مسیر کینورنین - پیوند جدید بین ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​در غدد درون ریز خودایمنی قسمت 1

خلاصه:

مسیر کینورنین (KP) به شدت در سیستم ایمنی تنظیم می شود، جایی که باعث سرکوب سیستم ایمنی در پاسخ به عفونت یا التهاب می شود. ایندولامین 2،3-دی‌اکسیژناز 1 (IDO1)، آنزیم اصلی KP، دارای طیف گسترده‌ای از فعالیت بر روی تنظیم سلول‌های ایمنی است و تعادل بین تحریک و سرکوب سیستم ایمنی در محل‌های التهاب موضعی را کنترل می‌کند. طیف گسترده ای از بیماری های خود ایمنی و التهابی. بیماری‌های خودایمنی مختلفی، از جمله غدد درون ریز، تا به امروز شناسایی شده‌اند، اما با وجود پیشرفت چشمگیر در تشخیص و درمان، همچنان با عوارض، عوارض و مرگ‌ومیر قابل توجهی همراه هستند. مکانیسم‌های دقیق سلولی و مولکولی که منجر به شروع و توسعه بیماری خودایمنی می‌شود تا کنون به خوبی مشخص نشده است. در شکستن تحمل، سلول‌های ایمنی ذاتی یک ریزمحیط تعیین‌کننده ایجاد می‌کنند که تمایز سلول‌های ایمنی را تنظیم می‌کند و منجر به فعال شدن ایمنی تطبیقی ​​می‌شود. بررسی کنونی ارائه‌ای جامع از نقش شناخته شده IDO1 و فعال‌سازی KP در تنظیم بازوهای ذاتی و سازگار سیستم ایمنی ارائه کرد. توجه قابل‌توجهی به نقش تنظیم‌کننده ایمنی IDO1 در شایع‌ترین غدد درون ریز خودایمنی اختصاصی ارگان - دیابت نوع 1 (T1DM) و تیروئیدیت خودایمنی شده است.

مسیر کینورنین یک مسیر بیوشیمیایی مهم است که ارتباط نزدیکی با ایمنی سگ ها دارد. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که مسیر کینورنین می‌تواند ایمنی سگ‌ها را افزایش داده و مقاومت سگ‌ها به بیماری را از طریق مکانیسم‌های مختلف بهبود بخشد.

اول، مسیر کینورنین می‌تواند تکثیر و فعال شدن سلول‌های T را در سگ‌ها افزایش دهد و در نتیجه پاسخ ایمنی سلولی را در سگ‌ها افزایش دهد. این پاسخ با حمله مستقیم و تخریب میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا توسط سلول‌های T حاصل می‌شود، بنابراین نقش آن بسیار مهم است. علاوه بر این، مسیر کینورنین همچنین می‌تواند عملکرد طبیعی ایمنی سگ‌ها را تقویت کند، یعنی مقاومت در برابر میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا از طریق مکانیسم‌هایی که نیازی به مشارکت سلول‌های T ندارند. زمانی که سگ در معرض میکروارگانیسم های بیماری زا قرار می گیرد، این مکانیسم ایمنی طبیعی می تواند به سرعت پاسخ دهد و در نتیجه از بروز بیماری جلوگیری کند.

علاوه بر این، مسیر کینورنین همچنین می‌تواند باعث بهبود زخم و ترمیم بافت در سگ‌ها شود و در نتیجه عملکرد طبیعی بافت‌های آسیب‌دیده را بازیابی کند. این اثر نیز ارتباط نزدیکی با ایمنی سگ ها دارد، زیرا تنها زمانی که بدن آنها در شرایط خوبی باشد می توانند به طور موثر با میکروارگانیسم های بیماری زا مبارزه کنند.

در نتیجه، مسیر کینورنین می‌تواند ایمنی سگ‌ها را از طریق مکانیسم‌های مختلف افزایش دهد و در نتیجه مقاومت سگ‌ها به بیماری را بهبود بخشد. بنابراین، ما باید به طور فعال عملکرد طبیعی مسیر کینورنین را برای حفظ وضعیت طبیعی سیستم ایمنی سگ ترویج دهیم. در عین حال باید به سلامت، تغذیه و ایمنی سگ‌ها نیز توجه کنیم تا ایمنی آنها را بهتر تقویت کنیم و از بروز بیماری‌های مختلف جلوگیری کنیم. این نشان می دهد که ما باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی ما را بهبود بخشد. زیرا پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و اثر باکتری کشی سلول های ایمنی را افزایش دهند.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

کلید واژه ها:

ایندول آمین 2،3-دیاکسیژناز 1 (IDO1); مسیر کینورنین (KP)؛ مصونیت ذاتی؛ ایمنی تطبیقی؛ بیماری خودایمنی؛ غدد درون ریز خود ایمنی؛ دیابت نوع 1 (T1DM)؛ تیروئیدیت خود ایمنی

1. معرفی

مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که 3 تا 5 درصد از جمعیت عمومی از بیماری های خودایمنی رنج می برند که هر سال افزایش می یابد. پاتوفیزیولوژی بیماری‌های خودایمنی معمولاً از از دست دادن تحمل خود ناشی می‌شود که منجر به تولید اتوآنتی‌بادی‌ها و لنفوسیت‌های خود واکنشی می‌شود که باعث تخریب بافت می‌شوند. تا کنون، حدود 80 بیماری خودایمنی متمایز توصیف شده است - تعدادی از آنها با اختلال عملکرد ایمنی اندام خاص (مانند بیماری هاشیموتو (HD)، دیابت نوع 1 (T1DM)) مشخص شده اند، در حالی که بقیه اختلالات ایمنی سیستمیک شامل چندین مورد هستند. اندام هایی مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک، مولتیپل اسکلروزیس و دیگران [1،2].

تقریباً نیمی از بیماری های خودایمنی تشخیص داده شده، غدد درون ریز خود ایمنی هستند که شایع ترین آنها بیماری های تیروئید، T1DM، بیماری سلیاک و ویتیلیگو هستند. پیامد فرآیند خودایمنی معمولاً نارسایی غدد درون ریز است. با این حال، تنها استثنا شناخته شده بیماری گریوز (GD) است که در آن غده تیروئید از بین نمی رود، اما به دلیل وجود آنتی بادی های خاص بیش از حد فعال می شود. غدد درون ریز خودایمنی ممکن است در همان افراد وجود داشته باشد. علاوه بر این، وقوع خانوادگی آن اغلب مشاهده می شود. پاتوفیزیولوژی ناشی از یک تعامل پیچیده بین استعداد ژنتیکی و عوامل محیطی / درون زا است. اندازه گیری اتوآنتی بادی های اختصاصی اندام و ارزیابی هورمونی مناسب نقش مهمی در فرآیند تشخیصی و استراتژی درمان ایفا می کند [3].

HD یک تیروئیدیت خود ایمنی است که با آتروفی سلول های فولیکولی تیروئید، ارتشاح لنفوسیتی در اندام ملتهب و فیبروز پیشرونده مشخص می شود [4]. مرحله اولیه HD ممکن است بدون علامت باشد، در حالی که برخی از بیماران فقط آنتی بادی های ضد تیروگلوبولین (anti-Tg) دارند. ظهور آنتی بادی های ضد پراکسیداز تیروئید (anti-TPO) به عنوان یک عامل پیش بینی کننده در نظر گرفته می شود که نشان دهنده انتقال کم کاری تیروئید تحت بالینی به کم کاری تیروئید آشکار است که در حدود 20 تا 30 درصد از بیماران مبتلا به تیروئیدیت خود ایمنی مشاهده می شود [5].

