روده نشتی و میکروبیوم روده در سپسیس در تحقیقات و درمان هدف قرار می گیرد

هم یک روده نشت‌دار (یک نقص مانع از سطح روده) و هم دیسبیوز روده (تغییر در جمعیت میکروبی روده) ذاتی سپسیس هستند. در حالی که خود سپسیس می تواند باعث دیس بیوزیس شود، دیسبیوز می تواند سپسیس را بدتر کند. سندرم روده نشتی به وضعیتی اشاره دارد که با افزایش نفوذپذیری روده امکان انتقال مولکول های میکروبی از روده به گردش خون وجود دارد. این فقط یک علامت درگیری دستگاه گوارش نیست، بلکه یک علت زمینه‌ای است که به طور مستقل ایجاد می‌شود، و وجود آن را می‌توان با شناسایی لیپوپلی ساکاریدها در خون و (1→3)- -D-گلوکان (عمده) تشخیص داد. اجزای میکروبیوتای روده). دیسبیوز روده پیامد کاهش برخی از گونه‌های باکتریایی در میکروبیوم روده است که در نتیجه نقص ایمنی مخاطی روده، ناشی از هیپوپرفیوژن روده، آپوپتوز سلول‌های ایمنی و انواع پاسخ‌های عصبی-هومورال-ایمنی روده است. کاهش باکتری‌هایی که اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه تولید می‌کنند می‌تواند موانع روده‌ای را تغییر داده و منجر به انتقال مولکول‌های پاتوژن به گردش خون شود که باعث التهاب سیستمیک می‌شود. حتی قارچ‌های روده ممکن است در بیماران انسانی مبتلا به سپسیس افزایش یابد، حتی اگر این امر به طور مداوم در مدل‌های سپسیس موش مشاهده نشده است، احتمالاً به دلیل طولانی‌تر بودن مدت سپسیس و همچنین استفاده از آنتی‌بیوتیک در بیماران. میکروبیوم روده که تا حدی از باکتریوفاژها تشکیل شده است نیز در محتویات روده قابل تشخیص است که ممکن است بین سپسیس و میزبان عادی متفاوت باشد. این تغییرات دیسبیوز روده به طور کلی می تواند یک هدف جالب برای درمان های کمکی سپسیس باشد، به عنوان مثال، پیوند مدفوع یا درمان پروبیوتیک. در اینجا، اطلاعات فعلی در مورد نشت روده و دیس بیوز روده همراه با نشانگرهای زیستی بالقوه، استراتژی‌های درمانی جدید و موضوعات تحقیقاتی آینده ذکر شده است.

مزایای مکمل سیستانچ-درمان یبوست

معرفی

سپسیس یک سندرم شایع با مرگ و میر و عوارض بالا است [1]. علیرغم کاهش اخیر در میزان مرگ و میر سپسیس، سپسیس همچنان عامل تقریباً 20 درصد مرگ و میرهای جهانی است و میزان مرگ و میر خیره کننده 60 درصد در بیماران مبتلا به شوک سپتیک [2،3]. عفونت باکتریایی شایع‌ترین علت سپسیس است، اما بیشتر تظاهرات بالینی عفونت شدید ناشی از باکتری‌ها، قارچ‌ها، ویروس‌ها و عفونت‌های انگلی مانند لپتوسپیروز، آسپرژیلوز، سندرم شوک دنگی و مالاریا شدید به‌طور شگفت‌آوری مشابه هستند. شامل اختلال عملکرد قلبی عروقی، منجر به فشار خون پایین و پرفیوژن ضعیف بافت، آسیب کلیوی، که منجر به آنوری می شود، و اختلال عملکرد ریوی، که منجر به هیپوکسمی می شود [4-7]. این شباهت ها حاکی از عملکرد احتمالی یک پاسخ ایمنی ذاتی غالب، به عنوان مثال، پاسخ ایمنی سریع، به جای ایمنی تطبیقی، یعنی پاسخ اختصاصی دیررس است [8]. نقش مولکول‌های میکروبی که توسط میزبان تولید نمی‌شوند (الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن [PAMPs]) و مولکول‌های سلول‌های میزبان (الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب [DAMPs]) با ایمنی ذاتی در طول سپسیس از هموستاز ایمنی معمولی متمایز می‌شوند [9] . یک ایمنی تطبیقی، که توسط لنفوسیت های T و B تنظیم شده است، همراه با آنتی بادی ها، به همان اندازه مهم است [10]. برخی از PAMP ها و DAMP ها با منابع و گیرنده های اصلی تشخیص الگو در جدول 1 فهرست شده اند [11-13]. اهمیت PAMP ها در سپسیس، دستگاه گوارش را به عنوان یک مخزن درون زا از چندین گروه از ارگانیسم ها، از جمله پروکاریوت ها، باکتری ها و باستانی ها، یوکاریوت ها، قارچ ها و ویروس ها، عمدتاً باکتریوفاژها، که به طور مشترک به عنوان میکروبیوتای روده شناخته می شوند، نشان می دهد. '. این ارگانیسم ها تنها توسط یک لایه انتروسیت حاوی مولکول های اتصال محکم از میزبان جدا می شوند [14،15]. در طی سپسیس، انتروسیت ها بیش از حد نفوذپذیری ناشی از عوامل متعددی از جمله هیپوپرفیوژن روده، آپوپتوز انتروسیتی، طوفان سیتوکین سیستمیک و دیس بیوز روده را تجربه می کنند که می تواند باعث انتقال مولکول های میکروبی از روده به گردش خون سیستمیک شود. این اغلب به عنوان «روده نشتی» نامیده می‌شود [16،17]، که عاملی است که ممکن است با افزایش التهاب سیستمیک در شرایط مختلف، چه با فعالیت‌های منظم (ورزش شدید، مقدار زیاد فلفل، برخی داروها و استرس مرتبط باشد. ) [18-20] یا شرایط بیماری زا (بیماری های خود ایمنی، عفونت ها، چاقی و اورمی) [21-24]. در پاتوفیزیولوژی روده نشتی در این بیماری ها تفاوت هایی وجود دارد. به عنوان مثال، آسیب نفوذپذیری روده در لوپوس اریتماتوز سیستمیک (یک بیماری خودایمنی رایج) احتمالاً به دلیل رسوب کمپلکس ایمنی در روده و اثرات نامطلوب برخی داروها، از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، کورتیکواستروئیدها و بیماری‌ها است. اصلاح داروهای ضد روماتیسمی (DMARDs) [14]. در همین حال، روده نشتی ناشی از استرس نتیجه تغییر ایمنی ناشی از هورمون استرس با سیستم عصبی خودمختار (محور روده-مغز) است [25] و هر دو تاثیر لوپوس و استرس در نهایت باعث دیس بیوز روده و نشتی روده می شوند. افزایش نفوذپذیری روده که به اندازه کافی شدید است تا امکان انتقال باکتری های زنده و به ویژه برخی باکتری های مهاجم از روده به گردش خون سیستمیک را فراهم کند، می تواند علت سپسیس باشد که اغلب به عنوان سپسیس ناشی از روده نامیده می شود [26, 27]. میکروبیوتا، ایمنی موضعی و یکپارچگی در روده عوامل مهمی برای حفظ ریزمحیط روده هستند. بنابراین، دستکاری این عوامل ممکن است در درمان سپسیس مفید باشد. علیرغم افزایش دانش در مورد روده نشتی و دیسبیوز روده در سپسیس، ترجمه بالینی این اطلاعات به بیماران هنوز بسیار محدود است. اگرچه تغییر باکتری های روده در طول سپسیس به خوبی شناخته شده است، اکتشاف تغییرات ناشی از سپسیس در قارچ ها و ویروس ها در روده اخیرا در حال افزایش است که ممکن است جنبه های جالب جدیدی را نشان دهد. سپس، جمع آوری داده های فعلی در مورد این موضوع ممکن است علاقه به استفاده از برخی پارامترها و درمان ها را در عمل بالینی واقعی تسهیل کند. از این رو، این بررسی تأثیر بالقوه میکروبیوم روده را از نظر باکتری‌ها، قارچ‌ها و ویروس‌ها بر سیر سپسیس خلاصه می‌کند و درمان‌های کمکی پیشنهادی فعلی، از جمله پیوند مدفوع یا درمان پروبیوتیک را بررسی می‌کند.

جدول 1 PAMP ها و DAMP های رایج در سپسیس

روده نشتی منجر به حضور مولکول های میکروبی در گردش خون سیستمیک می شود

یک لایه منفرد از سلول های اپیتلیال با مساحت حدود 32 متر مربع سطح دستگاه گوارش (GI) را می پوشاند و توسط اتصالات محکم اپیتلیال (TJs) در کنار هم قرار می گیرد. این لایه به عنوان اولین مرحله از سیستم دفاعی مخاطی ذاتی عمل می کند و به عنوان یک مانع فیزیکی انتخابی بین میزبان و مولکول های میکروبی عمل می کند [28،29]. کمپلکس TJ اجازه عبور مولکول های بزرگتر از 3.6 ˚ A یا 0.6 کیلو دالتون را از گذرگاه طبیعی پاراسلولی (فضای بین مجاورت انتروسیت ها) نمی دهد. مولکول های بزرگتر از طریق سلول های اپیتلیال روده توسط چندین مکانیسم ترانس سیتوز، از جمله اندوسیتوز با واسطه کلاترین، میکروپینوسیتوز و اندوسیتوز با واسطه کائولین حمل می شوند [30،31]. برخی از مولکول‌های مشتق شده از میکروب، مانند p-cresol (یک سم اورمیک مشتق شده از روده که از تخمیر پروتئین توسط باکتری‌های روده به دست می‌آید)، به اندازه‌ای کوچک هستند که از سد طبیعی روده عبور کنند [32]، در حالی که مولکول‌های دیگر، مانند لیپوپلی ساکارید (LPS) ) از باکتری های گرم منفی و (1→3)- -D-گلوکان (BG) از قارچ ها (فراوان ترین و دومین موجودات فراوان در روده) یا DNA میکروبی، برای عبور از سد بسیار بزرگ هستند [ 33]. با این حال، اگرچه DNAهای باکتریایی دست نخورده بزرگ (یعنی ژنوم) با اندازه مولکولی 100 تا 15، {24}} جفت کیلوباز (kbp) (6.5 × 104-9.8 × 106 کیلو دالتون) برای عبور از سد روده بسیار بزرگ هستند. مولکول های DNA به سرعت از طریق چندین فرآیند (دپوریناسیون و دآمیناسیون) به DNA بدون باکتری تجزیه می شوند و به قطعات تقریباً 100 جفت باز (65 کیلو دالتون) در اندازه (یعنی از نظر اندازه مشابه LPS و BG) تجزیه می شوند [34]. از این رو، تشخیص این PAMP ها (LPS، BG، و DNA بدون باکتری) می تواند نشانگرهای غیرمستقیم مفید روده نشت کننده باشد. روش دیگر، تجویز خوراکی یک کربوهیدرات غیر قابل جذب و تشخیص بعدی آن در خون یا ادرار یک آزمایش مستقیم شناخته شده برای نشت روده است [35،36]. با این حال، لزوم تجویز خوراکی و پریستالسیس سالم روده، استفاده از این روش را تنها به بیمارانی که در شرایط غیر بیمار گیر هستند محدود می کند.

