر عفونت های ثانویه مانند کولیت کاذب غشایی ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل تقویت می کنند. به طور کلی، مواد مغذی می تواند یک سلاح پنهان برای هدف قرار دادن SARS-CoV-2 باشد.

10. نتیجه گیری

مطالعات قبلی در مورد مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک SARS-CoV{1}} نشان می‌دهد که سیستم ایمنی ذاتی یک مکانیسم ضروری برای القای COVID-19 است.نوتروفیل ها، "سیندرلا" ایمنی ذاتی، در بیماری کووید{0}} شرکت می کند (شکل 1). NET ها برای اولین بار در سال 2004 توسط برینکمن و همکاران توصیف شدند. و اغلب تحت شرایط التهابی شدید مورد مطالعه قرار گرفته اند. پاتوژنز کووید{3}} شامل التهاب سپتیک و آسپتیک است و عفونت ویروسی باعث افزایش بیش فعالی سیستم ایمنی می شود. متعاقباً، این بیش فعالی منجر به طوفان سیتوکین می شود و با عوارض کووید{4}} مانند ARDS، اختلال عملکرد چند عضوی و پدیده های ترومبوآمبولیک همراه است. در نهایت مداخلات درمانی را هدف قرار می دهدنوتروفیل هاممکن است یک جزء بالقوه در یک استراتژی درمانی یکپارچه برای بیماران کووید-19 باشد.

کسری فلاونوئید خالص میکرونیزه 1000 میلی گرم استفاده می کند

منابع

1.Zhu, N;Zhang, D.;Wang, W.;Li,X; یانگ، بی. آهنگ، جی. ژائو، ایکس. هوانگ، بی.؛ شی، دبلیو. لو، آر و همکاران یک کروناویروس جدید از بیماران مبتلا به پنومونی در چین، 2019.N.Engl.J. Med.2020,382, 727-733. [CrossRef] [PubMed]

2. داشبورد WHO Coronavirus (COVID-19). در دسترس آنلاین: https://covid19.who.int (در 28 مارس 2021 قابل دسترسی است).

3. Guo, Y.-R. کائو، Q.-D.؛ هانگ، ZS.؛ Tan، YY؛ چن، S.-D.؛ جین، H.-JL:؛ Tan، KS؛ وانگ، D.-Y; Yan, Y. مبدا، انتقال 3. و درمان‌های بالینی در مورد بیماری کروناویروس 2019 (COVID{10}}) شیوع - به‌روزرسانی وضعیت. Mil Med. Res.2020,7,11. [CrossRef] [PubMed]

4. زو، ی. یالاورثی، س. شی، اچ. گوکمن، ک. زو، ام. مدیسون، جی. بلر، سی. وبر، آ. بارنز، بی‌جی؛ اگبلاد، م. و همکاران تله های خارج سلولی نوتروفیل در کووید-19. JCI Insight 2020, 5, e138999.[CrossRef]

5. Ibanez, C.;Perdomo, J.;Calvo,A.; Ferrando, C.;Reverter,JC; Tassies، D.; Blasi، A. High D Dimers و Fibrinolysis Low Global در بیماران COVID19 همزیستی دارند: در آنجا چه می گذرد؟ I. Thromb.Thrombolysis 2020,51،308-312.[CrossRefl[PubMed]

6. Arachchillage، DRJ; Laffan، M. پارامترهای انعقادی غیرطبیعی با پیش آگهی ضعیف در بیماران مبتلا به پنومونی کروناویروس جدید مرتبط است. جی. ترومب. هموست. 2020،18، 1233-1234. [CrossRefl [PubMed]

7. ژو، اف. یو، تی; دو، آر. فن، جی. لیو، Y; لیو، Z; شیانگ، جی. وانگ، Y; آهنگ، بی. گو، ایکس. و همکاران. دوره بالینی و عوامل خطر برای مرگ و میر بیماران بستری بزرگسالان مبتلا به کووید-19 در ووهان، چین: یک مطالعه کوهورت گذشته نگر. Lancet 2020,395،1054-1062. [CrossRef]

8. Tang, N.; Li, D.; Wang, X.; Sun, Z. پارامترهای انعقادی غیرطبیعی با پیش آگهی ضعیف در بیماران مبتلا به پنومونی کروناویروس جدید مرتبط هستند. جی. ترومب. Haemost.2020, 18, 844-847. [CrossRef] [PubMed]