GD شایع ترین علت پرکاری تیروئید در مناطق دارای ید کافی است. تولید اتوآنتی بادی علیه گیرنده TSH (TRAb) نشان دهنده شواهدی برای پیشرفت بیماری است. با این حال، عوامل تعیین کننده القای بیماری تاکنون ناشناخته مانده است [6]. GD بر عملکرد اکثر سیستم های بدن انسان تأثیر می گذارد و معمولاً منجر به ایجاد علائم بالینی پرکاری تیروئید، گواتر عروقی، اربیتوپاتی گریوز (25 درصد موارد)، درماتوپاتی تیروئید (حدود 4 درصد موارد) می شود. بنابراین علائم و نشانه های مرتبط با GD می تواند به شدت متفاوت باشد و به طور قابل توجهی بر رفاه عمومی تأثیر بگذارد [7،8].

T1DM با پاسخ های ایمنی ناهنجار به اتوآنتی ژن های سلولی خاص مشخص می شود که منجر به کمبود انسولین و هیپرگلیسمی می شود که از طریق تأثیر متقابل استعدادهای ژنتیکی و عوامل محیطی ایجاد می شود. اگرچه علت T1DM به طور کامل شناخته نشده است، تصور می شود که پاتوژنز این بیماری شامل تخریب سلول های خودایمنی است [9]. اوج بروز تشخیص T1DM در دوران کودکی و نوجوانی مشاهده می شود [10]، با این وجود، علائم می تواند در طول عمر ایجاد شود.

حدود 90 درصد موارد T1DM تازه تشخیص داده شده دارای آنتی بادی های قابل تشخیص علیه پروتئین های سلولی خاص مانند انسولین، آنتی ژن انسولینوما 2، گلوتامات دکربوکسیلاز، تتراسپانین{4}} یا ناقل روی 8 هستند [11]. با این حال، اکثر افراد با یک اتوآنتی بادی منفرد به دیابت T1 پیشرفت نمی کنند. وجود دو یا چند اتوآنتی بادی سرم در کودکان با خطر 84 درصدی T1DM بالینی در سن 18 سالگی همراه است [12]. بر اساس این مشاهدات، پاتوژنز T1DM به سه مرحله تقسیم شد: مرحله 1 (پیش علامتی) به عنوان وجود دو یا چند اتوآنتی بادی با نورموگلیسمی، مرحله 2 (پیش علامتی) به عنوان وجود خودایمنی سلولی با گلیسمی غیر طبیعی تعریف می شود. مرحله 3 به عنوان شروع بیماری علامت دار [13]. مراحل بیماریزای مشخص شده T1DM امکان پیش بینی پیشرفت بیماری را در افراد در معرض خطر فراهم می کند و چارچوبی را برای تحقیق و توسعه درمان های پیشگیرانه فراهم می کند.
برخی از بیماری های خودایمنی که به طور موازی رخ می دهند می توانند به سندرم های خاصی به نام سندرم پلی اندوکرین خود ایمنی (APS) تبدیل شوند که می تواند به عنوان یک اختلال عملکردی دو یا چند غده تعریف شود. APS نوع 1 با بیماری آدیسون همراه با کاندیدیاز مخاطی پوست و هیپوپاراتیروئیدیسم خود ایمنی مشخص می شود. با این حال، می تواند با T1DM، GD، هیپوگنادیسم، ویتیلیگو یا کم خونی خطرناک نیز بروز کند. APS نوع 2 می تواند با بیماری آدیسون، تیروئیدیت خودایمنی، T1DM، هیپوگنادیسم، ویتیلیگو، میاستنی گراویس و آلوپسی تظاهر کند. APS نوع 3A با T1DM و تیروئیدیت خود ایمنی همراه است، با این وجود با کمبود هورمون رشد و سایر ناهنجاری ها، در حالی که، در APS نوع 3C، T1DM با پسوریازیس و بیماری سلیاک مرتبط است [14-16].

بیماری خودایمنی آدیسون (AAD) به عنوان یک جزء غالب APS1 و APS2 شناخته می شود. علاوه بر این، AAD علت اصلی نارسایی اولیه آدرنال است که با پایین بودن کورتیزول سرم پایه، غلظت بالای هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک پلاسما (ACTH) و اختلال در ترشح کورتیزول پس از آزمایش تحریک ACTH تشخیص داده می شود. یکی دیگر از شرایط ضروری برای تشخیص، وجود اتوآنتی بادی علیه 21- هیدروکسیلاز (21-OHAbs) است. با این حال، اتوآنتی بادی قشر آدرنال نیز ممکن است در 40 تا 80 درصد از بیماران مبتلا به ADD شناسایی شود. به دلیل فرآیند مخرب خود ایمنی که منجر به کمبود کامل ترشح کورتیزول می شود، بیماران AAD به درمان جایگزین هیدروکورتیزون مادام العمر نیاز دارند [17].

همه بیماری های خودایمنی پاتوژنز مشترکی دارند که شامل یک حمله با واسطه ایمنی است که منجر به تخریب اندام های بدن می شود. لازم به ذکر است که سیستم ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​در این فرآیند دخالت دارد که در مطالعات ایمونولوژیک، ژنتیکی و هیستوپاتولوژیک قابل تایید است [18-24]. مسیر کینورنین (KP) متابولیسم تریپتوفان یک سیستم درون زا با ویژگی های سرکوب کننده سیستم ایمنی است که در کنترل التهاب و ایجاد تحمل ایمنی طولانی مدت در اندام های مختلف بدن نقش دارد [25-27]. در این بررسی، ما بر سهم ایندولامین 2، 3-دی‌اکسیژناز-1 (IDO1) و کاتابولیت‌های تریپتوفان - کینورنین‌ها - برای تنظیم تعاملات بین اجزای سیستم ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​تمرکز می‌کنیم. توجه ویژه ای به نقش متابولیت های IDO1 و KP در شروع و پیشرفت غدد درون ریز خودایمنی شد.

2. مسیر کینورنین

در دو دهه اخیر، نظریه ای مطرح شده است که متابولیسم TRP از طریق KP در کنترل پاسخ های ایمنی برای کنترل خودایمنی دخالت دارد [28-30]. TRP یک اسید آمینه ضروری برای سنتز پروتئین و تولید چندین ترکیب فعال زیستی با عملکردهای فیزیولوژیکی مهم است، از جمله سروتونین، تریپتامین، ایندول ها، کینورنین ها و نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD plus) [31]. انسان فاقد مسیرهای بیوشیمیایی برای سنتز TRP است که باید از رژیم غذایی جمع آوری شود. پس از جذب TRP از طریق انتروسیت ها در روده، توسط سیستم پورتال کبدی به کبد منتقل می شود، جایی که برای سنتز پروتئین استفاده می شود (کمتر از 1 درصد TRP مصرفی)، در حالی که حدود 95 درصد از TRP دریافت شده از طریق رژیم غذایی از طریق متابولیزه می شود. KP در کبد TRP باقیمانده در جریان خون ترشح می‌شود و برای استفاده توسط سلول‌های بافت‌های محیطی، مانند سلول‌های اندوتلیال عروقی، فیبروبلاست‌ها و سلول‌های ایمنی ذاتی در دسترس است [32]. علاوه بر این، TRP همچنین می تواند از طریق سد خونی مغزی برای تنظیم سنتز سروتونین مغز منتقل شود [33].