همانطور که در موش‌هایی که با غلظت کم محلول سولفات دکستران (DSS) درمان شده‌اند، به طور شگفت‌انگیزی باعث ایجاد نشتی روده نمی‌شود. علائم روده ای نشت روده از اسهال بدون علامت به اسهال آشکار [37] یا پانکراتیت حاد همراه با اندوتوکسمی [38] پیشرفت می کند. به موازات آن، PAMPهای فراوانی که در سرم، از جمله در موش‌های تحت تجویز DSS شناسایی می‌شوند، شاخص‌های روده نشت‌کننده هستند [39]. جالب توجه است، روده نشتی در موش‌های تحت تجویز DSS با روش فلورسین ایزوتیوسیانات (FITC) -دکستران قابل اثبات است. در انسان، تشخیص برخی از کربوهیدرات‌های غیرقابل جذب در ادرار پس از تجویز خوراکی، حتی بدون علائم شکمی (اسهال یا قوام مدفوع غیرطبیعی) [40] نشان داده می‌شود که به احتمال نشت بدون علامت روده دلالت دارد. به این ترتیب، فرضیه فعلی این است که یک روده نشتی فیزیولوژیک (روده نشتی بدون اثر نامطلوب قابل توجه) ممکن است وجود داشته باشد، همانطور که در تجزیه و تحلیل میکروبیوم خون با حضور DNA از باکتری های بی هوازی روده که معمولاً در گردش خون وجود ندارند مشاهده می شود. [34]. اگرچه فراوانی DNA در خون موش‌های کنترل سالم بسیار کم یا غیرقابل تشخیص است، فرآیندهای تقویت DNA مورد استفاده در تجزیه و تحلیل باکتریوم می‌توانند مقادیر کم DNA را شناسایی کنند. قابل ذکر است که فرآیند ترمیم منظم «روده نشت‌کننده فیزیولوژیک» به دلیل خاصیت خود تجدیدی برجسته انتروسیت‌ها، نباید باعث ایجاد فیبروز روده شود [41]. با این حال، فیبروز روده می تواند در صورت التهاب مزمن آشکار و شدید همانطور که در بیماری التهابی روده (کولیت اولسراتیو) گزارش شده است، ایجاد شود [42]. شواهد احتمالی بیشتر برای نشت روده فیزیولوژیک، تشخیص BG سرم در برخی افراد سالم است، به ویژه با روش Fungitell (همکاران کیپ کاد، شرکت)، زیرا BG جزء اصلی قارچ‌ها است که مولکول خارجی برای میزبان است. با محدوده نرمال (کمتر از 60 pg/ml) که احتمالاً منعکس کننده روده نشت کننده در افراد سالم است (BG سرم قابل تشخیص بدون شرایط مضر) [17،35،36]. به این ترتیب، BG یک پلی ساکارید طبیعی متشکل از بخش های متوالی D-گلوکز است که توسط -(1 در منابع به هم مرتبط شده اند، مانند BG از قارچ ها از پیوندهای →3) -گلیکوزیدی با سایر انواع ساختاری بسته به -(1→6)- تشکیل شده است. شاخه های مرتبط از ستون فقرات -(1→3) [43]. اثرات پیش التهابی BG، به ویژه در همکاری با LPS، اغلب ذکر شده است [44-48].

در مقابل، اندوتوکسمی نباید در یک میزبان سالم قابل تشخیص باشد، علیرغم وجود سطح پایین احتمالی روده نشتی، شاید به دلیل چندین عمل خنثی سازی LPS، مانند داسیلاسیون و دفسفوریلاسیون به ترتیب توسط آسیل اکسی آسیل هیدرولاز و آلکالین فسفاتاز [49- 51]. قابل ذکر است که هیچ واکنش آنزیمی برای خنثی سازی BG وجود ندارد [52]. از این رو، LPS و BG در سرم، در غیاب سایر منابع واضح، نشانگرهای زیستی نشتی روده جالبی هستند که در مقایسه با تجویز استاندارد کربوهیدرات خوراکی برای استفاده بالینی کاربردی تر هستند. با این حال، سطح LPS و BG در سرم نه تنها به شدت روده نشتی بستگی دارد، بلکه با افزایش تعداد باکتری‌ها و قارچ‌های گرم منفی در روده نیز ارتباط دارد. در مدل های حیوانی، شرایط متعددی منجر به افزایش باکتری های گرم منفی (باکتروئیدها و پروتئوباکتری ها) و احتمالا LPS در محتویات روده می شود، از جمله سپسیس، موکوزیت ناشی از DSS، اورمی، چاقی، و تجویز قارچ [39،48،53-55]. ]، در حالی که افزایش محتوای قارچ های مدفوع (و BG) در روده پس از مصرف آنتی بیوتیک، التهاب روده (بیماری التهابی روده؛ IBD) و مصرف الکل امکان پذیر است [44،45،56-58]. بنابراین، استفاده از سطوح کمیت واقعی LPS و BG برای تعیین شدت روده نشتی دشوار است. با این حال، آنها ممکن است برای نشان دادن کیفی آسیب سد روده مفید باشند.

مشاهده روده نشتی پس از اسهال حاد یا مزمن به هر علتی (عفونت، بیماری های ناشی از سیستم ایمنی و DSS) تعجب آور نیست [53،59-61] به دلیل آسیب مستقیم به TJ. با این حال، پاتوفیزیولوژی روده نشت‌دار ناشی از التهاب سیستمیک ممکن است شامل نفوذپذیری انتروسیت پاراسلولی ناشی از التهاب (همانطور که توسط مدل‌های تزریق LPS نشان داده شده است) [62] و/یا دیسبیوز روده ناشی از استرس [63،64] باشد. در واقع، تزریق LPS باعث تولید سیتوکین‌های سرمی می‌شود که می‌تواند بر هر سلول بدن از جمله انتروسیت‌ها تأثیر بگذارد و فعال شدن سیتوکین باعث بدتر شدن یکپارچگی انتروسیت می‌شود، همانطور که با کاهش مقاومت الکتریکی ترانس اپیتلیال در انتروسیت‌ها پس از انکوباسیون با سیتوکین‌های پیش‌التهابی نشان داده می‌شود [65] . علاوه بر این، اختلالات عصبی-هورمونی در پاسخ به استرس (و افسردگی)، به ویژه افزایش کاتکول آمین، می تواند ترکیب باکتریایی در روده را تغییر دهد، تا حدی به دلیل کیلاسیون آهن کاتکول آمین که رشد باکتری های متابولیزه کننده آهن را تسهیل می کند [66]. ]. فعال شدن نورون های روده ای توسط فاکتورهای آزاد کننده کورتیکوتروپین در سلول های ایمنی (ماکروفاژها و ماست سل ها) همچنین می تواند مکانیسم کنترل میکروبی در روده را تغییر دهد [67]. همچنین جالب است بدانیم که تعادلی در پاسخ‌های ایمنی وجود دارد که به آن «پاسخ ضد التهابی» گفته می‌شود، در طول فعالیت بیش‌التهابی در التهاب شدید سیستمیک، به‌ویژه در سپسیس، به نظر می‌رسد عدم تعادل هموستاز تنظیم ایمنی برای القای شوک سپتیک بیش‌التهابی یا خستگی سیستم ایمنی (افزایش حساسیت به عفونت ثانویه) [68-70] که ممکن است با فرآیندهای مختلف باعث آسیب انتروسیت و نشت روده شود. مطالعات بیشتر در مورد این موضوع جالب خواهد بود.

اثرات سیستانستوبولوزا-درمان یبوست

روده نشتی و دیس بیوز روده

تعادل بین فعالیت‌های ایمنی میزبان و میکروارگانیسم‌ها در روده منجر به ویژگی‌های خاص میکروبیوتای روده در میزبان‌های مختلف می‌شود، زیرا پاسخ‌های ایمنی مبتنی بر ژنتیک و جنبه‌های میکرو محیطی روده (رژیم‌های غذایی و فعالیت‌های منظم) ممکن است در بین افراد متفاوت باشد. به این ترتیب، تغییر فعالیت های ایمنی در میزبان، به دلیل افزایش سن، آنتی بیوتیک ها، غذاها، یا شروع جدید برخی بیماری های سیستمیک احتمالاً منجر به تغییر در میکروبیوتای روده می شود [71-73]. به عنوان مثال، کاهش ماکروفاژها یا برداشتن طحال در میزبان، فعالیت میکروب کشی علیه برخی ارگانیسم های روده را کاهش می دهد که منجر به دیس بیوز روده می شود [64،74] و فعالیت های میکروب کشی انتخابی آنتی بیوتیک های مختلف باعث ایجاد دیس بیوز متفاوت در میزبان می شود [75،76]. در مقابل، دیسبیوز روده ممکن است برخی تغییرات را در پاسخ های ایمنی ایجاد کند که احتمالاً بر یکپارچگی روده تأثیر می گذارد. به این ترتیب، دیس بیوز روده ناشی از تجویز خوراکی باکتری ها یا قارچ های بیماری زا، تهاجم مستقیم به انتروسیت ها را تسهیل می کند و پاسخ های ایمنی برجسته تری را فعال می کند که منجر به نشت روده شدیدتر از حضور در میزبان با میکروب های مضر کمتر می شود [37،45،77]. ]. به طور قابل‌توجهی، حضور قارچ‌های روده از طریق مکانیسم‌های متعددی، ترکیب باکتری‌های روده را تغییر می‌دهد، مانند مجموعه‌ای از باکتری‌ها که می‌توانند برخی از مولکول‌ها را روی دیواره‌های سلولی قارچ هضم کنند یا باکتری‌هایی با مقاومت به سموم قارچی [39،74]. از این رو، فعالیت‌های ایمنی، هم ایمنی روده‌ای موضعی و هم پاسخ‌های ایمنی سیستمیک، بر دیس‌بیوز روده و بالعکس تأثیر می‌گذارند و می‌توانند باعث نقص در سد روده (روده نشت‌کننده) از طریق آسیب‌های ناشی از پاسخ‌های ایمنی شوند (آنتروسیت‌ها ناظران ایمنی میکروب‌کشی هستند) و/یا از تهاجم میکروب های بیماری زا.