9. اسلومکا، آ.؛ کوالفسکی، م.؛ زکانوفسکا، ای. بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19): مروری کوتاه بر تظاهرات هماتولوژیک. Pathogens 2020, 9, 493. [CrossRef]

10. الجیلانی، آی. سوزوکی، A.-ND-Dimer، فیبرینوژن، و IL-6 در بیماران مبتلا به کووید-19 مشکوک به ترومبوآمبولی وریدی: مروری روایی. HRM 2020، 16، 455-462. [CrossRef] [PubMed]

11. ژانگ، ی. کائو، دبلیو. جیانگ، دبلیو. شیائو، ام. Li، Y; تانگ، ن. لیو، ز. یان، ایکس. ژائو، ی. لی، تی. و همکاران نمایه ضد انعقاد طبیعی، فاکتور منعقد کننده و آنتی بادی ضد فسفولیپید در بیماران مبتلا به کووید{2}} بدحال. I. Thromb. Thrombolysis 2020,50,580-586. [CrossRef]

12. گاززاروسو، سی.؛ پائولوزی، ای.؛ والنتی، سی.؛ بروچتا، ام. Naldani, D.;Grignani, C.;Salvucci, F.;Marino,F;Coppola, A.;Gallotti, P. ارتباط بین آنتی ترومبین و مرگ و میر در بیماران مبتلا به COVID-19. ارتباط احتمالی با چاقی Nutr. متاب. قلب و عروق. دیس 2020، 30، 1914-1919. [CrossRef] [PubMed]

13. گاززاروسو، سی. والنتی، سی. کاپولا، ا. گالوتی، پی. تأثیر پلاسمای نقاهت و غیرایمن بر مرگ و میر بیماران مبتلا به COVlD{1}}: نقش بالقوه آنتی ترومبین. کلین میکروبیول. آلوده کردن 2020.27.637-638. [CrossRefl

14. لرمان، وي. مهاجرت نوتروفیل کیم، ام. تحت شرایط عادی و سپسیس. قلب و عروق. هماتول. بی نظمی Drug Targets 2015, 15,19-28. [CrossRef [PubMed]

15. شیمینسکی، ج. موسی، ع. والزوگ، بی. فعال سازی نوتروفیل از طریق اینتگرین های بتا2 (CD11/CD18): مکانیسم های مولکولی و پیامدهای بالینی. ترومب. Haemmost.2007, 98,262-273. [CrossRef] [PubMed]

16. Brinkmann, V.; Reichard, U.; Goosmann, C.; Fauler, B.; Uhlemann, Y.; Weiss, DS;Weinrauch, Y.;Zychlinsky, A. تله های خارج سلولی نوتروفیل باکتری ها را می کشند. Science 2004, 303, 1532-1535. [CrossRef]

17. برینکمن، وی. Zychlinsky، A. خودکشی سودمند: چرانوتروفیل هابرای ساختن NET بمیر. نات. Rev. Microbiol.2007,5, 577-582. [CrossRef]

18. همام، ح.ج. خان، م.ا. Palaniyar، N. استیلاسیون هیستون باعث ایجاد تله خارج سلولی نوتروفیل می شود. Biomolecules 2019, 9, 32. [Crossref]

19. Konstantinidis, T;Kambas, K;Mitsios,A.; پانوپولو، م. سیرونیدو، وی. دلاپورتا، ای. کولاکیس، جی; آرامپاتزیوگلو، ع. آنجلیدو، آی. میترولیس، آی. و همکاران نقش تعدیل کننده ایمنی کلاریتروموسین در عفونت اسینتوباکتر بومانی از طریق تشکیل تله های خارج سلولی نوتروفیل. ضد میکروب. عوامل Chemother. 2016، 60، 1040-1048. [CrossRef]

20. هالورسون، TWR; ویلتون، ام. پون، KK.H; پتری، بی. Lewenza، S.DNA یک جزء ضد میکروبی از تله های خارج سلولی نوتروفیل است. PLoS Pathog.2015, 11, e1004593. [CrossRef]

21. مارتینود، ک. Deppermann، C. Immunothrombosis و Thromboinflammation در دفاع و بیماری میزبان. Plateets 2020, 32, 314-324. [CrossRef]