مسیر کینورنین راه اصلی متابولیسم TRP است [34]. آنزیم ها و سوبستراهای اصلی KP به صورت شماتیک در شکل 1 نشان داده شده است. برای شروع، TRP باید به N-formyl kynurenine تبدیل شود که با واسطه ایندول آمین 2، 3-دیاکسیژناز (IDO) و تریپتوفان 2 است. 3-دی‌اکسیژناز (TDO)، و سپس توسط Nformylkynurenine Formamidase (FAM) وارد کینورنین (KYN) می‌شود [35]. اولین مرحله در تخریب TRP در شرایط عادی توسط TDO انجام می شود، که تعیین کننده اصلی در دسترس بودن TRP خارج کبدی است و توسط خود TRP، استروژن ها و گلوکوکورتیکوئیدها القا می شود. با این حال، تحت غلظت بالای کورتیزول و یک حالت التهابی، بیان TDO در کبد سرکوب می‌شود، در حالی که بیان IDO1 در سلول‌های سیستم ایمنی بدن، به عنوان بخشی از یک حلقه بازخورد منفی، با هدف کنترل پاسخ‌های التهابی القا می‌شود [36].

KP خارج کبدی تحت کنترل دو آنزیم IDO مجزا باقی می ماند: IDO1 و IDO2 که فعالیت آنها ممکن است با یکدیگر متفاوت باشد. فعالیت IDO1 در شرایط پایه نامربوط است، اما به شدت توسط چندین محرک التهابی، مانند اینترفرون (IFN-)، لیپوپلی ساکارید (LPS)، فاکتور نکروز تومور (TNF-)، اینترلوکین های پیش التهابی (ILs)، عفونت و تبدیل القا می شود. فاکتور رشد (TGF) [37،38]. IDO1 بیشتر در سلول های سیستم ایمنی، بافت های مخاطی و برخی تومورها فعال است. با این حال، می توان آن را با سطوح TRP بالا مهار کرد. سایتوکاین‌های ضدالتهابی IL{10}} و IL{11}} باعث کاهش بیان mRNA IDO1 و کاهش کاتابولیسم TRP می‌شوند [39]، اگرچه داده‌های بحث برانگیز در مورد نقش IL{15 }} نیز گزارش شده است [40]. فعالیت آنزیمی IDO2 تقریباً 500-{19} برابر کمتر از IDO1 پستانداران است و IDO2 عمدتاً در کبد، اپیدیدیم و کلیه بیان می‌شود [41]. مطالعات کنونی نقش متنوع و محوری IDO1 را در تنظیم ایمنی در طول عفونت، بارداری، بیماری‌های خودایمنی و نئوپلازی با منشاء مختلف نشان می‌دهد [26،28،42،43].

TDO یک آنزیم "فعالیت کاتالیزوری بالاتر" در مقایسه با IDO1 در نظر گرفته می شود [32]. با این حال، IDO1 دارای ویژگی بستر گسترده تر از TDO است. منابع اصلی TDO در بدن انسان، کبد و سیستم عصبی مرکزی است [44]، با این حال، در غشاهای مخاطی، اپیدیدیم و مغز نیز شناسایی شده است [45].

KYN و متابولیت های آن از نظر بیولوژیکی فعال هستند. در نتیجه تولید آنها باید به شدت کنترل شود. KYN واسطه مرکزی KP است که در آن مسیر متابولیک به دو شاخه مختلف تقسیم می شود. KYN ممکن است توسط کینورنین 3-مونواکسیژناز (KMO) به 3-هیدروکسی کینورنین (3-HKYN)، که به عنوان یکی از متابولیت های سمی شناخته می شود، تبدیل شود. KMO انسانی پروتئینی است که برای عملکرد کاتالیزوری خود به نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (NADPH) نیاز دارد [46]. در نتیجه، کینورنیناز می تواند 3-HKYN را به 3-هیدروکسی آنترانیلیک اسید (3-HAA) تبدیل کند. با این وجود، کینورنیناز می تواند کینورنین را مستقیماً به اسید آنترانیلیک (AA) تبدیل کند [47]. به طور کلی، آخرین مرحله KP، تبدیل 3-HAA به اسید کینولینیک (QUIN) توسط 3- هیدروکسی آنترانیلات 3،4-دی‌اکسیژناز (3-HAAO) از طریق محصول ناپایدار این واکنش -2-آمینو-3-کربوکسی موکونات-6-سمی آلدئید (ACMS) - که بیشتر تحت یک چرخه غیر آنزیمی به QUIN قرار می‌گیرد. پیکولینیک اسید (PA) نیز از چرخه غیر آنزیمی آمینو موکونیک اسید نیمه آلدئید (AMS) تشکیل می شود. با این حال، تشکیل PA بستگی به میزان اشباع سوبسترا آنزیم 2-آمینو موکونیک اسید نیمه آلدئید دهیدروژناز (ACMSD) دارد [35]. در نهایت، QUIN توسط فسفریبوزیل ترانسفراز کینولینیک اسید (QPRT) به محصول نهایی NAD پلاس پردازش می شود [48].

با این وجود، شاخه دیگری از KP نیز شناخته شده است - در شرایط عادی جزئی است، در حالی که با افزایش TRP یا KYN افزایش می یابد و حاوی تبدیل KYN به اسید کینورنیک (KYNA) است که به عنوان آنتاگونیست درون زا N-methylD نیز شناخته می شود. گیرنده های آسپارتات (NMDA) مرحله فوق توسط کینورنین آمینوترانسفراز 1 (KAT{4}}) کاتالیز می شود [48،49].

3. نقش متابولیت های IDO1 و KP در تنظیم سیستم ایمنی

3.1. مصونیت ذاتی و تطبیقی

سیستم ایمنی به طور مداوم تعادل پیچیده بین پاتوژن های مهاجم و تحمل به آنتی ژن های غیر مضر و آنتی ژن های خود را حفظ می کند. به طور کلی، سیستم ایمنی از مصونیت ذاتی و تطبیقی ​​تشکیل شده است که هر کدام مسئول ظرفیت متفاوتی هستند و اجزای سلولی و غیر سلولی متنوعی را تشکیل می‌دهند [50]. ایمنی ذاتی اولین خط دفاعی است و واکنش التهابی حاد اولیه به آسیب بافتی، آنتی ژن های خارجی یا پاتوژن ها را فراهم می کند [51]. مصونیت ذاتی تا حدی غیر اختصاصی است و به سیستم های سلولی و غیر سلولی تقسیم می شود. اجزای سلولی سیستم ذاتی شامل مونوسیت ها/ماکروفاژها، سلول های دندریتیک (DCs)، سلول های کشنده طبیعی (NK)، ائوزینوفیل ها و نوتروفیل ها هستند. سیستم غیر سلولی بسیار متنوع است - سلول های ایمنی را از طریق سیتوکین های مختلف به محل آسیب/عفونت جذب می کند، فاگوسیتوز را ترویج می کند و آبشار کمپلمان و سیستم ایمنی تطبیقی ​​را فعال می کند [51،52].