در طی سپسیس، تغییری در پاسخ‌های ایمنی و دیس بیوز روده با چندین عامل سپسیس که نقص سد روده را افزایش می‌دهند، مشاهده شد. برای پاسخ‌های ایمنی ناشی از سپسیس، سیتوکین‌های بیش‌التهابی، مرگ سلول‌های ایمنی در اثر فعالیت‌های شدید ایمنی، و ایمنی روده‌ای فعال‌شده با هورمون استرس [۸،۷۸،۷۹] ممکن است بر تعادل طبیعی بین ایمنی میزبان و میکروب‌ها تأثیر بگذارد. در دیس بیوز روده ناشی از سپسیس، فراوانی ارگانیسم‌های حدت بالا در روده در طول سپسیس ممکن است افزایش یابد، زیرا این باکتری‌ها معمولاً چندین عامل در برابر ریزمحیط خشن دارند، در حالی که میکروبیوتای طبیعی عمدتاً کمبود این عوامل را نشان می‌دهند [80]. علاوه بر این، چندین نقص در حین سپسیس، به عنوان مثال، هیپوپرفیوژن روده ناشی از اتساع عروق سیستمیک و/یا کاردیومیوپاتی ناشی از سپسیس، کم تحرکی روده، و اختلال مخاط روده [81] نیز مستقیماً باعث ایجاد نقص سد روده و نشت روده می شود. از این رو، نفوذپذیری انتروسیت در سپسیس توسط عوامل متعددی از جمله هیپوپرفیوژن روده، آپوپتوز انتروسیتی، طوفان سیتوکین سیستمیک و دیس بیوز روده ایجاد می‌شود که می‌تواند انتقال مولکول‌های میکروبی از روده به گردش خون را افزایش دهد (نشت روده یا روده نشتی). ، 17]. اگرچه اندوتوکسمی و DNA های عاری از سلول در گردش (cf-DNAs) مشاهده شده در سپسیس باکتریایی ممکن است از باکتری های مرده در خون مشتق شوند، برخی از مولکول های LPS ممکن است با انتقال از روده به گردش خون (جابه جایی روده) مرتبط باشند. شواهد بهتر از نشت روده در طی سپسیس از وجود اندوتوکسمی و گلیسمی (BG سرم) بدون باکتریمی در طول سپسیس ویروسی ناشی می‌شود، مانند مواردی که در بیماری دانگ و کروناویروس 2019 (COVID{15}}) با شدت بیماری بالا مشاهده شد [35, 82-84]. اگرچه یک عفونت مخلوط باکتریایی و ویروسی امکان پذیر است، آنتی بیوتیک (و ضد قارچ) برای اکثر این بیماران مبتلا به سپسیس ویروسی شدید ضروری نیست. علاوه بر این، تجویز لیزات باکتریایی حاوی DNA باکتریایی در حین القای روده نشتی توسط DSS در موش، سطح cf-DNAs را در خون افزایش می‌دهد [34]، که حاکی از انتقال احتمالی روده در طول سپسیس است. یکی از یافته‌های جالب این است که روده نشت‌کننده می‌تواند علت و/یا پیامد سپسیس باکتریایی باشد زیرا (1) نقص شدید سد روده باعث انتقال باکتری و باکتریمی زنده می‌شود، همانطور که توسط سپسیس ناشی از DSS نشان داده شده است [64،77]، و (1) 2) آسیب به TJ انتروسیتی در طی سپسیس، روده نشت‌کننده را تسهیل می‌کند [45]. در هر دو موقعیت، روده نشت‌کننده التهاب سیستمیک را از طریق پاسخ‌های ایمنی ذاتی، به ویژه از طریق ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها، افزایش می‌دهد [40،46،85]. به طور مشابه، دیسبیوز روده (عدم تعادل میکروبیوتای روده همراه با یک پیامد ناسالم) می‌تواند علت و/یا پیامد سپسیس باکتریایی به دلیل اهمیت میکروبیوتای روده در حفظ یکپارچگی روده باشد [{29}}].

در حال حاضر چندین روش (کاوشگر چند قندی، LPS، BG و سایر مولکول‌ها) [87] برای اندازه‌گیری‌های روده نشتی در دسترس هستند، اما انجام این اندازه‌گیری‌ها در طول سپسیس چالش برانگیز است زیرا محدودیت‌هایی در تجویز خوراکی کربوهیدرات برای بیماران بدحال وجود دارد. تفاوت های احتمالی در فراوانی LPS و BG در محتویات روده، باکتریمی گرم منفی (که استفاده از LPS را به عنوان نشانگر نشت کننده روده محدود می کند) و سودمندی بالینی نامشخص چندین مولکول (زونولین، پروتئین اتصال دهنده اسید چرب و غیره) . به دلیل حساسیت زیاد به روده نشتی در طی سپسیس، آزمایش کمی روده نشتی ممکن است لازم نباشد و آزمایش‌های کیفی برای روده نشت‌کننده (مانند BG) با شاخص‌های dysbiosis (مانند فراوانی Firmicutes، Bacteroides و Proteobacteria توسط میکروبیوم) ضروری باشد. تجزیه و تحلیل یا واکنش زنجیره ای پلیمراز [PCR]) ممکن است برای استفاده بالینی کافی باشد. اگرچه تفاوت‌های گونه‌ای که توسط تجزیه و تحلیل میکروبیوم شناسایی می‌شوند، آموزنده‌تر هستند، تفاوت‌ها در سطوح شاخه با استفاده از PCR با پرایمرهای انتخاب شده ممکن است ارزان‌تر و برای استفاده بالینی واقعی مناسب‌تر باشد. مطالعات بیشتر در مورد این موضوع ضروری است.

میکروبیوم باکتریایی روده

از آنجایی که باکتری ها غالب ترین موجودات در روده هستند، بیشتر «دیس بیوز روده» ذکر شده در مطالعات عمدتاً به دیس بیوز باکتریایی اشاره دارد. میکروبیوتای طبیعی روده شامل غالبی از Firmicutes (باسیلوتا) (عمدتا باکتری های گرم مثبت با هوازی اجباری یا بی هوازی اختیاری) و Bacteroides (بیهوازی های گرم منفی که در برخی موقعیت ها پاتوژن هستند) می باشد [88]. فیرمیکوت ها برجسته ترین باکتری ها در روده سالم هستند که بخشی از آن به دلیل تبدیل کربوهیدرات های پیچیده به اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs، به ویژه بوتیرات)، که فاکتورهای رشد مهم برای اپیتلیوم روده هستند، می باشد. باکتری‌ها غالب‌ترین باکتری‌های گرم منفی در روده هستند و احتمالاً منبع اصلی LPS در روده هستند [89]. نسبت Firmicutes/Bacteroides می تواند به عنوان یک نشانگر زیستی برای سلامت سد روده عمل کند، زیرا در شرایط متعددی از جمله عفونت، کولیت DSS، پس از طحال برداری، کاهش ماکروفاژها، چاقی، اورمی، اضافه بار آهن و سپسیس کمتر است [24]. ,48,55,77,90,91] و افزایش نسبت Firmicutes/Bacteroides در IBD گزارش شده است [92،93]. علیرغم مزایای تولید SCFA توسط اکثر باکتری های Firmicutes (مانند سویه های پروبیوتیک لاکتوباسیل ها و انتروکوک ها)، برخی از گروه ها (مانند زیر مجموعه ای از گونه های کلستریدیایی) پاتوژن هایی هستند که ممکن است باعث آسیب به سد روده شوند [94،95]. به همین ترتیب، چندین گونه از باکتری Bacteroides مواد مغذی را به ساکنان میکروبی دیگر می‌رسانند و عوامل بیماری‌زا را در روده کاهش می‌دهند، علی‌رغم بیماری‌زایی احتمالی سایر باکتری‌ها [88]. پروتئوباکتری ها (Pseudomonadota)، یک شاخه اصلی از باکتری های گرم منفی (شامل طیف گسترده ای از پاتوژن ها)، یک شاخه باکتریایی دیگر است که اغلب در طول دیس بیوز روده افزایش می یابد [96-98]. بنابراین، هر دو افزایش و کاهش در نسبت Firmicutes/Bacteroides با افزایش پروتئوباکتری ها نشان دهنده دیس بیوز روده است. با این حال، مطالعات بیشتری قبل از اتخاذ این نسبت برای استفاده بالینی ضروری است.

میکروبیوتای معمولی روده نسبت به ریزمحیط آسیب‌پذیر است، زیرا تجویز خوراکی باکتری‌ها یا قارچ‌ها باعث نشتی روده از افزایش پاتوبیونت‌ها می‌شود [37،45]، در حالی که روده نشتی ناشی از DSS باعث ایجاد دیس‌بیوزیس از طریق التهاب مخاط روده می‌شود [53]. بنابراین التهاب روده ممکن است عامل دیگری باشد که باعث ایجاد دیس بیوز روده می‌شود، زیرا تجویز خوراکی کاندیدا آلبیکنس در موش‌های کنترل الگوی میکروبیوتای مدفوع را تغییر نمی‌دهد، در حالی که کنسرو C. Albi در موش‌های سپتیک پس از جراحی بستن و سوراخ کردن سیکال (CLP) یا DSS- گاواژ می‌کند. کولیت نسبت گاماپروتئوباکتری ها (گروهی از باکتری های بیماری زا از جمله سودوموناس آئروژینوزا) را افزایش داد [39،53]. در واقع، التهاب روده به دلایل مختلف، از جمله برخی رژیم‌های غذایی (رژیم‌های پرچرب)، داروها (داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، NSAIDs) و استرس‌ها (ورزش سنگین)، می‌تواند تولید موسین (سد موسین) را کاهش داده و تعداد آن را افزایش دهد. سلول‌های پیش التهابی (و واسطه‌ها)، که منجر به انتخاب گروهی از باکتری‌ها می‌شود که نسبت به ایمنی میزبان (عمدتاً باکتری‌های بیماری‌زای بسیار خطرناک) مقاوم‌تر هستند [18،19،99-101]. برعکس، کاهش پاسخ‌های ایمنی، مانند کاهش ماکروفاژها، احتمالاً برخی از باکتری‌ها را که به طور طبیعی توسط ماکروفاژهای روده کنترل می‌شوند، افزایش می‌دهد و باعث دیس بیوز روده می‌شود [74].

