عوامل خطر و پیامدهای مرتبط با مینرالیزاسیون کلیه در بیماری مزمن کلیه در گربه ها

خلاصه

1. پس زمینه

نفروکلسینوز یک ویژگی پاتولوژیک بیماری مزمن کلیه (CKD) است. پیامدهای پاتوفیزیولوژیکی آن برای گربه های مبتلا به CKD ناشناخته است.

2. اهداف

شناسایی عوامل خطر نفروکلسینوز و ارزیابی تأثیر آنها بر پیشرفت CKD و مرگ و میر ناشی از همه علل.

3. حیوانات

پنجاه و یک گربه متعلق به مشتری یوتیروئید دارای مراحل 2-3 CKD آزوتمیک توسط انجمن بین المللی علاقه کلیه (IRIS).

4. روش ها

مطالعه کوهورت گذشته نگر. مقاطع هیستوپاتولوژیک کلیه از نظر نفروکلسینوزیس (رنگ آمیزی فون کوسا) مورد بررسی قرار گرفت. شدت نفروکلسینوز با استفاده از تجزیه و تحلیل تصویر (ImageJ) تعیین شد. رگرسیون لجستیک معمولی برای شناسایی عوامل خطر نفروکلسینوز انجام شد. تأثیر نفروکلسینوز بر پیشرفت بیماری مزمن کلیه و خطر مرگ و میر به ترتیب با استفاده از مدل مختلط خطی و رگرسیون کاکس ارزیابی شد. گربه‌ها براساس رژیم غذایی محدود شده با فسفات (PRD) گزارش شده توسط صاحبشان طبقه‌بندی شدند، که در آن PRD بیشتر یا برابر با 50 درصد، 10-50 درصد، یا هیچ‌کدام از غذای دریافتی را تشکیل نمی‌دهد.

5. نتایج

نفروکلسینوز در 78.4 درصد موارد خفیف تا شدید و در 21.6 درصد موارد غایب تا حداقل رتبه بندی شد. غلظت کلسیم کل پلاسما در سطح پایه بالاتر (tCa؛ نسبت شانس [OR]=3.07 در هر 1 میلی گرم در دسی لیتر؛ P =.02) و خوردن PRD (10 درصد -50 درصد : OR=8.35; P=.01; بزرگتر یا مساوی 50 درصد : یا {{20} }}.47؛ P =.01) عوامل خطر مستقل نفروکلسینوز بودند. گربه‌های مبتلا به نفروکلسینوز غایب تا حداقل دارای افزایش کراتینین پلاسما (0.074 ± 0.250 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در ماه؛ P {30}} 0.002)، اوره (5.06 ± 1.82 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در ماه؛ P {36}}) بودند. 01)، و غلظت فسفات (0.115 ± 0.233 mg/dL/ماه؛ P =.0.05) در طول یک سال، و زمان بقای متوسط ​​کوتاه‌تری نسبت به گربه‌های مبتلا به نفروکلسینوز خفیف تا شدید داشتند.

6. نتیجه گیری و اهمیت بالینی

tCa بالاتر پلاسما در تشخیص CKD و مصرف PRD به طور مستقل با نفروکلسینوز مرتبط است. با این حال، نفروکلسینوز با پیشرفت سریع CKD در گربه ها همراه نیست.

اینجا را کلیک کنید تا بدانید سیستانچ چه اثراتی بر کلیه دارد

کلید واژه ها

کلسیفیکاسیون، CKD-MBD، هیپرکلسمی، نفروکلسینوز.

معرفی

اختلال در متابولیسم مواد معدنی و استخوان در گربه‌های مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (CKD) حتی در مراحل اولیه بیماری وجود دارد. کلیه‌ها نقش اساسی در هموستاز کلسیم و فسفات دارند. کاهش تدریجی نفرون‌های فعال در CKD منجر به احتباس فسفات، 3 محرک هورمون‌های فسفاتوری، فاکتور رشد فیبروبلاست 23 (FGF23) و متعاقباً هورمون پاراتیروئید (PTH) برای حفظ غلظت‌های فیزیولوژیکی فسفات پلاسما می‌شود.{5}} آیا این پاسخ تطبیقی ​​بر تنظیم متابولیسم کلسیم و همچنین بازسازی استخوان تأثیر می گذارد؟ هنگامی که این پاسخ تطبیقی ​​در نهایت نتواند از افزایش غلظت فسفات پلاسما جلوگیری کند، باعث ایجاد کلسیفیکاسیون نابجا می شود. این پاسخ‌های تطبیقی ​​در مجموع به عنوان بیماری مزمن کلیه - اختلالات معدنی و استخوانی (CKD-MBD) نامیده می‌شوند.

نفروکلسینوز با رسوب کریستالی کلسیم فسفات توبولو بینابینی (CaP) یا اگزالات کلسیم (CaOx) مشخص می‌شود، 8 در انسان تقریباً منحصراً در بصل النخاع کلیه.9 این فرآیند از تشکیل پلاک‌های راندال در پاپیلای کلیوی شروع می‌شود که به‌عنوان پیشرونده ناکال عمل می‌کنند. مشاهده این پدیده در میکروسکوپ نوری نفروکلسینوز میکروسکوپی نامیده می شود (که در اینجا به آن نفروکلسینوز گفته می شود). (CaPP) از محصول حلالیت فراتر می رود. مطالعات قبلی نشان داد که افزایش غلظت سرمی فسفات و CaPP با محتوای کلسیم کلیوی همبستگی مثبت دارد، 12،13 و افزایش غلظت کلسیم سرم یک عامل خطر مستقل برای نفروکلسینوزیس در بیماران CKD انسانی بود. 15 رسوب کلسیم کلیوی در بافت شناسی در بیش از 50 درصد گربه های دارای مرحله 2 تا 4 انجمن بین المللی علایق کلیوی (IRIS) در مقایسه با 21 درصد در گربه های غیر آزوتمیک در بافت شناسی مشاهده شد. با کلیرانس کراتینین همبستگی منفی داشت که حاکی از تأثیر مضر بر عملکرد کلیه بود. 13،16

گربه‌های مبتلا به CKD در معرض افزایش خطر ابتلا به هیپرکلسمی تام پلاسما هستند و با پیشرفت آزوتمی، شیوع آن افزایش می‌یابد. با این حال، باید مشخص شود که آیا اختلال در هموستاز کلسیم و فسفات نقشی در پاتوژنز نفروکلسینوز دارد یا خیر. علاوه بر این، پیامدهای نفروکلسینوز مرتبط با CKD در گربه ها بررسی نشده است. اهداف مطالعه ما عبارت بودند از: (الف) بررسی عوامل خطر نفروکلسینوزیس در گربه های CKD و (ب) ارزیابی ارتباط نفروکلسینوز با تغییرات در پارامترهای CKD-MBD، پیشرفت CKD و مرگ و میر ناشی از همه علل.