فعال شدن سیستم ایمنی تطبیقی ​​منجر به پاسخ میزبان اختصاصی آنتی ژن می شود که توسط سلول های T و B واسطه می شود. سلول های B آنتی بادی های اختصاصی آنتی ژن را برای خنثی کردن پاتوژن ها، واسطه واکنش های آلرژیک و خودایمنی و تولید سلول های حافظه ایمنی ترشح می کنند. سلول‌های T در تولید سیتوکین‌ها، اثر سیتوتوکسیک مستقیم علیه بافت‌های آلوده و فعال‌سازی سایر سلول‌های ایمنی نقش دارند [50]. گفتگوی متقابل سلولی نشانه ای از مصونیت تطبیقی ​​است. تکثیر و تمایز سلول های B ساده در پاسخ به اکثر آنتی ژن ها باید با تحریک از طریق سلول های T، که مخصوص همان آنتی ژن هستند، انجام شود. به طور مشابه، سلول های T برای تکثیر در پاسخ به آنتی ژن ها به سیگنال های اضافی ارائه شده توسط سلول های B نیاز دارند [50]. بنابراین، ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​برای ایجاد و حفظ هموستاز بافتی با هم کار می کنند. هر نوع بی نظمی می تواند پاسخ ایمنی منظم را مختل کند و منجر به تداوم التهاب مزمن یا حتی القای پاسخ های خود ایمنی در افراد مستعدتر شود.

3.2. کینورنین ها در تنظیم ایمنی - "نظریه کاهش TRP" در مقابل "نظریه استفاده از TRP"

اخیراً، نقش KP در تنظیم پاسخ‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​هیچ شکی ایجاد نمی‌کند، اگرچه هنوز به طور کامل توضیح داده نشده است. در گذشته، دو نظریه مخالف وجود داشت که به اهمیت متابولیسم TRP از طریق KP در تنظیم ایمنی اشاره داشت. اولین، "نظریه تخلیه" فرض کرد که کاهش TRP عملکرد اولیه القای IDO1 مربوط به ایمنی است، که به عنوان مکانیزم دفاعی میزبان پاسخ های ایمنی ذاتی شناخته شده است. فافرکورن نشان داد که رشد توکسوپلاسما گوندی را می توان با القای IDO1 با واسطه IFN مهار کرد که با کاهش غلظت TRP همراه بود [53]. در سایر مطالعات آزمایشگاهی، تکمیل مجدد غلظت TRP در محیط کشت رشد سلول‌های سرطانی، باکتری‌ها و انگل‌ها را بازسازی کرد و از نظریه کاهش TRP حمایت کرد [54].

این نظریه زمانی دگرگون شد که مون و همکاران. [55] کشف کردند که فعالیت IDO1 برای جلوگیری از رد جنین های آلوژنیک با واسطه سلول T در موش های باردار مورد نیاز است. آنها همچنین دریافتند که تکثیر سلول‌های T ممکن است در شرایط آزمایشگاهی با تحریک مونوسیت‌های هم‌کشت شده با IFN- مهار شود که باعث کاهش IDO{4}}واسطه‌ای از TRP از محیط کشت می‌شود. مطالعه بعدی لی و همکاران. [56] نشان داد که سلول های T که در غیاب TRP فعال می شوند، وارد چرخه سلولی می شوند. با این حال، پیشرفت چرخه سلولی در فاز G1 متوقف می شود و سلول های T از طریق آپوپتوز، تا حدی از طریق سیگنال دهی با واسطه Fas، مستعد مرگ می شوند. علاوه بر این، کاهش در دسترس بودن TRP با فعال شدن مسیر کنترل عمومی 2 کیناز غیر افسرده (GCN2K)، مهار هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) و سیگنال دهی پروتئین کیناز C مرتبط است که منجر به اتوفاژی و انرژی سلول های T می شود. 57]. بر اساس مفهوم سازی حاضر، کاهش TRP برای محدود کردن تکثیر سلول های میزبان خاص، که نسبت به محرک های آپوپتوز حساس تر شدند، عمل می کند [56].

فرضیه کاهش TRP فقط فعال سازی IDO1 را توضیح می دهد، در حالی که در طول یک پاسخ ایمنی، هر دو متابولیت KYN و سایر متابولیت های پایین دستی KYN: 3-HKYN، 3-HAA، PA KYNA و QUIN در بسیاری از بافت ها تولید می شوند [43]. ]. این متابولیت ها در مهار تکثیر سلول های T از طریق القای آپوپتوز سلول T قوی هستند.

مطالعه با استفاده از یک مدل پیوند قلب در موش‌ها این نتایج را در داخل بدن [58] تأیید کرد و پایه‌ای را برای به اصطلاح «نظریه استفاده از TRP» [59] تشکیل داد. نظریه نشان‌داده‌شده فرض می‌کند که خواص تعدیل‌کنندگی ایمنی IDO1 به دلیل تجمع متابولیت‌های KYN در ارتباط با کاهش TRP است [32].

3.3. فعالیت تنظیم کننده ایمنی IDO1

IDO1 به طور گسترده در انواع سلول‌هایی که به سیستم ایمنی بدن تعلق دارند، مانند ماکروفاژها، مونوسیت‌ها، DCs، ائوزینوفیل‌ها، نوتروفیل‌ها، برخی زیرمجموعه‌های سلول T و سلول‌های B تنظیمی بیان می‌شود [60-65]. القای بیان و فعالیت IDO1 در سلول های ارائه دهنده آنتی ژن حرفه ای (APCs)، مانند DCs و ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت، و همچنین در سایر اجزای سیستم ایمنی ذاتی - سلول های NK، ائوزینوفیل ها و نوتروفیل ها تأثیر چند جهتی بر روی عملکرد این سلول ها در سیستم ایمنی بدن (شکل 2).

3.3.1. ID1 و DC

سلول های دندریتیک APC های حرفه ای و تنظیم کننده های کلیدی سیستم ایمنی هستند. DCها عملکردهای بسیاری را در سیستم ایمنی انجام می دهند، از جمله جذب، پردازش، و ارائه آنتی ژن به سلول های T ساده، فعال شدن سلول های T موثر و سلول های NK، و ترشح سیتوکین ها و سایر مولکول های تعدیل کننده ایمنی برای شکل دادن به پاسخ های سلول های T و B. . دو زیرمجموعه اصلی از DCهای خون محیطی انسان توصیف شده است: DCهای معمولی (cDCs) و DCs پلاسماسیتوئید (pDCs) [66]. pDC ها یک جمعیت سلولی منحصر به فرد را نشان می دهند که پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار را در دفاع در برابر پاتوژن ها، خودایمنی و سرطان ترکیب می کند [67]. pDCها مقادیر زیادی اینترفرون نوع I و III ترشح می کنند و می توانند IL-6، IL{4}}، IL-23، TNF- و پروتئین القایی با اینترفرون 10 ترشح کنند (IP{9}} ). آنها همچنین کمپلکس اصلی سازگاری بافتی کلاس II (MHC-II)، MHC-I و مولکول های تحریک کننده مشترک (CD40، CD80، CD{15}}) را برای ارائه آنتی ژن بیان می کنند [67،68]. تولید مولکول های ذکر شده در بالا به pDC ها اجازه می دهد تا نوع پاسخ ایمنی را شکل دهند.