فواید سیستانچ توبولوزا

با توجه به آسیب‌پذیری میکروبیوتای روده، برخی از ویژگی‌های میزبان ممکن است از نظر تئوری به عنوان ویژگی‌های آسیب‌پذیر سپسیس طبقه‌بندی شوند. این می‌تواند در افرادی با فراوانی کمتر باکتری‌های تولیدکننده SCFA، کمبود ژنتیکی در سد طبیعی روده (تولید موسین و پپتیدهای ضد میکروبی، AMPs) یا در افراد مبتلا به سوء تغذیه یا نقص ایمنی رخ دهد، زیرا میکروبیوم مدفوع یک نشانگر زیستی حساس برای این شرایط [102،103]. به عنوان مثال، موش‌های دارای کمبود Mucin 2 (Muc2-/-) در 6 ماهگی به کولیت مبتلا می‌شوند، با افزایش Firmicutes/Bacteroidetes و برخی پروتئوباکتری‌ها (Desulfovibrio و Escherichia) [104]. نقص در AMP ها در دیس بیوز ناشی از IBD [105] ذکر شده است، و کودکان مبتلا به سوء تغذیه حاد شدید، افزایش پروتئوباکتری و کاهش باکتریوئیدها در مدفوع را نشان می دهند [106،107]. بنابراین، کاهش Firmicutes یا نسبت Firmicutes/Bacteroides پایین ممکن است نشان‌دهنده تعداد کم باکتری‌های تولیدکننده SCFA باشد و ممکن است به دلیل تهاجم راحت‌تر روده به باکتری‌های بیماری‌زا، مشخصه‌ای از حساسیت به سپسیس ناشی از روده باشد [93،108]. با این حال، تشخیص گروه های باکتریایی نامطلوب احتمالی در افراد سالم ممکن است از نظر بالینی مهم نباشد، زیرا سایر عوامل محافظتی دست نخورده (مانند موسین و ایمنی روده) وجود دارد. علاوه بر این، مولکول‌های ارگانیسمی از یک روده نشت‌کننده گذرا، حتی یک روده شدید، ممکن است به سرعت توسط چندین فرآیند مشابه فرآیندهایی که در روده نشت‌کننده فیزیولوژیکی رخ می‌دهند، خنثی شوند. بنابراین، اندازه‌گیری روده نشت‌کننده در چند نقطه زمانی ممکن است برای شناسایی یک روده نشت‌کننده معرف و قابل توجه بالینی در بیماران واقعی ضروری باشد، زیرا ممکن است با مدل‌های حیوانی که دارای نوسانات کمتری در شرایط هستند، متفاوت باشد. آزمایش‌های ما نشان داده‌اند که باکتریمی خود به خودی در برخی موش‌های اورمیک حاد پس از نفرکتومی دوطرفه 48 ساعته احتمالاً ناشی از آپوپتوز روده است که منجر به نشتی شدید روده می‌شود [90]، که باز هم بر اهمیت سد روده دلالت دارد. اگرچه پیش‌بینی حساسیت سپسیس توسط دیسبیوز روده به تنهایی، یا شاید با کاهش Firmicutes (یا افزایش باکتری‌ها و پروتئوباکتری‌ها) بدون اندازه‌گیری نشت‌کننده روده، ممکن است اطلاعات محدودی ارائه دهد، گزارش‌های متعددی از برخی ویژگی‌های پیش‌بینی دیس‌بیوز پشتیبانی می‌کنند. به عنوان مثال، کاهش Rosburia (phylum Firmicutes) و افزایش Prevotella (Phylum Bacteroides) در روده عوامل خطر برای پنومونی مرتبط با سکته مغزی و بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) هستند [109،110]، در حالی که افزایش در واریسیلایک و انتروباکتریاسه (شکل پروتئوباکتریا) با کاردیومیوپاتی سپسیس مرتبط هستند [111]. شایان ذکر است، برخی از متابولیت‌های باکتریایی که عمدتاً از هضم مواد مغذی (مانند پلی آمین‌ها) به دست می‌آیند، به اندازه‌ای کوچک هستند که از سد معمولی روده عبور کنند. با این حال، تاثیر این مولکول ها در سپسیس به اندازه مولکول های میکروبی بزرگتر (LPS، BG، و cf-DNA) واضح نیست [112,113].

بر خلاف سد سالم روده در دیسبیوز قبل از سپسیس، سپسیس مستقیماً همراه با روده نشتی به دیس بیوز روده منجر می‌شود و امکان جابجایی مولکول‌های میکروبی یا میکروارگانیسم‌های زنده را فراهم می‌کند. جابجایی میکروبی زنده از روده بیشتر باکتری ها هستند تا قارچ ها (Candida spp.)، به دلیل اندازه بزرگتر قارچ ها نسبت به باکتری ها. کاهش پرفیوژن روده را می توان در فاز اولیه سپسیس با فشار خون طبیعی (مرحله پیش از شوک)، علیرغم اتساع عروق سیستمیک (شوک توزیعی) و افسردگی میوکارد (تا حدی از هیپر سیتوکینزیس) [114،115]، با کاهش میکروسیرکولاسیون روده تشخیص داد. همانطور که توسط ایلئوس ناشی از سپسیس ارائه شده است [116]. از آنجایی که ایلئوس می تواند نشانه اولیه التهاب سیستمیک باشد، خواه ناشی از عفونت (سپسیس) یا غیرعفونی (آسیب متعدد یا نارسایی چند عضوی؛ MOF)، اما با فشار خون طبیعی تظاهر می کند، کاهش پرفیوژن روده در سپسیس و MOF ممکن است رخ دهد. خیلی زود در سیر طبیعی بیماری ها [117]. در میان چندین عامل مرتبط با اختلالات روده ای ناشی از سپسیس [81]، هیپوپرفیوژن روده عامل مهمی است که احتمالاً منجر به (i) آسیب انتروسیت (نکروز و آپوپتوز) با روده نشت کننده و (2) نقص ایمنی روده (مرگ سلول های ایمنی) می شود. ) با کاهش عملکرد کنترل میکروبی و افزایش دیس بیوز روده (انتخاب تنها باکتری های بسیار خطرناک). سپسیس با آپوپتوز تمام سلول‌های ایمنی (نوتروفیل‌ها، ماکروفاژها، سلول‌های دندریتیک و لنفوسیت‌ها) همراه است که تا حدی به دلیل فعال‌سازی شدید سیستم ایمنی توسط هر دو PAMP از ارگانیسم‌ها و الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) ناشی از مرگ سلول‌ها است. سلول های میزبان [118]. این آپوپتوز سلول ایمنی یکی از مکانیسم هایی است که باعث خستگی سیستم ایمنی می شود (کاهش توانایی برای جلوگیری از سایر عفونت ها که منجر به عفونت های ثانویه می شود) [119]. سپسیس همچنین باعث اختلال در عملکرد چندین اندام (کلیه، کبد، ریه، طحال و سیستم عصبی) می شود و آسیب به هر عضو می تواند بر دیس بیوز روده تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، آسیب کلیه و کبد در طول سپسیس ممکن است منجر به دفع متابولیت‌های انباشته شده (سموم) در روده شود، و این می‌تواند مستقیماً بر انتروسیت‌ها تأثیر بگذارد و رشد برخی از باکتری‌ها (مانند باکتری‌هایی که می‌توانند این سموم را متابولیزه کنند) تحریک کند. دیس بیوز با روده نشتی [90،120]. به همین ترتیب، سپسیس احتمالاً می‌تواند پاسخ‌های ایمنی را تغییر دهد، مانند برانگیختن اینترفرون‌های نوع I تولید شده از ریه، که می‌تواند مستقیماً میکروبیوم روده را تغییر دهد [121]، در نتیجه احتمالاً تعداد باکتری‌های بی‌هوازی اجباری را کاهش داده و نسبت پروتئوباکتری‌ها را افزایش می‌دهد [122]. به طور مشابه، تغییر محور عصبی-ایمنی-غدد درون ریز در طول سپسیس نیز ممکن است بر دیسبیوز روده تأثیر بگذارد [113]. از این رو، سپسیس از طریق تأثیر بر هیپوپرفیوژن روده، اختلال در تنظیم ایمنی و نارسایی اندام باعث ایجاد دیس بیوز روده می شود. جالب توجه است، برخی از شباهت‌ها بین سپسیس که از چندین منبع مختلف عفونت ناشی می‌شود، مشهود است. این تا حدی به دلیل عوامل رایج در میان بیماران بدحال و در شرایط پاسخ التهابی سیستمیک است، از جمله از دست دادن باکتری‌های مفید احتمالی و تنوع میکروبی و افزایش پاتوژن‌ها [123,124]. به عنوان مثال، میکروبیوتای مدفوع در کودکان مبتلا به سپسیس حاوی نسبت‌های بالاتری از پاتوژن‌ها (اسینتوباکتر و انتروکوکوس) با باکتری‌های مفید کمتر (رزبوریا، باکتریوئیدها، کلستریدیا، فاکالی‌باکتریوم و بلاوتیا) است و این تغییرات ارتباط نزدیکی با ویژگی‌های بالینی دارد، اما ارتباط منفی با مدت زمان مصرف آنتی بیوتیک ها [125]. به طور مشابه، کاهش Lachnospiraceae، Ruminococcaceae، و Ruminococcus و افزایش Enterococcus در بررسی سیستمیک سپسیس نشان داده شده است [126]. عفونت‌های ویروسی شدید (COVID{26}}، آنفولانزا و دنگی) همچنین می‌توانند تعداد پاتوژن‌ها، به‌ویژه باکتری‌های گرم منفی را در طول سپسیس افزایش دهند و بسته به نوع نشت‌کننده، انتقال روده LPS (اندوتوکسمی) یا باکتری‌های زنده (باکتریمی) را تسهیل کنند. شدت روده، که شدت عفونت را بدتر می کند [127-129] (شکل 1).

شکل 1. تغییر همه ارگانیسم‌ها (باکتری‌ها، قارچ‌ها و فاژها) درگیر در سپسیس و ایمنی روده، سپسیس از طریق هیپوپرفیوژن روده‌ای (اتساع عروق و کاردیومیوپاتی)، آپوپتوز سلول‌های ایمنی، هورمون استرس (کورتیکوتروپین) باعث ایجاد نقص ایمنی روده می‌شود. -پاسخ های ایمنی القاء شده و التهاب سیستمیک که باعث ایجاد دیس بیوز روده (سمت چپ) می شود. به موازات آن، دیسبیوز روده ناشی از سپسیس، ناشی از نقص ایمنی روده، آنتی‌بیوتیک‌ها و تغییر در قارچ‌ها و فاژها، انتقال روده مولکول‌های میکروبی یا ارگانیسم‌های زنده (روده نشت‌کننده) را تسهیل می‌کند و باعث التهاب سیستمیک (سمت راست) می‌شود که یکپارچگی روده را بدتر می‌کند و القا می‌کند. دیس بیوز روده به عنوان یک چرخه معیوب تصویر توسط BioRender.com ایجاد شده است.