سیستانچه توبولوزا

مواد و روش ها

1. انتخاب مورد

سوابق 2 عمل نظر اول مستقر در لندن بین 1 ژانویه 1992 و 31 دسامبر 2017 بررسی شد و گربه های CKD آزوتمیک که تحت معاینات کامل کالبدگشایی قرار گرفتند، شناسایی شدند. تشخیص CKD آزوتمیک به عنوان غلظت کراتینین پلاسما بیشتر یا مساوی 2 میلی گرم در دسی لیتر با وزن مخصوص ادرار (USG) تعریف شد.<1.035, or plasma creatinine concentration ≥2 mg/dL on 2 consecutive occasions 2-4 weeks apart without evidence of a pre-renal cause. All cats with a CKD diagnosis were offered a PRD. A variety of PRD was used throughout the study (Feline Low Protein Diet [wet]; Masterfoods, Bruck, Austria; Waltham Veterinary Diet, Feline Low Phosphorus Low Protein [dry and wet]; Effem, Minden, Germany [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]; Feline Veterinary Diet Renal [dry and wet], Royal Canin SAS, Aimargues, France [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]) with a phosphorus content of 0.7-1.1 g/Mcal and calcium-to phosphorus ratio (Ca:P) of 1.3-2.1. Cats not accepting a PRD continued on their maintenance diets.

Inclusion required a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) kidney block for histopathological evaluation. Cats were excluded if they had clinically suspected hyperthyroidism and their plasma total thyroxine (TT4) concentration was >40 نانومول در لیتر، آنها از نظر پزشکی برای پرکاری تیروئید مدیریت می شدند، شواهدی از بیماری همزمان دیگری داشتند، یا با کورتیکواستروئیدها، فوروزماید یا بیس فسفونات ها درمان می شدند. گربه‌های مبتلا به IRIS CKD مرحله 4 در هنگام تشخیص و گربه‌هایی که پس از تشخیص CKD هیچ ویزیت پیگیری نداشتند نیز از مطالعه خارج شدند. گربه‌هایی که آملودیپین بیسیلات دریافت می‌کردند برای فشار خون سیستمیک وارد شدند.

2. داده های آسیب شناسی بالینی

نمونه‌های خون، ادرار و کالبد گشایی با رضایت آگاهانه مالک و تأیید کمیته اخلاق و رفاه کالج سلطنتی دامپزشکی (URN20131258E) جمع‌آوری شد. نمونه های خون با رگ های ژوگولار در لوله های هپارینه و اتیلن دی آمین تتراستیک اسید (EDTA) جمع آوری و ادرار با سیستوسنتز به دست آمد. نمونه ها در دمای 4 درجه سانتیگراد نگهداری شدند<6 hours before centrifugation and separation. Heparinized plasma was analyzed biochemically at an external laboratory (IDEXX laboratories, Wetherby, UK). Inhouse urinalyses, including USG measurement by refractometry, dipstick chemical analysis, and microscopic urine sediment examination, were performed on the day of collection. Urinary tract infection was confirmed by bacterial culture (Royal Veterinary College Diagnostic Laboratory Services, Hatfield, UK).

Systolic blood pressure (SBP) measurements were made as previously described by Doppler.19 Indirect ophthalmoscopy was performed using a retinal camera (ClearView, Optibrand, Fort Collins, Colorado) in cats with an average SBP >160 mm Hg. Systemic hypertension was defined as an average SBP >160 mm Hg in conjunction with ocular pathology consistent with hypertensive damage, or SBP >170 میلی متر جیوه در 2 نوبت متوالی.

Clinical records were reviewed to extract the following: age, sex, breed, body weight, SBP, tCa, ionized calcium (iCa), plasma creatinine, urea, phosphate, potassium, sodium, chloride, total protein, albumin, and TT4 concentrations, plasma alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase (ALP) activities, PCV, USG, and urine culture results. The proportion of PRD recorded as being fed at every visit (until death) from each cat with PRD prescribed after CKD diagnosis was reviewed from our clinical records. Owners were asked at each visit to estimate the proportion of PRD by volume of the total quantity of food fed. A time-averaged proportion of PRD fed by volume of the total ration was calculated from this estimate for each cat. Where the proportion fed was missing from the record at a particular visit, the proportion stated at the previous visit was imputed, except if it was the visit at which euthanasia was recommended and the cat had deteriorated clinically from the previous visit. Cats were categorized according to the time-averaged ingestion of PRD, where PRD comprised ≥50%, >10 درصد،<50%, or none of their food intake for their CKD duration.

مکمل سیستانچ

3. داده های هیستوپاتولوژیک

معاینات کالبدگشایی به همه مراجعان ارائه شد که گربه‌هایشان معدوم شدند و رضایت آگاهانه از کسانی که موافقت کردند اخذ شد. در کالبدگشایی، هر کلیه به صورت طولی و عرضی تشریح شد و ثابت شد (10 درصد فرمالین بافر خنثی). بافت‌های کلیه ثابت شده با فرمالین (از جمله قشر و مدولا) برای ارزیابی هیستوپاتولوژیک آینده در پارافین جاسازی شدند. یک بخش 4- میکرومتر از بافت FFPE برای شناسایی رسوبات هیدروکسی آپاتیت با فون کوسا رنگ‌آمیزی شد. 20 بخش کلیه ساژیتال رنگ‌آمیزی شده با استفاده از میکروسکوپ دیجیتال (Leica DM4000، Wetzlar، آلمان) برای ارزیابی نفروکلسینوز میکروسکوپی تصویربرداری شد. (شکل 1). ImageJ (نسخه 2.1.0، مؤسسه ملی بهداشت، بتسدا، مریلند) برای تعیین کمیت نفروکلسینوز از تصاویر نماینده گرفته شده در ناحیه مدولاری استفاده شد. نفروکلسینوز بر اساس نسبت متوسط ​​بافت رنگ آمیزی شده مثبت از 5 تصویر مدولاری گرفته شده با بزرگنمایی 10 درجه بندی شد. آنها به شرح زیر درجه بندی شدند:<0.06% = grade 0, 0.06% to 1% = grade 1, and >1 درصد=درجه 2 (شکل 1). این سیستم درجه بندی، از پیش تعیین شده قبل از تجزیه و تحلیل های آماری، یک کمی سازی عینی از شدت نفروکلسینوز ارائه می دهد (0.06 درصد و 1 درصد به ترتیب معادل 1 10 5 cm2 و 1.4 10 4 cm2 هستند). یک بخش FFPE مجاور از هر مورد با آلیزارین قرمز (در pH 4.2) رنگ آمیزی شد که امکان تمایز کریستال های CaP و CaOx را فراهم می کرد.