به عنوان مثال، IL-12 می‌تواند پاسخ Th1 و CD8 به علاوه سلول‌های T و سلول‌های NK را القا کند، که برای مبارزه با عفونت ویروسی و پاتوژن‌های داخل سلولی مهم هستند، در حالی که IL-6 و IL{{6} } ممکن است فعالیت ایمنی را به سمت پاسخ Th17 هدایت کند، که نقش مهمی در جذب نوتروفیل‌ها و ماکروفاژها، پاسخ‌های ایمنی در برابر عفونت‌های قارچی و در بیماری‌های خودایمنی دارد [69]. pDCها همچنین ممکن است عملکردهای مؤثر مستقیمی را اعمال کنند. آنها ممکن است لیگاند القا کننده آپوپتوز مرتبط با TNF (TRAIL) را بیان کنند که باعث مرگ سلولی حساس به TRAIL می شود [70]. علاوه بر این، pDC ها می توانند سلول های هدف را با آزاد کردن گرانزیم B سرین پروتئاز بکشند [71]. اخیراً نقش pDCs در بیماری خودایمنی مطرح شده است. pDCها ممکن است مستقیماً روی تمایز/نگهداری سلول‌های B خود واکنش‌پذیر عمل کنند و خود واکنش‌پذیری را به‌طور غیرمستقیم از طریق سلول‌های T یا سایر انواع سلول ارتقا دهند [72]. از سوی دیگر، اختلال در فعالیت pDC در حالت‌های نقص ایمنی یا پاسخ‌های ایمنی ناکارآمد نقش دارد [73].

اگرچه DCها نقش اساسی در شروع پاسخ های التهابی ایفا می کنند، آنها همچنین قادر به القای تحمل ایمنی هستند، از جمله از طریق تنظیم مثبت آنزیم داخل سلولی IDO1. این سلول ها هر دو شکل سازنده و القایی IFN آنزیم را بیان می کنند [74،75]. به طور خاص نشان داده شده است که pDC توانایی تولید مقدار بالایی از IDO1 را دارد [60]. با وجود این، pDCها در عملکرد ارائه آنتی ژن در مقایسه با cDCها نسبتا ضعیف توصیف شده اند [76]. IFN- به تنهایی می تواند باعث افزایش تنظیم پیام IDO1 در DCها شود. با این حال، یک محرک اضافی، مانند CD40L یا LPS، منجر به بیان IDO1 به طور قابل توجهی بالاتر می شود [75]. فعال شدن گیرنده هیدروکربنی آریل (AhR) در DCها عامل مهم زیر برای بیان IDO1 در این سلول ها است. KYN و سایر متابولیت‌های KP -3-HKYN و KYNA- لیگاندهای درون‌زا برای AhR هستند و این مکانیسم ممکن است یک فنوتیپ DCهای تحمل‌زا را تعیین کند که باعث گسترش Tregs می‌شود [77،78].

به نظر می‌رسد که بیان IDO1 در pDCها ممکن است پاسخ ایمنی سلول‌های مؤثر را تعدیل کند، زیرا کاهش pDCهای بیان‌کننده IDO منجر به افزایش تکثیر سلول‌های T و تشدید التهاب می‌شود [79]. یافته فوق در مطالعات متعددی تأیید شد، که در آنها DCهای بیان کننده IDO به عنوان بخشی از فرآیند "بازخورد" برای محدود کردن فعالیت مزمن یا بیش از حد سیستم ایمنی عمل می کنند. DCهایی که IDO1 تولید می کنند می توانند تکثیر سلول های T موثر را سرکوب کنند و ممکن است آپوپتوز سلول T را القا کنند [75،80]. IDO{8}}بیان کننده pDC در تنظیم پایین زنجیره زتا گیرنده در سلول‌های T واسطه‌گری می‌کند و باعث گسترش سلول‌های تنظیم‌کننده T جعبه پیشانی P3 پلاس (Foxp3 plus) (Tregs) می‌شود [81]. بیان IDO1 در DCها همچنین می‌تواند سلول‌های CD4 به علاوه T-helper را از فنوتیپ پیش‌التهابی Th1 یا Th17 به Tregs تحمل‌زا منحرف کند [82]. بنابراین، بیان IDO1 توسط DCها با تحمل محیطی و القای سرکوب سیستم ایمنی همراه است.

نشان داده شده است که چندین مولکول که سرکوب/تحمل ایمنی را القا می کنند فعالیت خود را از طریق IDO1 واسطه می کنند. بستن مولکول‌های B7 روی DCها با آنتی‌ژن لنفوسیت T سیتوتوکسیک 4 (CTLA-4)، یک مولکول بازدارنده مشترک بیان شده در Tregs، می‌تواند بیان IDO1 را در DCها القا کند [83،84]. فعل و انفعالات بین گیرنده‌های مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD{11}}) روی سلول‌های T با لیگاندهای آن بر روی DCها نیز می‌تواند باعث افزایش تنظیم IDO1 شود [85]. علاوه بر این، TGF- سرکوبگر ایمنی می تواند بیان IDO1 را در pDCها ایجاد و حفظ کند [{17}}]. به طور مشابه، مولکول‌های دیگر، مانند LPS یا INF- که می‌توانند بیان AhR را در DCها القا کنند، همچنین می‌توانند با استفاده از این مکانیسم مثبت، IDO1 را در سطوح بالا حفظ کنند [77،87].

IDO1 دارای ظرفیت کنترل بلوغ DCها، مهاجرت و ویژگی‌های تنظیم‌کننده ایمنی است. DCها در محیط به عنوان سلول های نابالغ مسئول جذب آنتی ژن برای آغازگر سلول های T ساده وجود دارند. پس از بلوغ، DCها به اندام های لنفاوی در حال تخلیه مهاجرت می کنند، جایی که ممکن است مصونیت را آغاز کنند. نشان داده شده است که بیان و فعالیت IDO1 در طول بلوغ DCها افزایش یافته است، که مربوط به تغییرات فنوتیپی و عملکردی ضروری برای تولید کمپلکس‌های MHC/پپتید و پرایمینگ سلول‌های T است [88].

در مقابل، کمبود IDO1 منجر به کاهش بلوغ فنوتیپی و عملکردی DCها در شرایط in vitro و in vivo شد [89]. با این حال، براچو سانچز و همکاران. [90] نشان داد که DCهای تیمار شده با IDO نوترکیب انسانی اگزوژن یک فنوتیپ نابالغ را بدون تأثیر بر زنده ماندن آنها حفظ می کنند و باعث سرکوب تکثیر سلول های T اختصاصی آنتی ژن در شرایط آزمایشگاهی می شوند. علاوه بر این، تولید IL{5}}p70 در DCها به طور قابل‌توجهی کاهش یافت، در حالی که IL-10 حفظ شد، که نشان می‌دهد تمایز سلول‌های Th ساده‌لوح ممکن است به Th2 یا Tregs سرکوبگر ایمنی هدایت شود. این نتایج نشان می‌دهد که شرطی‌سازی DCs توسط عمل آنزیمی IDO1 انجام می‌شود و سرکوب سلول‌های T با واسطه DC هم به حذف TRP و هم به حضور کینورنین‌ها وابسته است، که با هم در لغو تحریک سلول‌های T مؤثرتر بودند.