مایکوبیوم روده

با وجود اندازه بزرگتر قارچ ها (1{2}}-12 میکرومتر؛ مخمر کاندیدا) نسبت به باکتری ها (0.5-2 میکرومتر)، قارچ ها دومین موجودات فراوان در روده هستند. به این ترتیب، فراوانی (براساس نسخه‌های ژنی) برای باکتری‌ها (16S rRNA) برابر بیشتر از قارچ‌ها (18S rRNA) است، با بیش از 3500 گونه باکتری در مقایسه با 267 گونه قارچی در روده [29]. جامعه باکتریایی از نظر کمیت و ترکیب از معده تا کولون متفاوت است (به ترتیب 102 در مقابل 1011 سلول در گرم در معده و روده بزرگ)، در حالی که به نظر می رسد قارچ ها عمدتاً در روده بزرگ با میانگین 106 سلول قارچی در هر کولون قرار دارند. گرم محتوای کولون [130]. مایکوبیوتاهای قارچی روده ای غالب در افراد سالم از فیلا Ascomycota (63٪) (به ویژه کاندیدا آلبیکنس) و Basidiomycota (32٪) هستند [131]، و رشد بیش از حد C. albicans که معمولا در بیماران مبتلا به سپسیس باکتریایی یافت می شود تا حدی به دلیل آن ایجاد می شود. به فشار انتخابی آنتی بیوتیک [132]. کلونیزاسیون کاندیدا در روده نیز یک عامل خطر مهم برای کاندیدیازیس سیستمیک پس از سپسیس باکتریایی است [133]. در واقع، کلونیزاسیون کاندیدا در روده در بیماران در بخش‌های مراقبت‌های ویژه (ICUs+) بسیار شایع است [134,135]، و انتقال کاندیدا از روده به گردش خون در طی سپسیس باکتریایی امکان‌پذیر است [136,137]. با توجه به فراوانی کمتر قارچ ها در مدفوع موش نسبت به مدفوع انسان (کشت مثبت در انسان آسان تر است)، تجویز C. albicans به موش برای بررسی اهمیت کاندیدا در سپسیس استفاده می شود. علیرغم فراوانی کمتر، حضور کاندیدا در روده باعث افزایش برخی از گونه‌های باکتریایی (مانند Pseudomonas spp.) می‌شود [44،53]، تا حدی به دلیل هضم گلوکان، زیرا مخلوط کردن گلوکان در محیط کشت رشد باکتری‌های جدا شده را افزایش می‌دهد [39] ]. جالب توجه است که تعامل قارچ-باکتری پیچیده است و ممکن است به چارچوب زمانی قرار گرفتن در معرض آن بستگی داشته باشد، زیرا جوجه کشی یک سویه بالینی سودوموناس آئروژینوزا با C. albicans هیچ هم افزایی بر روی تولید بیوفیلم ندارد، در حالی که افزودن قارچ ها به بیوفیلم سودوموناس یا خطوط سلولی تولید بیوفیلم بیشتری را تسهیل می کند [138,139]. با این وجود، افزایش کاندیدا در روده در حین سپسیس، احتمالاً شدت سپسیس باکتریایی را از طریق چندین مسیر بدتر می‌کند، از جمله جابه‌جایی بالاتر BG (کاندیدا محتوای BG روده را افزایش می‌دهد)، افزایش باکتری‌های مهاجم در روده، و آسیب مستقیم به انتروسیت‌ها. شاید از لوله میکروب کاندیدا یا پاسخ های ایمنی مخاطی در برابر قارچ ها) [44،77]. قابل‌توجه، ارائه مشترک LPS و BG به‌طور هم‌افزایی پاسخ‌های ایمنی ماکروفاژها را فعال می‌کند، تا حدی از طریق فعال‌سازی همزمان TLR{34}} و دکتین{35}} توسط LPS و BG، به ترتیب [45،46،85].

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

علیرغم کمبود اطلاعات در مورد مایکوبیوتا روده در بیماران مبتلا به سپسیس، موش‌های سپتیک تغییرات ظریفی را در قارچ‌های روده نشان می‌دهند (فراوانی 18sRNA قارچی توسط PCR در سپسیس با گروه کنترل متفاوت است)، از جمله کاهش تنها گونه‌های Myrothecium. قارچ هایی که می توانند برخی مولکول ها را در برابر چندین عامل مضر (برخی ارگانیسم ها و مواد سمی) تولید کنند [15]. تفاوت در شرایط سپسیس بین انسان و موش [140،141] این احتمال را افزایش می‌دهد که قارچ‌های روده در بیماران مبتلا به سپسیس ممکن است توسط عوامل متعددی که با موش‌ها متفاوت است، تقویت شوند، مانند مدت زمان سپسیس (بیماران انسانی بیشتر از موش زنده می‌مانند). استفاده از آنتی‌بیوتیک (در شرایط انسانی قوی‌تر)، محیط بخش مراقبت‌های ویژه (ICU) (عفونت‌های بیمارستانی در بیماران بستری در بخش مراقبت‌های ویژه نسبت به موش‌ها در مراکز کنترل‌شده حیوانات محتمل‌تر است) و به طور طبیعی سطح کاندیدا در مدفوع انسان و بیماری‌های زمینه‌ای (مانند تغییر روده) بالاتر است. قارچ در دیابت نوع 2) [142-144]. بر اساس افزایش ثابت قارچ های روده در بیماران مبتلا به IBD و مصرف الکل [56-58]، التهاب روده و کاهش ایمنی مخاطی ممکن است عوامل تشدید کننده مهم برای تقویت قارچ های روده مرتبط با سپسیس باشند (سد روده ای ناشی از سیتوکین سیستمیک). نقص و آپوپتوز سلول های ایمنی) [65،118]. کاوش بیشتر قارچ های روده در بیماران مبتلا به سپسیس باکتریایی جالب خواهد بود. شایان ذکر است، شناسایی مایکوبیوتا در سطح شاخه ممکن است تنها اطلاعات محدودی ارائه دهد زیرا آسکومیکوتا غالب است. بنابراین، تجزیه و تحلیل میکروبیوم مدفوع ممکن است برای کشف جمعیت قارچ در مدفوع ضروری باشد.

میکروبیوم روده

در حال حاضر، ویروس‌های موجود در روده به‌عنوان «میکروبیوتای روده» در نظر گرفته نمی‌شوند، زیرا ویروس‌ها موجودات درون سلولی هستند و وجود ویروس‌ها در انتروسیت‌ها به عنوان یک عفونت ویروسی طبقه‌بندی می‌شود. با این حال، باکتریوفاژها، که ویروس ها (یا ژنوم) باکتری های روده هستند، ممکن است گروهی از ویروس ها در نظر گرفته شوند که می توانند در محتوای روده یافت شوند و به عنوان "میکروبیوتای روده" طبقه بندی شوند، زیرا تغییر در باکتری های روده به طور خودکار فراوانی باکتریوفاژها را تغییر می دهد. (یا فاژها). فاژها به سطح گونه ای باکتری ها اختصاص دارند، تا حدی به دلیل مسیرهای مختلف ورود، و فاژهای یک باکتری ممکن است پاسخ های متفاوتی به جدایه های باکتریایی مختلف داشته باشند [145]. به عنوان مثال، فاژهای مؤثر بر علیه P. aeruginosa از شخص A ممکن است هیچ تأثیری در برابر P. aeruginosa از شخص B نداشته باشند. این امر مستلزم تجمع عظیم اطلاعات فاژ (کتابخانه فاژ) برای هر استفاده بالینی واقعی است [146]. چرخه باکتریوفاژ به الگوهای لیزوژنیک و لیتیک طبقه بندی می شود. چرخه لیزوژنیک شامل وارد کردن مواد ژنتیکی ویروسی به ژنوم باکتری برای همانندسازی همراه با باکتری است. این فاژها به عنوان "فاژهای معتدل یا پروفاژ" نامیده می شوند و می توانند بدون بیان ژن ویروسی به چندین نسل باکتری منتقل شوند. در مقابل، چرخه لیتیک تغییری از فاز لیزوژنیک به انتشار ذرات ویروسی جدید است [147,148]. از آنجا که فاژها یکی از کنترل های طبیعی در برابر باکتری ها هستند [149] و از آنجا که پروفاژها می توانند قبل از القای (مثلاً در اثر استرس) به فاژهای لیتیک و کشتن باکتری ها از چندین نسل از باکتری ها عبور کنند [150]، هرگونه تغییر در میکروبیوم باکتری در طول سپسیس ممکن است به طور خودکار تغییراتی را در سیروتا (ویروم) ایجاد کند. در واقع، مدفوع سیروتا از موش‌های سپتیک تغییری در فراوانی چندین گروه از باکتریوفاژها، از جمله Myoviridae (در موش‌های شمع) و Podoviridae (در موش‌های سپتیک)، که اجزای چند کوکتل فاژ مورد استفاده در مطالعات دیگر هستند را نشان می‌دهد [15]. مشاهده اینکه ذرات ویروسی جدا شده از مدفوع موش سپتیک می تواند سپسیس را در موش دیگری کاهش دهد [15] این احتمال را افزایش می دهد که استرس باکتریایی در طول سپسیس فاژهای لیتیک را فعال می کند که ممکن است قادر به کنترل برخی از باکتری های بیماری زا ناشی از سپسیس باشند. تجمع فاژها در لایه مخاطی می تواند مانعی برای تهاجم باکتری باشد. با این حال، باکتری‌هایی که پروتئین‌های کدگذاری شده با فاژ را بیان می‌کنند، می‌توانند بیماری‌زایی را افزایش دهند (تهاجم اپیتلیال، چسبندگی، مقاومت آنتی‌بیوتیکی، انسداد فاگوسیتوز، و تشکیل بیوفیلم) و انتقال فاژها توسط ترانس سیتوز ذرات فاژ و/یا انتقال آپیکال-پایه ممکن است فاژها را به داخل انتقال دهند. گردش خون و افزایش پاسخ های التهابی [151,152]. متأسفانه، مطالعات روی ویروتای روده (یا فاژئوم ها)، به ویژه در سپسیس، کمیاب است.