شکل 1 کلیه، رنگ فون کوسا، بزرگنمایی x10. نمونه ای از هر درجه نفروکلسینوز (0-2) به شرح زیر نشان داده شده است: (A) و (B) گربه شماره. 7 با نفروکلسینوز درجه 0 (0.004 درصد ); (ج) و (د) گربه شماره. 34 با نفروکلسینوز درجه 1 (0.327 درصد)؛ (E) و (F) گربه شماره. 39 نفر با نفروکلسینوز درجه 2 (5.51 درصد). رنگ‌آمیزی مثبت فون کوسا به رنگ سیاه در تصاویر اصلی (A، C و E) یا قرمز روشن پس از پردازش با استفاده از ImageJ (B، D و F؛ 8-رنگ بیت، آستانه {{16}) مشخص می‌شود. }) برای تعیین کمیت ناحیه متناسب نفروکلسینوزیس در هر مورد (n=51)

4. توموگرافی کامپیوتری میکرو (micro-CT) برای نفروکلسینوز ماکروسکوپی

بلوک های کلیه FFPE برای نفروکلسینوز ماکروسکوپیک با استفاده از یک اسکنر توموگرافی کامپیوتری میکرو (CT) (Skyscan 1172, Bruker, Kontich, Belgium) با استفاده از یک دوربین کوچک (4{9}}00 x 2672 پیکسل) بدون فیلتر اسکن شدند. تصاویر با استفاده از پارامترهای اسکن زیر به دست آمدند: اندازه وکسل ایزوتروپیک 5 میکرومتر بر پیکسل، ولتاژ منبع 50 کیلو ولت، جریان منبع 200 میکروآمپر، زمان نوردهی 670 میلی‌ثانیه، و اسکن چرخشی تصویربرداری 180 با مرحله چرخش 0.4. تصاویر پروجکشن با استفاده از NRecon 1.7.5.9 (Bruker، Kontich، Belgium) به توموگرام بازسازی شدند و با استفاده از Dataviewer 1.5.6.6 (Bruker، Kontich، بلژیک) تغییر موقعیت دادند. توموگرام‌ها با استفاده از نرم‌افزار تحلیل بروکر CT-Analyzer (CTAn) 1.20.3 (Bruker، Kontich، بلژیک) تجزیه و تحلیل شدند و تجسم‌های حجمی 3-بعدی (3D) با استفاده از CTVox 3.3 (Bruker Kontich، بلژیک) ایجاد شد. به طور خلاصه، برای هر بلوک، حجم بافت با ضرب عمق در سطح متوسط ​​از 5 توموگرام در فواصل مساوی در سراسر نمونه محاسبه شد. حجم نفروکلسینوز با استفاده از ابزار آنالیز سه بعدی در CTAn محاسبه شد. نسبت حجم به بافت کلیه نفروکلسینوز (VN: KT) با استفاده از فرمول محاسبه شد:

5. تجزیه و تحلیل آماری

تجزیه و تحلیل های آماری با استفاده از نرم افزار R (نسخه 4.1.1 GUI 1.77 High Sierra build، R Foundation for Statistical Computing، وین، اتریش) انجام شد. میزان خطای نوع I روی 0.05 تنظیم شد. متغیرهای پیوسته با بازرسی بصری هیستوگرام و با استفاده از آزمون Shapiro-Wilk از نظر نرمال بودن ارزیابی شدند. از آزمون لوین برای بررسی اینکه آیا گروه ها دارای واریانس مساوی هستند یا خیر استفاده شد. اکثر داده ها به طور معمول توزیع نشده اند و بنابراین داده های عددی به عنوان میانه (صدک 25، 75) برای سازگاری ارائه می شوند. داده های طبقه بندی شده به صورت درصد ارائه می شوند.

5.1 عوامل خطر نفروکلسینوزیس

متغیرهای پایه بین گروه‌ها با استفاده از روش تحلیل واریانس 1- (ANOVA) و سپس آزمون پس‌هواک توکی یا آزمون پست‌هوک کروسکال-والیس و دان به ترتیب برای متغیرهای پیوسته با توزیع نرمال یا اریب مقایسه شدند. نسبت نتایج طبقه بندی شده با استفاده از آزمون دقیق فیشر مقایسه شد.

عوامل خطر نفروکلسینوز میکروسکوپی پایه با استفاده از رگرسیون لجستیک ترتیبی ارزیابی شد. سن، وزن بدن، tCa، کراتینین، اوره، فسفات، پتاسیم، سدیم، کلرید، پروتئین کل، آلبومین، ALT، ALP، PCV، USG و زمان بقای CKD به عنوان متغیرهای پیوسته وارد شدند، در حالی که جنس و نسبت PRD مصرف شده ( «عدم خوردن PRD» در مقابل «خوردن 10 درصد -50 درصد PRD» در مقابل «خوردن بیشتر از یا مساوی 50 درصد PRD») به عنوان متغیرهای طبقه‌بندی برای تجزیه و تحلیل‌های تک متغیری وارد شدند. متغیرهای مرتبط با نفروکلسینوز در P <0.10، و با داده های موجود برای حداقل نیمی از گربه ها (تعداد> 25)، به یک مدل چند متغیره وارد شد. حذف دستی به عقب برای به دست آوردن مدل نهایی با P <.05 استفاده شد. نسخه معمولی آزمون Hosmer-Lemeshow برای ارزیابی برازش مدل نهایی استفاده شد و وجود هم خطی در بین عوامل خطر مستقل معنی‌دار (0.05>P) توسط عامل تورم واریانس ارزیابی شد. باقیمانده برای نقاط پرت و مشاهدات تأثیرگذار با بازرسی بصری نمودار Quantile-Quantile بررسی شد. یک رابطه خطی بین پیش‌بینی‌کننده پیوسته و لاجیت با طبقه‌بندی متغیرها به فواصل مساوی «کم»، «متوسط» و «بالا» در تحلیل رگرسیون لجستیک و ارزیابی روند افزایش یا کاهش ضریب ارزیابی شد. نتایج به عنوان نسبت شانس (OR؛ فاصله اطمینان 95 درصد [CI]) گزارش می‌شوند.

5.2 تغییرات در پارامترهای CKD-MBD در طول زمان در مورد نفروکلسینوز

مدل‌های خطی با اثرات مختلط برای ارزیابی تغییرات متغیرهای بالینی آسیب‌شناسی پیوسته در طول زمان مورد استفاده قرار گرفتند. داده های طولی از تمام بازدیدهای موجود در طول 365 روز اول پس از تشخیص CKD برای موارد زیر گنجانده شد: وزن بدن، tCa، کراتینین، اوره، فسفات، پتاسیم، سدیم، کلرید، پروتئین کل، آلبومین، ALT، ALP، و PCV. گروه ("درجه 0" در مقابل "درجه 1" در مقابل "درجه 2")، زمان (بر حسب ماه [30.4 روز])، و تعامل بین گروه و زمان به عنوان اثرات ثابت در نظر گرفته شد. تعداد مورد هر گربه و زمان تو در تو در درون گربه های منفرد به عنوان 2 اثر تصادفی نامرتبط گنجانده شد. باقیمانده ها در مدل مستقل فرض شدند و نرمال بودن بررسی شد. هیچ تلاشی برای انتساب داده های از دست رفته انجام نشد. نتایج به عنوان ضریب ( ) ± SE گزارش می شود.