3.3.2. IDO1 و مونوسیت ها / ماکروفاژها

مونوسیت ها و ماکروفاژها دارای خواص گسترده التهابی، تعدیل کننده ایمنی و ترمیم بافت هستند. آنها به خط مقدم سلول های دفاعی تعلق دارند و می توانند سیستم ایمنی را برای تحریک پاسخ ایمنی فعال کنند. قبل از پلاریزاسیون، ماکروفاژها به صورت غیرمتعهد (M0) وجود دارند که می توانند عملکردهای تخصصی را پس از تحریک توسط سیتوکین ها و محصولات میکروبی مناسب بیان کنند. این تحریک منجر به پلاریزاسیون سلول‌های M0 به دو گروه می‌شود: ماکروفاژهای نوع M{1- و M2- که به ترتیب به عنوان ماکروفاژهای فعال کلاسیک و جایگزین شناخته می‌شوند. ماکروفاژهای M1 ممکن است توسط فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM-CSF)، IFN- و LPS القا شوند، در حالی که ماکروفاژهای نوع M می توانند پس از قرار گرفتن در معرض کمپلکس های ایمنی، IL، پلاریزه شوند. ، IL{14}}، IL{15}} و گلوکوکورتیکوئیدها [91].

به طور معمول، ماکروفاژهای M1 پیش التهابی در نظر گرفته می شوند و IL-12 و TNF- ترشح می کنند، در حالی که ماکروفاژهای M2 دارای عملکردهای تعدیل کننده ایمنی، ترمیم زخم و بازسازی بافت هستند و IL-4 و IL-10 را تولید می کنند. 92]. ماکروفاژها دارای درجه بالایی از انعطاف پذیری عملکردی هستند: آنها به راحتی می توانند از نوع M1 به M2 و برعکس، بسته به سیتوکین های موجود در محیط خود تغییر کنند [93]. با این وجود، در برخی بیماری های خودایمنی، هر دو ماکروفاژهای M1 و M2 و همچنین سیتوکین های تولید شده توسط آنها به طور همزمان مشاهده شدند [92]. علاوه بر این، شکل‌های میانی ماکروفاژها که هر دو نشانگر اختصاصی M1- و M{15}} را بیان می‌کنند در برخی بیماری‌ها شناسایی شدند [94]. این یافته ها نشان داد که پلاریزاسیون ماکروفاژها فرآیندی پویا و برگشت پذیر است که نه تنها به محیط محلی بلکه به مرحله بیماری نیز بستگی دارد.

ماکروفاژها و مونوسیت ها می توانند IDO1 را بیان کنند، اما فقط به دنبال تحریک IFN [74]. القای IDO1 می تواند فنوتیپ ماکروفاژ را از M1 پیش التهابی به M2 تحمل زا تغییر دهد. وانگ و همکاران [61] نشان داد که بیان IDO1 در ماکروفاژهای نوع M، متمایز از سلول‌های THP{10}} تیمار شده با IFN-، به طور قابل‌توجهی بیشتر از نوع M{12}} بود که از THP قطبی شده بود. -1 سلول با M-CSF کشت داده شدند. آنها همچنین نشان دادند که بیان بیش از حد IDO1 باعث تمایز سلول‌های THP{16}} می‌شود که به‌طور گسترده به عنوان مدلی برای تمایز مونوسیت/ماکروفاژ استفاده می‌شود، به ماکروفاژهای نوع M{17}. در مقابل، سکوت IDO1 باعث ایجاد ماکروفاژهای نوع M [61] می شود.

IDO1 می‌تواند جذب ماکروفاژ و فرآیند فاگوسیتوز را در مدل‌های موش مبتلا به کراتیت آسپرژیلوس فومیگاتوس مهار کند. با این حال، IDO1 همچنین ممکن است قطبش ماکروفاژها را به فنوتیپ M1 با فعال کردن مسیر سیگنالینگ پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن/تنظیم سیگنال خارج سلولی (MAPK/ERK) تقویت کند، که نشان می دهد برای حفظ تعادل بین اثرات ضد التهابی و پیش التهابی ضروری است. در این مدل [95]. نقش متنوع ماکروفاژها در پاسخ های التهابی ممکن است تا حدی به دلیل وجود AhR باشد. گزارش شده است که ماکروفاژهای دارای کمبود AhR سطح بالاتری از سیتوکین‌های پیش‌التهابی را در اثر تحریک LPS نشان دادند و موش‌های دارای کمبود AhR نسبت به موش‌های نوع وحشی بیشتر مستعد شوک کشنده ناشی از LPS بودند [96]. اخیرا Suchard و همکاران [97] ادبیات موجود را خلاصه کردند و نشان دادند که فعالیت IDO1 بالا به عنوان یکی از ویژگی های فعال سازی ماکروفاژ M2 در نظر گرفته می شود.

یک حالت التهابی با سطوح بالای استرس سلولی و مصرف انرژی مشخص می شود که اغلب با افزایش نرخ آسیب DNA همراه است. اشاره شده است که اکسیداسیون TRP از طریق KP می‌تواند سطوح NAD پلاس را برای برآورده کردن نیازهای انرژی و پشتیبانی از مکانیسم‌های ترمیم DNA در ماکروفاژها بازسازی کند و زنده‌مانی آنها را افزایش دهد [98].

3.3.3. سلول های IDO1 و NK

سلول‌های NK لنفوسیت‌های سیتوتوکسیک هستند که نقش مهمی در پاسخ‌های ایمنی به پاتوژن‌های خارجی و همچنین در دفاع در برابر سلول‌های سرطانی دارند. سلول های NK در حال گردش عمدتا در مرحله استراحت ظاهر می شوند. با این حال، استرس، در نتیجه عفونت یا بدخیمی، باعث فعال شدن آنها و ترشح گرانول های سیتوتوکسیک یا لیگاندهای گیرنده مرگ می شود [99]. در فعال سازی سلول های NK، گیرنده های فعال کننده و بازدارنده موجود در سطح آنها نقش مهمی ایفا می کنند. گیرنده‌های بازدارنده شامل گیرنده‌های ایمونوگلوبولین‌مانند کشنده (KIR)، گیرنده‌های شبه Ig (CD158)، گیرنده‌های لکتین نوع C (CD{5}}NKG2A) و گیرنده‌های بازدارنده لکوسیت (LIR1، LAIR{8) هستند. }}). گیرنده های مهم فعال کننده NK شامل NKG2D، DNAM1 و گیرنده های سیتوتوکسیک طبیعی: NKp46، NKp30، NKp44 و CD16 (FcgRIII) هستند که در سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی نقش دارند. پس از اتصال لیگاندهای مناسب، این گیرنده‌های فعال و مهارکننده با یکدیگر همکاری می‌کنند و تصمیم می‌گیرند که آیا سمیت سلولی سلول‌های NK را روی سلول‌های هدف اعمال کنند یا خیر [100]. اثر سیتوتوکسیک مستقیم سلول‌های NK عمدتاً از طریق دو مسیر انجام می‌شود: القای آپوپتوز سلول هدف با ترشح پروتئین‌ها و پروتئازهای مختل کننده غشاء، یا آپوپتوز وابسته به کاسپاز که گیرنده‌های مرگ را درگیر می‌کند (به عنوان مثال، Fas/CD95) روی سلول‌های هدف. [99].