شکل 2. درمان کمکی پری بیوتیک ها، پروبیوتیک ها و FMT از نظر اثرات نفوذپذیری روده همه این استراتژی ها تعادل میکروبیوتای روده را با افزایش تنوع ارگانیسمی بهبود می بخشد که از طریق کاهش میکروب های بیماری زا برای میزبان مفید است، سد روده را تقویت می کند و القا می کند. بازسازی اپیتلیال روده تصویر توسط BioRender.com ایجاد شده است

درمان های کمکی

با توجه به ارتباط احتمالی بین دیسبیوز روده و شدت سپسیس، دستکاری میکروبیوم روده (و موانع روده) ممکن است از سپسیس منشأ روده جلوگیری کند یا شدت سپسیس را با تقویت سد روده، کاهش پاتوژن‌های روده، کاهش محتوای PAMP (LPS و LPS) کاهش دهد. BG) در روده و ایجاد پاسخ های ضد التهابی مستقیم. نرمال سازی میکروبیوتای روده با چندین روش، از جمله پیوند مدفوع (تجویز میکروبیوتای سالم)، پروبیوتیک ها (باکتری های مفید) (شکل 2)، پری بیوتیک ها (مواد تقویت کننده پروبیوتیک)، و سین بیوتیک ها (پروبیوتیک ها با پری بیوتیک ها)، در سپسیس آزمایش شده است. .

پیوند میکروبیوتای مدفوع

چندین مطالعه حیوانی و مجموعه موردی، توانایی پیوند میکروبیوتای مدفوعی (FMT) را برای کاهش شدت سپسیس، تا حدی از طریق بازسازی باکتری‌های تولیدکننده بوتیرات، تقویت سد روده، تقویت ایمنی ذاتی، تغییر رپرتوار ایمنی، و پاکسازی پاتوژن گزارش کرده‌اند. با این حال، برخی از مطالعات باکتریمی کشنده را گزارش کرده اند [153]. به طور قابل‌توجهی، مجموعه ایمنی انواع گیرنده‌های روی سلول‌های T و سلول‌های B است که دارای تنوع توالی زیادی برای شناسایی مولکول‌های مختلف ارگانیسمی به عنوان بخشی از سیستم ایمنی تطبیقی ​​است [154] و ایمنی ذاتی، به عنوان مثال، ماکروفاژها، یک پاسخ مهم میزبان در برابر ارگانیسم های بیماری زا روده [74].

در همین حال، بوتیرات یک اسید چرب مهم با زنجیره کوتاه است که به عنوان منبع انرژی انتروسیت و یک عامل ضد التهاب و ضد بدخیمی طبقه بندی می شود [155]. سپس، به نظر می رسد که تجویز FMT اثربخشی کنترل ارگانیسم را در میزبان از طریق بهبود ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​همراه با تقویت یکپارچگی انتروسیت که در سپسیس مفید خواهد بود، افزایش می دهد [156]. به نظر می رسد کلستریدیوم دیفیسیل اولین پاتوژن با پیامدهای بالینی FMT باشد. C. difficile به عنوان یک عامل بیماریزای باکتریایی گرم مثبت کولیت عفونی طبقه بندی می شود که اغلب به دنبال مصرف بیش از حد آنتی بیوتیک ایجاد می شود [157]. C. difficile به دلیل عفونت های مکرر در عوارض آنتی بیوتیک درمانی نقش دارد. جالب توجه است که استفاده از FMT توسط قرص‌های خوراکی یا کولونوسکوپی FMT در بیماران مبتلا به C. difficile عودکننده نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داد (96.2% و 96.1% بیماران به ترتیب پس از {11}}درمان‌های هفته‌ای با FMT خوراکی و FMT کولونوسکوپی درمان شدند. [158]. پیامدهای به روزتر FMT اکنون شامل کاربردهای آن به عنوان یک درمان سرطان می شود. این پتانسیل به عنوان یک درمان برای اولین بار در موش های مبتلا به سرطان مشاهده شد، اما بدون میکروبیوم، زیرا این حیوانات هنگام درمان با داروهای ضد سرطان، از جمله سیس پلاتین، سیکلوفسفامید، و پروتئین ضد مرگ سلولی 1 (PD{15}}) واکنش متفاوتی نشان دادند. ایمونوتراپی [159,160]. این یافته ها همچنین با شواهدی تأیید می شوند که Enterococcus faecalis می تواند مستقیماً لوودوپا را متابولیزه کند [161]. به این ترتیب، استفاده از میکروبیوتای روده همراه با داروها می‌تواند به تعادل میکروب‌های روده کمک کند، در نتیجه به طور همزمان پاتوژن‌های روده را در طول درمان‌های بیماری خاص سرکوب می‌کند. با این وجود، در اواسط{19}}، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) اعلام کرد که بر اساس گزارش مورد مرگ و میر ناشی از عفونت اشریشیاکلی تولیدکننده طیف وسیع الکتاماز (ESBL) باید از درمان FMT با احتیاط جدی استفاده کرد. [162]. در نتیجه، FDA بیانیه‌ای هشدار داده است که غربالگری عمیق برای همه پاتوژن‌های مقاوم باید قبل از FMT انجام شود.

پروبیوتیک ها

برخلاف عوارض جانبی احتمالی شدید FMT در درمان سپسیس، اثرات نامطلوب پروبیوتیک ها معمولاً ناچیز است، زیرا بیشتر پروبیوتیک ها بی هوازی هستند و باکتریمی بی هوازی معمولاً شدید نیست و در مقایسه با باکتریمی هوازی درمان آسان تر است [163]. پروبیوتیک ها از PAMP تشکیل شده اند. بنابراین، انتقال روده پروبیوتیک ها یا اجزای آنها می تواند پاسخ های ایمنی ذاتی را فعال کند. بنابراین، تجویز پروبیوتیک‌ها به افراد دارای نقص ایمنی یا در سنین بالا، بیمار بدحال یا دارای نشت شدید روده می‌تواند باعث باکتریمی شود [164,165]. در برخی شرایط، با پروبیوتیک‌های مناسب، روده نشت‌کننده ممکن است سودمند باشد زیرا برخی مولکول‌های مفید نسبتاً بزرگ از پروبیوتیک‌ها ممکن است از طریق سد روده آسیب‌دیده منتقل شوند [54،55]. پروبیوتیک ها از طریق عملکرد کاهش pH مجرا، خواص ضد میکروبی و رقابت برای مواد مغذی و سطح چسبندگی، مقاومت کلونیزاسیون را تقویت می کنند [36،37]. در واقع، برخی از سویه‌های لاکتوباسیلوس و بیفیدوباکتریوم برخی اگزوپلی‌ساکاریدها را با اثرات تعدیل‌کننده ایمنی تولید می‌کنند [166,167]، در حالی که با رقابت مواد مغذی، آنتاگونیست‌های سنجش حد نصاب، و تولید موادی که مستقیماً باکتری‌ها را مهار می‌کنند، پاتوژن‌ها را کاهش می‌دهند [168]. چندین گونه باکتری انتخابی برای پروبیوتیک ها هستند، اما برخی از باکتری ها ممکن است مضرتر از بقیه باشند. به عنوان مثال، انتروکوک ها در برخی شرایط می توانند باعث اندوکاردیت شوند، در حالی که لاکتوباسیل ها و بیفیدوباکتریوم به راحتی قابل درمان هستند [169]. پروبیوتیک ها همچنین عملکرد سد روده را از طریق تولید موسین و پروتئین های اتصال محکم تقویت می کنند. در حال حاضر، پروبیوتیک ها به کاربردهای دیگر، از جمله محافظت از پوست در برابر پاتوژن های میزبان مختلف، مانند استافیلوکوک، کورینه باکتریوم، و پروپیونی باکتریوم گسترش یافته اند، اما این استفاده می تواند منجر به ایجاد شرایط اختلال در سیستم ایمنی پوست، مانند روزاسه شود [170]. جالب توجه است که کاربرد موضعی پروبیوتیک ها باعث بهبود کلونیزاسیون پوست توسط Cutibacterium acnes شد [171]. علاوه بر این، اشکال خوراکی پروبیوتیک‌ها، مانند لاکتوباسیلوس رویتری، توانایی کاهش التهاب اطراف فولیکولی را با تقویت محور روده-مغز-پوست (GBS) نشان دادند [172].

پری بیوتیک ها

دلیل استفاده از پری‌بیوتیک‌ها در سندرم روده نشت‌کننده این است که برخی از اجزای رژیم غذایی ممکن است باعث رشد باکتری‌های روده خاصی شوند که ارتباط نزدیکی با مزایای سلامتی میزبان دارند [173]. پری بیوتیک ها نه تنها اجزای غذایی غیر قابل هضم توسط میزبان هستند که باکتری های تخمیر شونده را در روده بزرگ ترویج می کنند [174]، بلکه مواد مغذی تخریب شده توسط میکروبیوتای دستگاه گوارش هستند که فعالیت و ترکیب میکروبیوم را تغییر می دهند [175]. بسیاری از انواع مواد مغذی غذایی تحت این دسته بندی ها، پری بیوتیک نامیده می شوند، به ویژه فیبرهای غذایی مبتنی بر کربوهیدرات (پلیمرهای مونوساکاریدها) که توسط میکروارگانیسم های روده تخمیر می شوند. این مواد مغذی برای تولید چندین مولکول مانند SCFA و پپتیدوگلیکان هضم می شوند که بر سیستم ایمنی ذاتی تأثیر می گذارد [176]. پری بیوتیک ها ممکن است مقاومت به انسولین و تحمل گلوکز [177] را افزایش دهند و التهاب روده، اندوتوکسمی و سیتوکین ها را کاهش دهند که ممکن است در سپسیس مفید باشند. به این ترتیب، دزامینوتیروزین (DAT) هموستاز ایمونولوژیک مخاطی و یکپارچگی سد را حفظ می کند و التهاب مخاطی را در اندوتوکسمی ناشی از DSS و شوک سپتیک در جوندگان کاهش می دهد [178]. برخی از پری بیوتیک‌ها از گیاهان چینی، جوشانده Xuanbai Chengqi (XBCQ)، همچنین عفونت ریوی را در جوندگان از طریق بهبود عملکرد سد روده کاهش می‌دهند و باعث بقا می‌شوند [179,180]. علاوه بر این، آرابینوکسیلان ارزن انگشتی (FM-AX)، یک پلی ساکارید غیر نشاسته ای تولید شده از غلات، اندوتوکسمی را در موش ها از طریق کاهش روده نشت کننده ناشی از رژیم غذایی پرچرب کاهش می دهد [181]. در مطالعات انسانی، پری بیوتیک ها بروز سپسیس، مرگ و میر و طول مدت بستری در بیمارستان را در نوزادان نارس کاهش می دهند [182]. در حالی که هزینه آماده سازی FMT و پروبیوتیک ها معمولاً با فناوری پیشرفته به دلیل مدیریت ارگانیسم های زنده بالا است، به نظر می رسد آماده سازی پری بیوتیک ها با ماندگاری طولانی تر هزینه کمتری دارد. با این حال، پری بیوتیک ها نمی توانند باعث رشد باکتری هایی شوند که در روده وجود ندارند، و بیشتر محصولات تجاری موجود ترکیبی از پری بیوتیک ها با پروبیوتیک ها هستند. با توجه به فرآیند ارزان‌تر آماده‌سازی، پری‌بیوتیک‌ها، به‌صورت منفرد یا ترکیبی، به‌طور انتخابی باعث رشد باکتری‌های مفیدی می‌شوند که معمولاً در سپسیس در میزبان یافت می‌شوند. مطالعات بیشتری ضروری است.