5.3 ارتباط نفروکلسینوز و سایر عوامل با بقا

تاریخ تشخیص CKD آزوتمیک به عنوان یک خط پایه تعریف شد، در حالی که مرگ همه علت رویداد مورد علاقه بود. زمان بقا با منحنی Kaplan-Meier نشان داده شد و در بین گروه‌ها با استفاده از آزمون log-rank و Kruskal-Wallis با آزمون‌های posthoc دان مقایسه شد، زیرا همه گربه‌ها به نقطه پایانی مطالعه رسیدند. متغیرهای پایه مرتبط با بقا با استفاده از تحلیل خطر متناسب کاکس مورد بررسی قرار گرفتند. باقیمانده های Martingale برای ارزیابی فرض خطی بودن متغیرهای پیوسته در مدل کاکس استفاده شد. باقیمانده ها برای مشاهده های پرت و تأثیرگذار با بازرسی بصری نمودار Quantile-Quantile بررسی شدند. اگر فرض خطرات متناسب، همانطور که توسط بازرسی منحنی کاپلان-مایر ارزیابی شد و ارزیابی استقلال بین هر متغیر و زمان برآورده نشد، متغیرهای پیوسته بر اساس یک سوم (سن، سدیم) به متغیرهای طبقه‌بندی تبدیل شدند. متغیرهای مرتبط با بقا با P <.10 در تجزیه و تحلیل تک متغیره وارد مدل کاکس چند متغیره شدند. مدل نهایی رگرسیون کاکس با حذف دستی به عقب با P <.05 به دست آمد. نتایج به عنوان نسبت خطر (HR؛ 95 درصد فاصله اطمینان) گزارش شده است.

5.4 فون کوسا با همبستگی رنگ آمیزی قرمز آلیزارین و نفروکلسینوز ماکروسکوپی

برای هر مورد، نواحی نفروکلسینوز متناسب در بصل النخاع کلیه با بزرگنمایی X 2.5 که توسط فون کوسا و آلیزارین قرمز به طور جداگانه رنگ آمیزی شده بودند، محاسبه شد. ارتباط بین این 2 تکنیک رنگ آمیزی نفروکلسینوز میکروسکوپی با استفاده از همبستگی اسپیرمن بررسی شد. در یک زیر مجموعه از 49 مورد، نفروکلسینوز ماکروسکوپی با استفاده از میکرو CT ارزیابی شد. از همبستگی اسپیرمن برای ارزیابی رابطه بین حجم نفروکلسینوز متناسب (micro-CT) و ناحیه نفروکلسینوز متناسب (فون کوسا، نمای کلی X 0.14- X 0.36 بزرگنمایی) استفاده شد.

عصاره سیستانچ

بحث

نتایج ما نشان داد که غلظت پایه بالاتر tCa پلاسما و مصرف PRD مستقل از عوامل خطر نفروکلسینوز است. گربه‌های مبتلا به نفروکلسینوز درجه 0 با افزایش غلظت کراتینین، اوره و فسفات پلاسما در 365 روز اول پس از تشخیص آزوتمیک CKD همراه بودند. این گروه از گربه‌ها همچنین در مقایسه با آنهایی که نفروکلسینوز شدیدتر (درجه 1 و 2) داشتند، زمان بقای بسیار کوتاه‌تری داشتند. ارتباط مثبت و معنی داری بین محدودیت فسفات رژیم غذایی و بقا مشاهده شد.

کانی سازی کلیه فرآیندی پیچیده و چندوجهی است و پاتوژنز آن در ارتباط با CKD نامشخص است. با این حال، شواهد فزاینده نشان می‌دهد که اختلالات متابولیسم مواد معدنی، به‌ویژه کلسیم و فسفات، احتمالاً در ایجاد نفروکلسینوز نقش دارند. عامل؛ تنها 1 (2 درصد) گربه در ابتدا هیپرکلسمی تام داشت. این یافته نشان می دهد که اختلالات خفیف در هموستاز کلسیم ممکن است معدنی شدن کلیه را در گربه های CKD افزایش دهد. مطابق با یافته‌های ما، یک مطالعه CKD در انسان نشان داد که غلظت tCa سرم یک عامل خطر مستقل نفروکلسینوز است.11 علاوه بر این، ارتباط بین هیپرکلسمی تام و نفروکلسینوز در بیماران انسانی پس از پیوند کلیه، 21 و بیماران مبتلا به نفروکلسینوز ماکروسکوپی با تصویربرداری CT یافت شد. غلظت‌های tCa و iCa بالاتری نسبت به موارد بدون آن داشتند. با این حال، یک مطالعه هیستوپاتولوژیک در انسان هیچ ارتباطی بین غلظت tCa سرم با محتوای کلسیم کلیوی و رسوب کلسیم لوله‌ای کلیوی نشان نداد. ناهمگنی جمعیت، اندازه نمونه و روش‌های تشخیص کلسیفیکاسیون کلیوی.

مصرف یک PRD به عنوان یک عامل خطر مستقل نفروکلسینوز در گربه های CKD در مطالعه ما شناسایی شد. محدودیت فسفات رژیم غذایی به طور قابل توجهی بر تنظیم مواد معدنی و هورمونی در CKD-MBD از جمله کاهش FGF23 و PTH تأثیر می گذارد. مطالعه اخیر نشان داد که گربه های CKD خاصی روند افزایشی در غلظت tCa و iCa همراه با دفع کلسیم ادراری بالاتر پس از یک شروع PRD.18 محتوای کمتر فسفات جیره و نسبت کلسیم به فسفر جیره بالاتر، در مقایسه با غذاهای موجود تجاری که برای گربه‌های بالغ سالم فرموله شده است، به طور بالقوه می‌تواند جذب کلسیم روده‌ای و غلظت کلسیم پلاسما را افزایش دهد. در بیماران انسانی، هیپرکلسیوری یک شایع است بنابراین، فرض بر این است که نفروکلسینوز ممکن است با افزایش غلظت tCa پلاسما و افزایش دفع کلسیم ادراری پس از انتقال به PRD در گربه‌های CKD ایجاد شود. با این حال، شواهد مستقیم حمایت از این فرضیه را نمی توان در مطالعه ما به دست آورد و مطالعات آینده نگر برای اندازه گیری الکترولیت های ادرار مورد نیاز است.

نتایج ما نشان داد که نفروکلسینوز ارتباط مثبتی با پیشرفت CKD و مرگ و میر ناشی از همه علل ندارد. این یافته جالب است زیرا تا حدودی برخلاف مطالعه قبلی در انسان است که نقش مضر نفروکلسینوز را بر عملکرد کلیه با شناسایی همبستگی مثبت بین محتوای کلسیم کلیه و غلظت کراتینین سرم نشان می‌دهد. رادیوگرافی) همچنین با افزایش خطر مرحله نهایی بیماری کلیوی در بیماران انسانی مرتبط است.28 مطالعه ای در گربه های CKD نشان داد که معدنی شدن کلیه با التهاب و فیبروز شدیدتر بینابینی ارتباط دارد که نقش آن را در تسریع پیشرفت CKD نشان می دهد. مطالعات کوهورت شامل بیماران انسانی با تصویربرداری CT کلیه، عدم ارتباط بین عملکرد کلیه و کلسیفیکاسیون کلیه را نشان داد. این مشاهدات با نتایج ما مطابقت دارد و از فرضیه ما حمایت می کند که نفروکلسینوز، تا حد معینی، ممکن است اثر مضر مستقیم نداشته باشد. بر عملکرد کلیه و کمک به پیشرفت CKD. با این وجود، مطالعات آینده نگر آینده برای درک بهتر پیامدهای نفروکلسینوز برای وخامت CKD در گربه ها مورد نیاز است.