سلول های NK که یکی از اجزای اصلی سیستم ایمنی ذاتی هستند، ارتباط بین ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را تشکیل می دهند. سلول‌های NK علاوه بر سمیت سلولی مستقیم خود، سیتوکین‌ها و کموکاین‌های مختلفی را آزاد می‌کنند، مانند GM-CSF، IFN-، TNF-، و کموکاین‌ها: CCL3، CCL4، و CCL5 [101] یا با سلول‌های ایمنی دیگر مانند سلول‌های T و B و دی سی ها [102,103]. آنها علاوه بر این حافظه ایمونولوژیک را نشان می دهند که می تواند پس از مواجهه با آنتی ژن همزاد باقی بماند [104]. ژانوس کیناز/ انتقال سیگنال و مسیر فعال‌کننده رونویسی (JAK-STAT) نقش مهمی در بلوغ، سمیت سلولی یا بقای سلول‌های NK ایفا می‌کند و اغلب سیتوکین‌هایی که می‌توانند سلول‌های NK را فعال یا مسدود کنند، آن را تنظیم می‌کنند [105]. مشخص شده است که IL{12}}، که نقش مهمی در تکثیر سلول های NK و بیان گیرنده ایفا می کند، می تواند STAT1، 3، و 5 را فعال کند. علاوه بر این، STAT5 توسط IL{17}} و STAT1 و 3 فعال می شود. توسط IL{20}} فعال می شوند که منجر به تکثیر، بلوغ و فعال شدن سلول های NK می شود [106]. بنابراین، بیش فعال شدن و اختلال عملکرد سلول های NK با پاتوژنز برخی از بیماری های التهابی و خودایمنی مرتبط است. با این حال، سلول‌های NK بسته به نوع بیماری و محیط اطراف می‌توانند نقش محافظتی و بیماری‌زایی در این بیماری‌ها داشته باشند [107،108].

کای و همکاران [109] بیان mRNA IDO1 وابسته به INF را در سلول‌های NK شناسایی کرد و مهار دارویی IDO1 سمیت سلولی سلول‌های NK را در برابر سلول‌های سرطانی کاهش داد. این یافته در داخل بدن، در مدلی از تومورهای زیر جلدی B16 در موش تایید شد [64]. این نتایج نشان داد که IDO1 در سلول‌های NK مؤثر به نظر می‌رسد سمیت سلولی طبیعی را در برابر سلول‌های تومور حفظ کند. با این حال، همچنین گزارش شده است که کاتابولیت های IDO1 از تکثیر سلول های NK جلوگیری می کنند [110]. مطالعه اخیر پارک و همکاران. [111] نشان داد که فعال شدن IDO1 در سلول‌های تومور باعث کاهش گیرنده‌های سیتوتوکسیک طبیعی فعال NKp46 و NKG2D در سلول‌های NK می‌شود و فعالیت سیتولیتیک آنها را سرکوب می‌کند و باعث مرگ سلول‌های NK می‌شود. این اثر مخرب با افزایش تنظیم IDO1 و تولید KYN انجام شد که از طریق AhR روی سطوح آنها وارد سلول های NK می شود و مستقیماً عملکرد سلول های NK را مختل می کند. درمان KYN منجر به کاهش فسفوریلاسیون STAT1 و STAT3 در سلول های NK به روشی وابسته به دوز شد، که نشان می دهد KYN سلول های NK را از طریق مسیرهای سیگنالینگ STATs تنظیم می کند. در مقابل، مسدود کردن فارماکولوژیک فعالیت IDO1 در سلول‌های تومور، فعالیت سیتولیتیک و بیان گیرنده سلول‌های NK را بازسازی کرد [111]. این داده‌ها نشان می‌دهند که فعال‌سازی IDO1 در سلول‌های NK واقع در محیط تومور می‌تواند یک عملکرد ضد تومور داشته باشد، در حالی که IDO1 تولید شده توسط خود سلول‌های تومور ممکن است به عنوان یک مکانیسم بازخورد منفی در برابر پاسخ‌های ایمنی ضد تومور عمل کند.

3.3.4. IDO1 و ائوزینوفیل ها

ائوزینوفیل ها لکوسیت های چند عملکردی هستند که در پاتوژنز فرآیندهای التهابی، از جمله عفونت های کرمی و بیماری های آلرژیک نقش دارند. آنها به عنوان سلول هایی در نظر گرفته شده اند که عمدتا به عنوان دفاع خط اول در برابر انگل ها عمل می کنند یا می توانند پاسخ های ایمنی را به محرک های مختلف تعدیل کنند. IL{1}} که عمدتاً توسط سلول‌های Th2 تولید می‌شود، یک سیتوکین حیاتی برای تمایز ائوزینوفیل‌ها، پرایمینگ و بقا است [112]. با این وجود، ائوزینوفیل ها خود منبعی از انواع سیتوکین ها و فاکتورهای رشد هستند که با عملکردهای تعدیل کننده ایمنی متعدد مرتبط هستند و در فرآیندهای هموستاتیک متعدد در تیموس، غده پستانی، رحم و دستگاه گوارش نقش دارند [113،114]. آنها کموتاکسی را به کموکاین‌های لنفوئیدی نشان می‌دهند و پس از تحریک با برخی از سیتوکین‌ها، خواص APC مانندی از خود نشان می‌دهند.

خواص ارائه آنتی ژن این سلول ها به لطف بیان ماشینی برای ارائه آنتی ژن و مولکول های تحریک همزمان، از جمله MHC-II، CD80، CD{4}}، CD28 و CD40 امکان پذیر است [115]، همچنین مانند گفتگوی مستقیم آنها با DCها [116]. توانایی ائوزینوفیل ها در ارائه آنتی ژن و جذب آلرژن به بافت ریه به عنوان شواهدی از تعامل بین ائوزینوفیل ها و لنفوسیت های T پیشنهاد شده است [117]. مطالعه Venge و همکاران. [118] در بیماران مبتلا به آسم نشان می دهد که ائوزینوفیل ها به طور فعال در فیبروز و بازسازی بافت ریه شرکت می کنند و آنها را با علت بالقوه این بیماری و بدتر شدن کیفیت زندگی بیماران مرتبط می کند. از سوی دیگر، نشان داده شده است که ائوزینوفیل ها ممکن است در ترمیم بافت شرکت کنند، زیرا مجهز به یک سیستم حساس به آسیب بافتی هستند و می توانند چندین مولکول ترمیم کننده بافت را مانند فاکتورهای رشد مختلف آزاد کنند [112].