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

نتیجه گیری

نشت روده و تغییرات در میکروبیوم روده در سپسیس پیامد نقص ایمنی روده ناشی از هیپوپرفیوژن روده، آپوپتوز سلول های ایمنی و پاسخ های عصبی-هومورال-ایمنی روده است. افزایش فراوانی پاتوژن‌ها در میکروبیوم باکتریایی مرتبط با روده نشت‌کننده ممکن است منجر به جابه‌جایی مولکول‌های میکروبی و حتی میکروارگانیسم‌های زنده شود و در نهایت سیر سپسیس را بدتر کند. علیرغم چندین بررسی قبلی در مورد میکروبیوم روده در سپسیس [183-186]، مجموعه داده ها در مورد مایکوبیوم روده (قارچ) و میکروبیوم معمولاً به شرایط غیر سپسیس [187-190] و بررسی میکروبیوم روده همراه با نشت محدود می شود. روده در سپسیس هنوز کمتر است. در اینجا، ارتباط نزدیک بین میکروبیوتای روده (باکتری‌ها، قارچ‌ها و ویروس‌ها) و شدت سپسیس نیز نشان می‌دهد که تضعیف روده نشت‌کننده و دیس‌بیوز روده ممکن است هدف درمان‌های کمکی آینده باشد. علاوه بر این، نقش ویروم، مایکوبیوم، و همچنین متاژنومیکس جدید شناسایی میکروبی باید در خط لوله مناطق تحقیقاتی آینده باشد و زمینه‌های مورد نیاز فوری هستند.

منابع

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) سومین تعاریف اجماع بین المللی برای سپسیس و شوک سپتیک (سپسیس{3}}). JAMA 315، 801–810، https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 راد، KE، جانسون، SC، Agesa، KM، Shackelford، KA، Tsoi، D.، Kievlan، DR و همکاران. (2020) بروز و مرگ و میر سپسیس جهانی، منطقه ای و ملی، 1990-2017: تجزیه و تحلیل برای مطالعه بار جهانی بیماری. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S{8}}(19){10}}

3 Vincent، JL، Jones، G.، David، S.، Olariu، E. and Cadwell، KK (2019) فراوانی و مرگ و میر شوک سپتیک در اروپا و آمریکای شمالی: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. کریت Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan، A. و Karnad، DR (2003) مالاریا فالسیپاروم شدید: یک علت مهم نارسایی اندام های متعدد در بیماران بخش مراقبت های ویژه هند. کریت مراقبت پزشکی. 31، 2278-2284،HTTPS٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.1097٪2f01. دانلود: CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE and Limmathurotsakul, D. (2017) مدیریت و نتایج بیماران مبتلا به دنگی شدید با سپسیس در یک کشور گرمسیری. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak، A. and Andes، D. (2011) سپسیس قارچی: بهینه سازی درمان ضد قارچی در محیط مراقبت های ویژه. کریت کلین مراقبت. 27، 123–147، https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) رویکرد بالینی به سپسیس باکتریایی بیمارستانی. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. and Leelahavanichkul, A. (2021) مقایسه بین 1 روز در مقابل 7 روز سپسیس در موش با آزمایشات روی ماکروفاژهای فعال شده با LPS از استفاده از ایمونوگلوبولین داخل وریدی برای تضعیف سپسیس پشتیبانی می کنند. J. Inflamm. Res. 14، 7243-7263،https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile، LF and Moldawer، LL (2{7}}13) DAMPs، PAMPs، و منشأ SIRS در سپسیس باکتریایی. شوک 39، 113–114، https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) سلول های استرومایی مغز استخوان سپسیس را از طریق برنامه ریزی مجدد وابسته به پروستاگلاندین E(2) ماکروفاژهای میزبان برای افزایش تولید اینترلوکین آنها کاهش می دهند. نات. پزشکی 15، 42–49، https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. and Yamamoto, Y. (1994) مایکوباکتریوم در روده انسان. روده 35، 715–716، https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-ب

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. and Ren, Y. (2021) برای بهتر یا بدتر: نگاهی به نوتروفیل ها در آسیب نخاعی تروماتیک. نوروسک سلول جلویی. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. and Lee, BL (2012) لیپوپروتئین ها در باکتری ها: ساختارها و مسیرهای بیوسنتزی. FEBS J. 279، 4247–4268، https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. and Leelahavanichkul, A. (2022) آسیب سد روده و انتقال روده مولکول های پاتوژن در لوپوس، تأثیر ایمنی ذاتی (ماکروفاژها و نوتروفیل ها) در بیماری خودایمنی. بین المللی جی. مول. علمی 23، 8223، https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) نقش مهم سیروتا مدفوعی شکل سپسیس در کاهش شدت سپسیس. جلو ایمونول. 13, 940935,https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.3389٪2ffimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML and Coopersmith, CM (2017) ریزمحیط روده در سپسیس. بیوشیم. بیوفیز. اکتا مول. پایه دیس. 1863، 2574–2583، https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) نشت دستگاه گوارش توسط سرم (1→3)- -D-Glucan در مدل‌های موش و یک مطالعه آزمایشی در بیماران مبتلا به سپسیس شناسایی شد. شوک 46، 506–518، https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) لاکتوباسیلوس رامنوسوس عصاره فلفل قرمز تایلندی را با وجود اثر ضد باکتریایی کپسایسین علیه پروبیوتیک‌ها، سمیت احتمالی کپسایسین با دوز بالا، کاهش می‌دهد. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat، T.، Udompornpitak، K.، Saisorn، W.، Chantraprapawat، B.، Visitchanakun، P.، Dang، CP و همکاران. (2021) آنتروپاتی برجسته ناشی از ایندومتاسین در موش های لوپوس با کمبود Fcgriib: تأثیر پاسخ های ماکروفاژها و رسوب ایمنی در روده. بین المللی جی. مول. علمی 22، 1377، https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH and Franco, OL (2021) آیا آستانه شدت ورزش قادر به جلوگیری از نشتی روده است؟ جلو. Nutr. 8، 627289، https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. and Leelahavanichkul, A. (2020) مهارکننده Syk التهاب را در موش های لوپوس ناشی از کمبود FcgRIIb کاهش می دهد اما نه در القای پرستان: تأثیر لوپوس پاتوژنز بر اثر درمانی لوپوس 29، 1248–1262، https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga، S.، Udompornpitak، K.، Worasilchai، J.، Ratana-Aneckchai، T.، Wannigama، DL، Katavetin، P. و همکاران. (2022) تجویز کاندیدا در موش های 5/6 نفرکتومی شده فیبروز تقویت شده در اندام های داخلی: تأثیر لیپوپلی ساکارید و (1 → 3) - -D-Glucan از روده نشتی. بین المللی جی. مول. علمی 23، 15987،Https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.3390٪2fijms232415987

23 Udompornpitak، K.، Charoensappakit، A.، Sae-Khow، K.، Bhunyakarnjanarat، T.، Dang، CP، Saisorn، W. و همکاران. (2022) چاقی فعالیت لوپوس را در موش های لوپوس مبتلا به گیرنده گاما Fc IIb تا حدی از طریق نقص سد روده ناشی از اسیدهای چرب اشباع و التهاب سیستمیک تشدید می کند. J. ایمنی ذاتی. 1–22، https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) تجویز خوراکی کاندیدا در مدل موش کلستریدیوم دیفیسیل شدت بیماری را بدتر می کند اما توسط بیفیدوباکتریوم ضعیف می شود. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 مدیسون، ای. و کیکولت-گلیسر، جی کی (2019) استرس، افسردگی، رژیم غذایی و میکروبیوتای روده: تعاملات انسان و باکتری در هسته روان-ایمونولوژی و تغذیه. Curr. نظر. رفتار علمی 28، 105–110، https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 دیچ، EA (2012) سپسیس با منشأ روده: تکامل یک مفهوم. Surgeon 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) سپسیس ناشی از روده زمانی رخ می‌دهد که پاتوژن مناسب با ژن‌های حدت مناسب با میزبان مناسب ملاقات کند: شواهدی برای بیان حدت in vivo در سودوموناس آئروژینوزا. ان سرگ 232، 480–489، https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 هلندر، HF و F ¨andriks، L. (2014) سطح دستگاه گوارش - بازبینی شده است. Scand. جی گاستروانترول. 49، 681–689، https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA and Leelahavanichkul, A. (2019) نشت روده واسطه‌های التهابی مشتق از قارچ: بخشی از یک محور روده-کبد-کلیه در سپسیس باکتریایی. حفر کردن. دیس علمی 64، 2416–2428، https://doi.org/10.1007/s{10}}y

30 Vojdani, A. (2013) برای ارزیابی نفوذپذیری روده، اندازه اهمیت دارد. جایگزین. آنجا سلامتی. پزشکی 19، 12-24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) تفاوتی در میکروبیوتای روده کوچک بین بیماران مبتلا به سندرم روده تحریک پذیر و افراد سالم وجود ندارد. علمی شماره 5، 8508، https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. and Lesaffer, G. (1999) p-cresol: یک سم که بسیاری از جنبه های نادیده گرفته شده اما مرتبط سمیت اورمیک را آشکار می کند. نفرول. شماره گیری کنید. پیوند. 14، 2813–2815، https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. and Ochman, H. (2013) کمی سازی سریع تکرارهای توالی برای تعیین اندازه، ساختار و محتویات ژنوم باکتری ها. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/{6}}

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) DNA بدون باکتری خون در موش های سپتیک التهاب ناشی از LPS را در موش از طریق پاسخ ماکروفاژها افزایش می دهد. بین المللی جی. مول. علمی 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) باکتریوم خون غیر طبیعی، دیس بیوز روده، و پیشرفت به بیماری دنگی شدید. عفونت سلول جلویی میکروبیول. 12, 890817,https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.3389٪2ffcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana، W.، Leelahavanichkul، A.، Ariyanon، W.، Vadcharavivad، S.، Phatcharophaswattanakul، S.، Kamolratanakul، S. و همکاران. (2021) سندرم روده نشتی با اندوتوکسمی و سرم (1→3){4}}D-گلوکان در عفونت شدید دنگی همراه است. میکروارگانیسم ها 9، 2390، https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 سپسیس باکتریایی ناشی از جابجایی روده را در مدل های موشی روده نشتی کاهش می دهد. آلوده کردن ایمنی 86، e00700–e00717،https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.1128٪2fIAI.٪7b٪7b2٪7d٪7d