اگرچه مصرف PRD یک عامل خطر مستقل نفروکلسینوز بود، تجزیه و تحلیل بقای ما نشان داد که محدودیت فسفات رژیم غذایی (زمانی که بیشتر یا برابر با 50 درصد PRD مصرف شد) با MST طولانی‌تر همراه بود و شانس بقا را تا 3- افزایش داد. برای گربه های CKD در مقایسه با گربه هایی که رژیم غذایی نگهدارنده خود را مصرف می کردند مقایسه می شود (جدول 4 و شکل 4). این یافته‌ها از مطالعات قبلی حمایت می‌کنند که مزایای بقای ناشی از محدودیت فسفات رژیم غذایی در گربه‌های بیماری مزمن کلیه را نشان می‌دهند.{4}} علاوه بر این، نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل فرعی ما (جدول S2 و S3) نشان داد که گربه‌های CKD که همچنان با رژیم‌های غذایی نگهدارنده تغذیه می‌شوند، دارای افزایش بیشتر در غلظت کراتینین، اوره و فسفات پلاسما و کاهش PCV و وزن بدن در طول سال اول پس از تشخیص CKD، که شواهد فعلی را در مورد اثرات مفید محدودیت فسفات رژیم غذایی برای کاهش پیشرفت بیماری تقویت می‌کند. هیپر فسفاتمی با کاهش عملکرد کلیه همراه است، و نشان داده شده است که بایندرهای فسفات در برابر پیشرفت CKD محافظت می کنند.

غلظت فسفات پلاسما و PCV پیش‌بینی‌کننده مستقل مرگ و میر ناشی از همه علل بودند. هیپرفسفاتمی و کم خونی با CKD پیشرونده تر و پیش آگهی ضعیف تر در گربه ها و انسان ها همراه است.{1}} احتباس فسفات با کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) رخ می دهد، اما، در مراحل اولیه CKD، غلظت فسفات پلاسما معمولاً در محدوده فیزیولوژیکی حفظ می شود. محدودیت‌هایی که در نتیجه مکانیسم‌های تنظیمی هورمونی سازگار، از جمله افزایش تولید FGF23 و PTH و کاهش تولید کلسیتریول وجود دارد. . مطابق با نتایج ما، یک مطالعه قبلی نشان داد که غلظت بالاتر فسفات سرم به طور مستقل با بقا در 773 گربه CKD مرتبط است. یافته‌ها، مطالعات دیگر همچنین ارتباطی بین PCV کمتر و افزایش مرگ‌ومیر در گربه‌های CKD، 38،39،45، اما نه همه، نشان دادند. با مطالعات قبلی. 38،39،42،45،46 غلظت کراتینین پلاسما منعکس کننده GFR است و یک نشانگر زیستی جایگزین است که معمولا برای ارزیابی عملکرد کلیه استفاده می شود. حجم نمونه نسبتاً کوچک، با تنها 17 گربه IRIS مرحله 3 CKD. علاوه بر این، 29 درصد (n=15) از گربه‌های مبتلا به CKD آزوتمیک در مطالعه ما مدیریت رژیم غذایی برای بیماری مزمن کلیه را دریافت نکردند، که ممکن است بر نتیجه تأثیر بگذارد و مانع از ارزیابی دقیق ارزش پیش‌بینی غلظت کراتینین پلاسما شود، و به طور بالقوه سایر متغیرها در زمان تشخیص CKD بر بقا در مطالعه ما.

تشخیص رسوب کلسیم با هر دو روش فون کوسا با استفاده از نیترات نقره و رنگ آمیزی قرمز آلیزارین انجام شد. اصل روش فون کوسا مبتنی بر اتصال یون‌های نقره با آنیون‌هایی مانند فسفات، اگزالات و کربنات از بافت‌های کلسیفیه و کاهش نمک‌های نقره است که منجر به مشاهده رنگ‌آمیزی نقره فلزی سیاه می‌شود.20،48،49 رنگ آمیزی قرمز آلیزارین تکنیک دیگری است که برای نشان دادن کریستال های کلسیم استفاده می شود. 50 مستقیماً به یون های کلسیم متصل می شود و می توان از آن برای تمایز CaOx از CaP استفاده کرد زیرا CaOx را فقط می توان با آلیزارین رد در pH 7 رنگ آمیزی کرد اما در pH 4.2 نمی تواند رنگ آمیزی شود. ما یک همبستگی قوی بین این دو روش رنگ آمیزی نفروکلسینوز مشاهده کردیم که نشان می دهد ذخایر معدنی عمدتاً از CaP تشکیل شده اند. این مشاهدات جالب است زیرا اکثر سنگ‌های ادراری دستگاه ادراری فوقانی در گربه‌ها حاوی CaOx هستند. ممکن است رسوب CaP پیش نیاز نفروکلسینوز، نفرولیتیازیس یا هر دو در گربه‌ها باشد، فرآیندی که شبیه تشکیل پلاک‌های راندال در انسان است. 8 میکرو سی تی اسکن روی نمونه های کلیه FFPE انجام شد تا مشخص شود که آیا یک لام رنگ آمیزی شده با فون کوسا نماینده نفروکلسینوز است یا خیر. ما یک همبستگی متوسط ​​بین نفروکلسینوز میکرو و ماکروسکوپیک پیدا کردیم، که بیشتر از تکنیک‌ها و روش‌های کمی مورد استفاده برای طبقه‌بندی شدت نفروکلسینوزیس در مطالعه خود حمایت می‌کند، اما همانطور که انتظار می‌رود نشان می‌دهد که یک بخش بافت کلیه تخمین تقریبی از شدت بیماری را ارائه می‌دهد. نفروکلسینوز ماکروسکوپیک با تصویربرداری سه بعدی ارزیابی شد.