ائوزینوفیل های انسانی IDO1 از نظر عملکردی فعال را بیان می کنند، هم به صورت سازنده و هم پس از القای IFN [62,119]، و کشت همزمان ائوزینوفیل های سنتز کننده KYN با سلول های T تولید کننده IFN، اما نه زیر مجموعه های سلول T تولید کننده IL، منجر به آپوپتوز و inhi شد. از تکثیر زیر مجموعه Th1، در حالی که رده سلولی Th2 حفظ شد [62]. همان تیم نشان داد که مهار دارویی IDO1 در داخل بدن منجر به معکوس شدن تحمل ایمنی دهانی در مدل موشی القا شده با اووالبومین (OVA) شد و تجویز مکرر داخل بینی OVA باعث ایجاد تحمل و جلوگیری از حساسیت بعدی به OVA شد [120]. این نتایج نشان داد که ائوزینوفیل‌های تحت درمان با IFN می‌توانند پلاریزاسیون Th2 را از طریق بیان IDO1 فعال در بافت لنفاوی تقویت کنند. علاوه بر این، ائوزینوفیل‌ها می‌توانند با توجه به ظرفیتشان برای تولید سیتوکین‌های متعارف Th2 مانند IL{18}}، IL{19}} و IL{20}} بر اثر تحریک، پاسخ Th2 را تحریک کنند [121]. با این حال، تولیک و همکاران. [122] وجود IDO1 عملکردی را مشاهده کردند که به طور اساسی در ائوزینوفیل های تیموس در طول زندگی نوزاد انسان تحت شرایط غیر پاتولوژیک بیان می شد. به طور همزمان، KYN به صورت داخل سلولی و اطراف سلول‌هایی که از نظر مورفولوژیکی شبیه ائوزینوفیل‌ها بودند، شناسایی شد. القای IDO1 و کاتابولیت TRP - KYN - تسلط سلول های Th2 را بر سلول های Th1، که تحت این شرایط تحت آپوپتوز انتخابی قرار می گیرند، افزایش داد. داده‌های بالا نقش تعدیل‌کننده ایمنی IDO در بیان ائوزینوفیل‌ها را نشان می‌دهد، که ممکن است پیامدهای مهمی برای توسعه ایمنی تطبیقی ​​داشته باشد.

3.3.5. IDO1 و نوتروفیل ها

نوتروفیل‌ها لکوسیت‌های پلی‌مورفونوکلئر هستند و به‌عنوان یکی از بازیگران ضروری در طول حالت‌های التهابی حاد نشان داده شده‌اند که می‌توانند در عرض چند دقیقه از جریان خون به محل‌های آسیب وارد شوند. آنها پاتوژن های مهاجم را از طریق مکانیسم های مختلفی از جمله ترشح مولکول های باکتری کش، درگیر شدن در فاگوسیتوز، دگرانولاسیون، و ترشح آنزیم های پروتئولیتیک و گونه های فعال اکسیژن (ROS)، یا انتشار مواد هسته ای به شکل تله های خارج سلولی نوتروفیل، از بین می برند [123]. نوتروفیل‌های در گردش معمولاً «سلول‌های در حال استراحت» هستند و محتویات گرانول داخل سلولی مضر آنها برای جلوگیری از آسیب بافت میزبان آزاد نمی‌شود. با این حال، نوتروفیل‌ها می‌توانند در طول شرایط ایمنی، جایی که ممکن است افزایش 10- تا 20- برابری در پاسخ خود به تحریک پیش‌التهابی نشان دهند، که منجر به تشدید آسیب بافت‌های سالم اطراف می‌شود [124] آماده شوند. فعال‌سازی و جذب بیش از حد نوتروفیل‌ها در ایجاد بیماری‌های التهابی مزمن مختلف، مانند آرتریت روماتوئید، بیماری التهابی روده، آرتریت روماتوئید، سندرم متابولیک، تصلب شرایین و سرطان‌ها نقش دارد [123,125]. از سوی دیگر، نوتروفیل ها ممکن است باعث بهبود زخم و محدود کردن التهاب شوند [126,127].

جدا از نقش اصلی نوتروفیل ها در ایمنی ذاتی، این سلول ها می توانند به طور قابل توجهی اجزای اصلی ایمنی تطبیقی ​​را با تأثیر بر سلول های B و سلول های T تعدیل کنند. نوتروفیل ها سیتوکین هایی را تولید می کنند - فاکتور فعال کننده سلول B (BAFF) و لیگاند القا کننده تکثیر (APRIL) - که برای بقا و فعال شدن سلول های B و تحریک آنها برای تولید آنتی بادی لازم هستند [128]. نوتروفیل ها ممکن است آرژیناز و ROS تولید کنند و به این ترتیب می توانند از تکثیر و فعال شدن سلول های T جلوگیری کنند [129]. آنها همچنین می توانند به عنوان APC عمل کنند و تمایز Th1 و Th17 را تسهیل کنند [130]، و می توانند آنتی ژن ها را مستقیماً به سلول های T ارائه دهند یا آنها را به DC ها منتقل کنند [131].

چند زیرگروه نوتروفیل شناخته شده است، و بین آنها، سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید نوتروفیل (MDSCs) شناسایی شده اند که نقش عمده ای در تنظیم پاسخ های ایمنی در سرطان و بسیاری از شرایط پاتولوژیک مرتبط با التهاب مزمن دارند [132]. مکانیسم‌های دقیق سلولی، که توسط آن‌ها MDSCها می‌توانند پاسخ‌های سلول T را سرکوب کنند، به طور کامل توضیح داده نشده است، اما Novitskiy و همکاران. [133] دریافتند که انکوباسیون MDSC با IL{4}} فعالیت سرکوب‌کننده این سلول‌ها را از طریق تنظیم بالا بیان آرژیناز 1، IDO1 و سیکلواکسیژناز-2 در مدل سرطان پستان در موش افزایش داد. لافمن و همکاران [134] مشاهده کردند که عفونت اوروپاتوژن اشرشیاکلی (UPEC) کشتن فاگوسیت ها را کاهش داد و تولید ROS ضد میکروبی توسط نوتروفیل ها را کاهش داد و همچنین سیگنال دهی پیش التهابی، کموتاکسی، چسبندگی و مهاجرت آنها را کاهش داد.

همان تیم نشان داد که UPEC با القای بیان IDO1 در سلول‌های اورواپیتلیال انسان و نوتروفیل‌ها در شرایط آزمایشگاهی، پاسخ‌های ذاتی را کاهش می‌دهد و درمان نوتروفیل‌ها با یک مهارکننده خاص IDO1 به طور قابل‌توجهی مهاجرت ترانس اپیتلیال آنها را در پاسخ به UPEC افزایش می‌دهد. علاوه بر این، عملکرد نوتروفیل در موش‌های IDO{2} ناک اوت [135] تحت تأثیر قرار نگرفت. به طور مشابه، قرار گرفتن در معرض اولیه با پلاسمودیوم ویواکس باعث فعال شدن ایمنی ذاتی شد، اما این اثر با سرکوب سیستم ایمنی قوی با واسطه DCهای بیان‌کننده IDO همراه بود که با کاهش برخی از جمعیت‌های نوتروفیل همراه بود. از آنجا که نوتروفیل ها عملکرد DCها را در طول عفونت تنظیم می کنند، به نظر می رسد گفتگوی متقابل بین این جمعیت های سلولی جزء مهمی از پاسخ ایمنی ذاتی باشد [136]. این نتایج نشان داد که القای بیان IDO1 در نوتروفیل‌ها، پاسخ‌های ذاتی پیش‌التهابی را مهار می‌کند و کلونیزاسیون پاتوژن را ترویج می‌کند، و نقش IDO1 را به‌عنوان تنظیم‌کننده‌ای حیاتی در گفتگوی متقابل میزبان و پاتوژن اولیه تایید می‌کند. از سوی دیگر، همچنین پیشنهاد شد که Tregs تنظیمی، که در طی سرکوب سیستم ایمنی با واسطه IDO ظاهر می‌شوند، می‌توانند تولید TGF و همچنین بیان IDO1 و هم اکسیژناز{14}} توسط نوتروفیل‌ها را ارتقا دهند. بنابراین، Tregs ممکن است نقش مهمی در کنترل مستقیم پاسخ‌های ایمنی ذاتی از طریق القای نوتروفیل‌هایی با خواص سرکوب‌کننده ایمنی داشته باشد [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com