38 Koh، YY، Jeon، WK، Cho، YK، Kim، HJ، Chung، WG، Chon، CU و همکاران. (2012) تأثیر نفوذپذیری روده و اندوتوکسمی بر پیش آگهی پانکراتیت حاد. روده کبد 6، 505–511، https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) تجویز کاندیدا آلبیکنس به موش های تحت درمان با محلول سولفات دکستران باعث دیس بیوز روده، ظهور و انتشار سودوموناس آئروژینوزا روده و سپسیس کشنده می شود. شوک 53، 189–198، https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) روده نشتی پیشرفت لوپوس را در مدل های موش لوپوس با کمبود گیرنده گاما-IIb Fc و ناشی از پریستان افزایش داد. علمی Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s{11}}

41 Liu, Y. and Chen, YG (2020) انعطاف پذیری و بازسازی اپیتلیال روده از طریق تمایز زدایی سلولی. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s{6}}

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. and Mao, F. (2022) فیبروز روده در بیماری التهابی روده و چشم انداز درمان با سلول های بنیادی مزانشیمی. جلو. ایمونول. 13، 835005، https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. and Leelahavanichkul, A. (2022) پاسخ التهابی برجسته تر به باخمن نسبت به گلوکان های کل گلوکان و یولاف{3} در سولفات دکستران موکوزیت ناشی از تزریق موش و موش از طریق ماکروفاژهای پیش التهابی. بین المللی جی. مول. علمی 23، 4026، https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) کلونیزاسیون گوارشی کاندیدا آلبیکنس باعث افزایش سرم (1 → 3)- -D-گلوکان، بدون کاندیدمی، و تشدید بستن ساقه و سپسیس سوراخ‌شده در مدل موشی می‌شود. شوک 49، 62-70،https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.1097٪2fSHK.000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) تجویز خوراکی کاندیدا آلبیکنس زنده یا کشته شده با گرما، بستن سکوم و سپسیس سوراخ شده را در مدل موش بدتر کرد که احتمالاً به دلیل افزایش سرم (1 → 3) - -D-گلوکان است. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) هم افزایی اندوتوکسین و (1→3)- -D-گلوکان، از جابجایی روده، شدت سپسیس را در مدل لوپوس موش‌های دارای کمبود گیرنده گاما Fc IIb بدتر می‌کند. J. ایمنی ذاتی. 10، 189–201، https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) مولکول‌های مرتبط با پاتوژن از جابجایی روده، شدت بستن سکوم و سپسیس را در موش‌های تالاسمی با اضافه بار آهن افزایش می‌دهند. J. Inflamm. Res. 13، 719–735، https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) تجویز کاندیدا بستن سکوم و سپسیس ناشی از سوراخ را در موش های چاق از طریق افزایش التهاب سیستمیک دیسبیوز روده، تأثیر مولکول های مرتبط با پاتوژن از جابجایی روده و اسید چرب اشباع بدتر می کند. جلو. ایمونول. 11، 561652، https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E., and Guillemin, K. (2007) آلکالین فسفاتاز روده لیپوپلی ساکارید را سم زدایی می کند و از التهاب در گورخرماهی در پاسخ به میکروبیوتای روده جلوگیری می کند. سلول میزبان میکروب 2، 371–382، https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) آسیلوکسیاسیل هیدرولاز باعث بهبود آسیب ریوی حاد ناشی از لیپوپلی ساکارید می شود. PLoS Pathog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA and Munford, RS (2004) شناسایی آسیلوکسیسیل هیدرولاز، آنزیم سم زدایی لیپوپلی ساکارید، در دستگاه ادراری موش. آلوده کردن ایمنی 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.{10}}.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et al. (2019) LPS در گردش و (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux که به فعال سازی ایمنی مرتبط با HIV کمک می کند. جلو. ایمونول. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) تجویز اضافی کاندیدا آلبیکنس شدت مدل کولیت موشی ناشی از محلول سولفات دکستران را از طریق التهاب سیستمیک تقویت‌شده توسط روده و دیسبیوز روده که توسط لاکتوباسیلوس رامنوسوس L34 ضعیف شده است، افزایش می‌دهد. میکروب های روده 11، 465-480،Https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.1080٪2f19490976.2019.1662712

54 Tungsanga، S.، Katavetin، P.، Panpetch، W.، Udompornpitak، K.، Saisorn، W.، Praditpornsilpa، K. و همکاران. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 پیشرفت بیماری مزمن کلیه را در مدل موش نفرکتومی 5/6 از طریق دفع مولکول های ضد التهابی کاهش می دهد. نفرول. شماره گیری کنید. پیوند. 37، 1429–1442، https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 مدل موش چاقی ناشی از چربی اشباع را از طریق Akkermansia muciniphila روده بهبود می بخشد. علمی Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill، DM و Braun، J. (2022) میکروبیوم قارچی در بیماری التهابی روده: ارزیابی انتقادی. جی. کلین. سرمایه گذاری. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) دیس بیوز میکروبیوتای قارچی در IBD. روده 66، 1039-1048،https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) قارچ های روده در ایجاد بیماری کبد الکلی نقش دارند. جی. کلین. سرمایه گذاری. 127، 2829–2841، https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) ارزیابی نشت دستگاه گوارش با استفاده از سرم (1→3){4}}D-گلوکان در مدل موشی کلستریدیوم دیفیسیل. FEMS Microbiol. Lett. 363، fnw204، https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. and Tumwasorn, S. (2021) لاکتیکازیباسیلوس کازئی سویه T21 عفونت کلستریدیویدیس دیفیسیل را در مدل Reduction Murine و Thufficile کاهش می دهد. دیسبیوز روده با کاهش کشندگی سم و افزایش تولید موسین. میکروبیول جلو. 12، 745299، https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan، A. and D'Inc`a, R. (2015) نفوذپذیری روده در بیماری التهابی روده: پاتوژنز، ارزیابی بالینی و درمان روده نشت‌دار. واسطه ها التهاب 2015، 628157، https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2{7}}09) التهاب سیستمیک نفوذپذیری روده را در طول اندوتوکسمی تجربی انسانی افزایش می‌دهد. شوک 32، 374–378، https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. and Nu ˜nez, G. (2017) مکانیسم های دیس بیوز باکتریایی ناشی از التهاب در روده. ایمونول مخاطی. 10، 18-26،https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) باکتریمی تقویت شده در کولیت ناشی از سولفات دکستران در موش های اسپلنکتومی با دیسبیوز روده و تحمل LPS ارتباط دارد. بین المللی جی. مول. علمی 23، 1676، https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH and Coran, AG (2003) اینترلوکین{2}} نفوذپذیری اتصال محکم و محتوای فسفولیپید داخل سلولی را در مدل کشت سلولی انتروسیت انسانی تغییر می‌دهد. اطفال سرگ بین المللی 19، 321–325، https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP and Lyte, M. (2002) تحریک رشد Escherichia coli روده ای کامنسال توسط کاتکول آمین ها: یک عامل احتمالی کمک کننده در سپسیس ناشی از تروما. شوک 18، 465-470،https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.1097٪2f٪7b٪7b2٪7d٪7d

67 میلیون، ام. و لاروش، ام. (2016) استرس، جنسیت، و سیستم عصبی روده. نوروگاستروانترول متیل. 28، 1283–1289، https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) محاصره PD{2}} آسپرژیلوز پس از سپسیس را از طریق فعال شدن IFN و کاهش IL-10 کاهش داد. شوک 53، 514–524، https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. and Ritprajak, P. (2022) تغییر فنوتیپ ایمنی ماکروفاژها در مدل سپسیس موش با حساسیت به عفونت قارچی ثانویه مرتبط است. پیمان آسیایی J. Allergy Immunol. 40، 162-171

70 Sae-Khow، K.، Charoensappakit، A.، Chiewchengchol، D. and Leelahavanichkul، A. (2022) آسکوربات داخل وریدی با دوز بالا در سپسیس، یک فعالیت میکروب کشی تقویت شده با اکسیدان و تأثیر بر عملکردهای نوتروفیل. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) مهاجرت ایالات متحده میکروبیوم روده انسان را غربی می کند. Cell 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. and O'Toole, PW (2022) میکروبیوم روده به عنوان تعدیل کننده پیری سالم. نات. Rev. Gastroenterol. هپاتول. 19، 565–584، https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E., and Biragyn, A. (2021) میکروبیوتای روده به عنوان کنترل کننده های کلیدی پیری "سالم" افراد مسن. ایمنی سن 18، 2، https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A., and Leelahavanichkul, A. (2022) کاهش ماکروفاژها میکروبیوتای باکتریایی روده را تا حدی از طریق رشد بیش از حد قارچ در مدفوع تغییر می دهد که بستن سکوم را بدتر می کند و سپسیس را سوراخ می کند. علمی Rep. 12, 9345,https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.1038٪2fs٪7b٪7b2٪7d٪7d٪7d

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM and Wiersinga, WJ (2019) تأثیر طولانی مدت وانکومایسین خوراکی، سیپروفلوکساسین و مترونیدازول بر میکروبیوتای روده در انسان سالم. J. آنتی میکروب. شیمادر. 74، 782–786، https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A., and Belenky, P. (2021) مصرف قهوه دیس بیوز ناشی از آموکسی سیلین را در میکروبیوم روده موش تعدیل می کند. جلو. میکروبیول. 12، 637282، https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) کاندیدا سپسیس ناشی از کلبسیلا پنومونیه را در مدل موش با دوز پایین محلول سولفات دکستران از طریق دیسبیوز روده و التهاب تقویت شده بدتر می کند. بین المللی جی. مول. علمی 23، 7050، https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. and Schulze-Osthoff, K. (2009) مرگ سلولی در سپسیس: موضوع چگونگی، زمان و مکان. کریت مراقبت 13، 173، https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God'ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) استرس ایمونوگلوبولین ترشحی روده A را تعدیل می کند. یکپارچه سازی نوروسک. 7، 86،https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. and Alverdy, JC (2021) سپسیس و میکروبیوم: یک چرخه باطل. ج. عفونی کردن. دیس 223، S264–S269، https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. and Huber-Lang, M. (2019) چالش مخاط روده در طول سپسیس. جلو. ایمونول. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891