کپسول سیستانچ

مطالعه گذشته نگر ما محدودیت هایی داشت. نفروکلسینوز از نمونه های کلیه جمع آوری شده در کالبد گشایی شناسایی شد و مشخص نیست که در چه نقطه ای کلسیفیکاسیون کلیه در این گربه ها ایجاد شده است. نفروکلسینوز ممکن است قبل از تشخیص CKD ایجاد شده باشد. فقط گربه هایی که معاینه کالبد گشایی انجام شده در این مطالعه وارد شدند. بنابراین، ممکن است سوگیری انتخاب رخ داده باشد، حتی اگر معاینات کالبد شکافی به همه مراجعان ارائه شود، زمانی که گربه‌هایشان در کلینیک ما کشته شدند. طیف گسترده ای از رژیم های غذایی نگهدارنده قبل از انتقال به PRD تغذیه شدند. اگرچه تعیین غلظت دقیق مواد معدنی در این جیره‌ها چالش برانگیز بود، اما گزارش شده است که مقادیر متوسط ​​فسفر و کلسیم: فسفر به ترتیب 3 گرم در مکعب و 1.3 در بین 82 غذای تجاری گربه است. بنابراین، منطقی است. فرض کنیم که گربه‌هایی که پس از تشخیص بیماری مزمن کلیه، PRD را پذیرفتند، نسبت به گربه‌هایی که با رژیم‌های غذایی نگهدارنده تغذیه می‌شدند، فسفات کمتری دریافت کردند و Ca:P رژیم غذایی بالاتری دریافت کردند. از آنجایی که تخصیص گروه PRD تصادفی نبود (در مطالعه ما به دلایل اخلاقی، به همه گربه‌ها به عنوان بخشی از استراتژی مدیریتی برای CKD پیشنهاد شد)، سوگیری انتخابی ممکن است معرفی شده باشد، حتی اگر هیچ تفاوتی در متغیرهای آسیب‌شناسی بالینی شناسایی نشده باشد. 3 گروه در ابتدا. بنابراین، اثرات PRD بر پیشرفت بیماری مزمن کلیه و مرگ و میر باید با احتیاط تفسیر شود، زیرا دلیل ناشناخته‌ای که چرا گربه‌ها PRD را نخوردند ممکن است با بقای ضعیف‌تر آنها مرتبط باشد. علاوه بر این، انواع PRDها، با تفاوت در محتوای فسفر و کلسیم: P، در طول دوره مطالعه ارائه شد و نمی توان استنباط کرد که نتایج مطالعه ما را می توان به تمام PRD های تجاری موجود تعمیم داد، زیرا اگرچه ویژگی های کلی کلیوی بالینی رژیم های غذایی مشابه هستند، تغییرات در فرمول رژیم غذایی وجود دارد. یک مطالعه طولی آینده نگر برای بررسی بیشتر اثر علی محدودیت فسفات رژیم غذایی بر نفروکلسینوز مورد نیاز است. به طور جالبی، میزان کلسیفیکاسیون ماکروسکوپی را می توان با استفاده از میکروسی تی اسکن در مطالعه ما ارزیابی کرد. با این حال، حجم بافت کلیه FFPE به دلیل تداخل موم پارافین ممکن است بیش از حد تخمین زده شود. اگرچه اندازه‌گیری‌های چندین سطح بافت در فواصل عمقی منظم برای ارائه بهترین تخمین ممکن از حجم بافت به دست آمد، نسبت VN: KT به طور بالقوه می‌توانست دست کم گرفته شود. با این حال، به نظر می رسد که این احتمال تأثیر نسبتاً جزئی بر همبستگی بین نفروکلسینوزیس میکرو و ماکروسکوپیک گزارش شده دارد. در نهایت، نفروکلسینوز با هیپرپاراتیروئیدیسم در بیماران انسانی همراه است. این ارتباط به احتمال زیاد به افزایش غلظت کلسیم پلاسما و ادرار، دفع فسفات از طریق ادرار و بازجذب کلیوی کلسیم تحریک شده توسط PTH که منجر به کلسیفیکاسیون کلیه می شود نسبت داده می شود. 55 فاکتور رشد فیبروبلاست{11}} نیز پیشنهاد شده است که در نفروکلسینوز نقش دارد. از این رو، دخالت آنها در نفروکلسینوز قابل بررسی نیست. این محدودیت، ارزیابی بیشتر نقش بالقوه هیپرکلسیوری یا هیپر فسفاتوری در نفروکلسینوز را ممنوع می کند. وضعیت کلسیم در گربه ها در مطالعه ما توسط tCa ارزیابی شد زیرا اندازه گیری iCa فعال بیولوژیکی در اکثر گربه ها در دسترس نبود. مطالعات اضافی، از جمله FGF23، PTH، iCa پلاسما، و اندازه‌گیری کلسیم و فسفات در ادرار، برای مشخص کردن اینکه آیا این عوامل نقش مهم‌تری در نفروکلسینوز دارند، ضروری است.

در مجموع، ما نشان دادیم که غلظت بالاتر tCa پلاسما در تشخیص CKD و محدودیت فسفات رژیم غذایی، عوامل خطر مستقل برای نفروکلسینوزیس هستند، اگرچه علیت را نمی توان تعیین کرد. کلسیفیکاسیون خارج استخوانی یک فرآیند چندوجهی و پیچیده است که به طور فعال توسط القاء کننده ها و مهارکننده های مختلف تنظیم می شود. 57،58 نقش مهارکننده های کلسیفیکاسیون درون زا، مانند منیزیم، fetuin-A، و پیروفسفات، در نفروکلسینوزیس هنوز در تحقیقات CKD cat باقی مانده است. علاوه بر این، در گربه‌ها، نفروکلسینوزیس در مطالعه ما با سرعت پیشرفت بیماری و خطر مرگ و میر ناشی از همه علل مرتبط نبود. با این وجود، مصرف بیشتر یا مساوی 50 درصد PRD ممکن است خطر مرگ و میر ناشی از همه علل را کاهش دهد و بقای گربه های CKD را طولانی تر کند. این مشاهدات متناقض مستلزم مطالعه بیشتر است. در گربه ها، CKD یک سندرم ناهمگن با نرخ پیشرفت بسیار متغیر است که به احتمال زیاد توسط عوامل متعدد هدایت می شود. نتایج ما حاکی از اختلال در هموستاز فسفات در کمک به پیشرفت سریع CKD است، حتی اگر نفروکلسینوزیس در این گربه‌ها مشهود نبود. مطالعات آینده نگر آینده برای ارزیابی توسعه و پیشرفت نفروکلسینوز در گربه‌های مبتلا به CKD آزوتمیک ضروری است و ممکن است به چارچوب جدیدی برای رویکردهای تشخیصی و درمانی در مدیریت CKD-MBD در گربه‌ها منجر شود.

منابع

1. غلظت Finch NC، Geddes RF، Syme HM، Elliott J. Fibroblast Factor 23 (FGF-23) در گربه‌های مبتلا به بیماری مزمن کلیوی غیرازوتمیک اولیه (CKD) و در گربه‌های سالمند سالم. J Vet Intern Med. 2013؛ 27: 227-233.

2. Geddes RF، Finch NC، Elliott J، Syme HM. فاکتور رشد فیبروبلاست 23 در بیماری مزمن کلیه گربه. J Vet Intern Med. 2013؛ 27 (2): 234-241.

3. Locatelli F, Cannata-Andía J, Drüek T, et al. مدیریت اختلالات متابولیسم کلسیم و فسفات در نارسایی مزمن کلیه، با تاکید بر کنترل هیپرفسفاتمی. پیوند نفرول دیال. 2002؛ 17 (5): 723-731.

4. Larsson T، Nisbeth U، Ljunggren Ö، و همکاران. غلظت FGF در گردش -23 با کاهش عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی افزایش می‌یابد، اما در پاسخ به تغییر در دریافت فسفات در داوطلبان سالم تغییر نمی‌کند. کلیه بین المللی 2003؛ 64 (6): 2272-2279.

5. Bergwitz C، Jüppner H. تنظیم هموستاز فسفات توسط PTH، ویتامین D و FGF23. Annu Rev Med. 2010؛ 61 (1): 91-104.

6. Geddes RF، Finch NC، Syme HM، Elliott J. نقش فسفر در پاتوفیزیولوژی بیماری مزمن کلیه. J Vet Emerg Crit Care. 2013؛ 23 (2): 122-133.

7. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, et al. تعریف، ارزیابی و طبقه بندی استئودیستروفی کلیه: بیانیه موضعی از بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی (KDIGO). کلیه بین المللی 2006; 69(11):{4}}.

8. Priante G، Ceol M، Terrin L، و همکاران. آشنایی با پاتوفیزیولوژی نفروکلسینوزیس در: Long L, ed. به روز رسانی ها و پیشرفت ها در نفرولیتیازیس - پاتوفیزیولوژی، ژنتیک و روش های درمانی. لندن، انگلستان: IntechOpen; 2017: 3-52. https://www.intechopen.com/books/updates-and-advances-in-nephrolithiasis-pathophysiology genetics-and-treatment-modalities/understanding-the pathophysiology-of-nephrocalcinosis

9. Sayer JA، Carr G، Simmons NL. نفروکلسینوز: بینش مولکولی در مورد رسوب کلسیم در کلیه Clin Sci. 2004؛ 106 (6): 549-561.

10. Moe OW. سنگ کلیه: پاتوفیزیولوژی و مدیریت پزشکی لانست. 2006; 367 (9507): 333-344.

11. Evenepoel P، Daenen K، Bammens B، و همکاران. نفروکلسینوز میکروسکوپی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیوند نفرول دیال. 2015؛ 30 (5): 843-848.

12. Gimenez LF، Solez K، Walker WG. ارتباط بین محتوای کلسیم کلیوی و نارسایی کلیوی در 246 بیوپسی کلیه انسان. کلیه بین المللی 1987؛ 31 (1): 93-99.

13. Nagano N، Miyata S، Obana S، و همکاران. Sevelamer hydrochloride، یک اتصال دهنده فسفات، در برابر بدتر شدن عملکرد کلیه در موش های صحرایی مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی پیشرونده محافظت می کند. پیوند نفرول دیال. 2003؛ 18 (10): 2014-2023.

14. Kuzela DC, Huffer WE, Conger JD, et al. کلسیفیکاسیون بافت نرم در بیماران دیالیزی مزمن جی پاتول هستم. 1977؛86(2):403-424.

15. Chakrabarti S, Syme HM, Brown CA, Elliott J. هیستومورفومتری بیماری مزمن کلیه گربه و ارتباط با نشانگرهای اختلال عملکرد کلیه. پاتول دامپزشکی 2013؛ 50 (1): 147-155.

16. Jara A, Chacon C, Ibaceta M, et al. اثر کلرید آمونیوم و فسفر جیره در موش صحرایی آزوتمیک قسمت دوم - هیپرتروفی کلیه و رسوب کلسیم. پیوند نفرول دیال. 2004؛ 19 (8): 1993-1998.

17. van den Broek DHN، Chang YM، Elliott J، Jepson RE. بیماری مزمن کلیه در گربه ها و خطر هیپرکلسمی تام. J Vet Intern Med. 2017؛ 31 (2): 465-475.

18. Tang PK، Geddes RF، Chang YM، Jepson RE، Bijsmans E، Elliott J. عوامل خطر مرتبط با اختلالات هموستاز کلسیم پس از شروع یک رژیم غذایی محدود با فسفات در گربه‌های مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. J Vet Intern Med. 2021؛ 35: 321-332.

19. Syme HM، Barber PJ، Markwell PJ، Elliott J. شیوع فشار خون سیستولیک در گربه های مبتلا به نارسایی مزمن کلیه در ارزیابی اولیه. J Am Vet Med Assoc. 2002؛ 220 (12): 1799-1804.

20. کیرنان جی. روش های یون های معدنی در: Kiernan JA، ed. روش های بافت شناسی و هیستوشیمیایی: تئوری و عمل. ویرایش 4 Bloxham، Oxfordshire: Scion Publishing Ltd. 2007: 337-353.

21. Evenepoel P، Lerut E، Naesens M، و همکاران. محلی سازی، علت و تأثیر رسوبات فسفات کلسیم در آلوگرافت کلیه پیوند Am J. 2009؛ 9 (11): 2470-2478.

22. Ejlsmark-Svensson H، Bislev LS، Rolighed L، Sikjaer T، Rejnmark L. پیش بینی کننده های عملکرد کلیه و کلسیفیکاسیون در هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه: یک مطالعه مورد-شاهدی تودرتو. جی کلین اندوکرینول متابول. 2018؛ 103 (9): 3574-3583.

23. Geddes RF، Elliott J، Syme HM. تأثیر تغذیه با جیره کلیوی بر غلظت فاکتور رشد فیبروبلاست 23 پلاسما در گربه‌های مبتلا به بیماری مزمن کلیوی آزوتمیک پایدار. J Vet Intern Med. 2013؛ 27 (6): 1354-1361.

24. Barber PJ، Rawlings JM، Markwell PJ، و همکاران. تأثیر محدودیت فسفات رژیم غذایی بر هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه کلیه در گربه. J. Small Anim Pract. 1999؛ 40 ​​(2): 62-70.

25. سامرز اس سی، استوکمن جی، لارسن جی، ژانگ ال، رودریگز AS. ارزیابی محتوای فسفر، کلسیم و منیزیم در غذاهای موجود تجاری فرموله شده برای گربه های سالم. J Vet Intern Med. 2020؛ 34 (1): 266-273.

26. Masuyama R, Nakaya Y, Katsumata S, et al. نسبت کلسیم و فسفر رژیم غذایی با تأثیر بر جذب کلسیم و فسفر روده ای، معدنی شدن استخوان و گردش خون را در موش های حذفی گیرنده ویتامین D تنظیم می کند. J Bone Miner Res. 2003؛ 18 (7): 1217-1226.

27. Rönnefarth G، Misselwitz J. نفروکلسینوزیس در کودکان: بررسی گذشته نگر. نفرول اطفال. 2000؛ 14: 1016-1021.

28. Tang X، Bergstralh EJ، Mehta RA، Vrtiska TJ، Milliner DS، Lieske JC. نفروکلسینوز یک عامل خطر برای نارسایی کلیه در هیپراکسالوری اولیه است. کلیه بین المللی 2015؛ 87 (3): 623-631.

29. Starup-Linde J, Waldhauer E, Rolighed L, Mosekilde L, Vestergaard P. سنگ کلیه و کلسیفیکاسیون در بیماران مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه: ارتباط با متغیرهای بیوشیمیایی. Eur J Endocrinol. 2012؛ 166 (6): 1093-1100.

30. Elliott J, Rawlings JM, Markwell PJ, Barber PJ. بقای گربه‌ها با نارسایی مزمن کلیوی طبیعی: تأثیر مدیریت رژیم غذایی J Small Anim Pract. 2000؛ 41: 235-242.

31. Plantinga EA، Everts H، Kastelein AMC، Beynen AC. یک مطالعه گذشته نگر در مورد بقای گربه‌های مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی، رژیم‌های غذایی مختلف را ارائه کرد. Veter Rec. 2005؛ 157 (7): 185-187.

32. Ross SJ، Osborne CA، Kirk CA، Lowry SR، Koehler LA، Polzin DJ. ارزیابی بالینی اصلاح رژیم غذایی برای درمان بیماری مزمن خودبخودی کلیه در گربه ها. J Am Vet Med Assoc. 2006؛ 229 (6): 949-957.

33. Lou LM, Caverni A, Gimeno JA, et al. مداخله غذایی بر دریافت فسفات در بیماران همودیالیزی مبتلا به هیپرفسفاتمی متمرکز بود. کلین نفرول. 2012؛ 77 (6): 476-483.

34. Voormolen N، Noordzij M، Grootendorst DC، و همکاران. فسفات بالای پلاسما یک عامل خطر برای کاهش عملکرد کلیه و مرگ و میر در بیماران پیش دیالیز است. پیوند نفرول دیال. 2007؛ 22 (10): 2909-2916.

35. Nemoto Y، Kumagai T، Ishizawa K، و همکاران. اتصال فسفات توسط سوکروفریک اکسی هیدروکسید آسیب کلیوی را در مدل کلیه باقیمانده بهبود می بخشد. Sci Rep. 2019;9(1):1-11.

36. وانگ کیو، ایشیزاوا ک، لی جی، و همکاران. نانوذرات حاوی فسفات ادرار به التهاب و آسیب کلیه در مدل موش‌های پرفشاری خون حساس به نمک کمک می‌کند. Commun Biol. 2020؛ 3 (1): 1-12.

37. Chakrabarti C، Syme HM، Elliott J. متغیرهای بالینی پاتولوژیک پیش بینی پیشرفت آزوتمی در گربه های مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. J Vet Intern Med. 2012؛ 26 (2): 275-281.

38. Geddes RF، Elliott J، Syme HM. ارتباط بین غلظت فاکتور رشد فیبروبلاست پلاسما و زمان بقا در گربه‌های مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. J Vet Intern Med. 2015؛ 29 (6): 1494-1501.

39. Kuwahara Y, Ohba Y, Kitoh K, Kuwahara N, Kitagawa H. ارتباط داده های آزمایشگاهی و مرگ در عرض یک ماه در گربه های مبتلا به نارسایی مزمن کلیه. J Small Anim Pract. 2006؛ 47 (8): 446-450.

40. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. سطح سرمی فسفات و خطر مرگ و میر در میان افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. جی ام سوک نفرول. 2005؛ 16 (2): 520-528.

41. Keith DS، Nichols GA، Gullion CM، Brown JB، Smith DH. پیگیری و پیامدهای طولی در میان جمعیت مبتلا به بیماری مزمن کلیوی در یک سازمان مراقبت مدیریت شده بزرگ. Arch Intern Med. 2004؛ 164: 659-663.

42. Boyd LM، Langston C، Thompson K، Zivin K، Imanishi M. گربه های Survival I با بیماری مزمن کلیوی طبیعی (2000-2002). J Vet Intern Med. 2008؛ 22: 1111-1117.

43. Slatopolsky E. نقش متابولیسم کلسیم، فسفر، و ویتامین D در ایجاد هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه. پیوند نفرول دیال. 1998؛ 13 (ضمیمه 3): 3-8.

44. Chalhoub S، Langston CE، Eatroff A. کم خونی بیماری کلیوی. چیست، چه باید کرد، و چه چیزی جدید است. J Feline Med Surg. 2011؛ ​​13 (9): 629-640.

45. King J, Tasker S, Gunn-Moore D, et al. عوامل پیش آگهی در گربه های مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. J Vet Intern Med. 2007؛ 21: 906-916.

46. ​​Syme HM، Markwell PJ، Pfeiffer D، Elliott J. بقای گربه‌هایی که به طور طبیعی نارسایی مزمن کلیوی دارند با شدت پروتئینوری مرتبط است. J Vet Intern Med. 2006؛ 20: 528-535.

47. Finch N. اندازه‌گیری میزان فیلتراسیون گلومرولی در گربه‌ها: روش‌ها و مزایا نسبت به نشانگرهای معمول عملکرد کلیه. J Feline Med Surg. 2014؛ 16 (9): 736-748.

48. McGee-Russell SM. روش های هیستوشیمیایی کلسیم J Histochem Cytochem. 1958؛ 6 (1): 22-42.

49. Bonewald LF, Harris SE, Rosser J, et al. رنگ آمیزی فون کوسا به تنهایی برای تأیید اینکه معدنی شدن در شرایط آزمایشگاهی نشان دهنده تشکیل استخوان است کافی نیست. Calcif Tissue Int. 2003؛ 72 (5): 537-547.

50. پاچتلر اچ، ملون اس ان، تری ام اس. تاریخچه و مکانیسم رنگ آمیزی آلیزارین و آلیزارین رد S برای کلسیم. J Histochem Cytochem. 1969؛ 17: 110-124.

51. Proia AD, Brinn NT. شناسایی کریستال های اگزالات کلسیم با استفاده از رنگ آمیزی آلیزارین رد S. Arch Pathol Lab Med. 1985؛ 109 (2): 186-189.

52. Lewin-Smith MR، Kalasinsky VF، Mullick FG. شناسایی هیستوشیمیایی سلولز میکروکریستالی، اگزالات کلسیم و تالک در مقاطع بافتی. Arch Pathol Lab Med. 2011؛ ​​135 (8): 963.

53. Kyles AE, Hardie EM, Wooden BG, et al. ناهنجاری های بالینی، بالینی، رادیوگرافی و سونوگرافی در گربه ها با سنگ حالب: 163 مورد (1984-2002). جاما. 2005؛ 226 (6): 932-936.

54. لیلا آر، ساراتی وی، جگتاپ وی، باندگر تی، منون پی اس، شاه ن.س. تظاهرات کلیوی هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه. Ind J Metabol Endocrinol. 2012؛ 16 (2): 258-262.

55. Rejnmark L، Vestergaard P، Mosekilde L. نفرولیتیازیس و کلسیفیکاسیون کلیه در هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه. جی کلین اندوکرینول متابول. 2011؛ ​​96 (8): 2377-2385.

56. Takasugi S، Shioyama M، Kitade M، Nagata M، Yamaji T. دخالت استروژن در نفروکلسینوز ناشی از فسفر از طریق فاکتور رشد فیبروبلاست 23. Sci Rep. 2020؛ 10(1):1-11.

57. Shanahan C، Crouthamel M، Kapustin A، و همکاران. کلسیفیکاسیون شریانی در بیماری مزمن کلیه: نقش کلیدی برای کلسیم و فسفات Circ Res. 2011؛ ​​109 (6): 697-711.

58. بابلر آ، اشمیتز سی، بوشر آ، و همکاران. میکروواسکولوپاتی و کلسیفیکاسیون بافت نرم در مجوز تحت کنترل fetuin-a، پیروفسفات، و منیزیم. PLoS ONE. 2020؛ 15 (2): e0228938.

پاک کن تانگ1|Rosanne E. Jepson2|Yu-Mei Chang3|Rebecca F. Geddes2|مارک هاپکینسون1|جاناتان الیوت 1

1 گروه علوم زیست پزشکی تطبیقی، کالج سلطنتی دامپزشکی، دانشگاه لندن، لندن، بریتانیا

2 گروه علوم و خدمات بالینی، کالج سلطنتی دامپزشکی، دانشگاه لندن، لندن، بریتانیا

3 دفتر پشتیبانی تحقیقاتی، کالج سلطنتی دامپزشکی، دانشگاه لندن، لندن، بریتانیا