کم پاسخی عامل محرک اریتروپویتین در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه

خلاصه

1. پس زمینه

کم‌پاسخ بودن عامل محرک اریتروپویتین (ESA) معمولاً در بیماران مبتلا به کم‌خونی ثانویه به بیماری مزمن کلیوی (CKD) مشاهده می‌شود. به دلیل پیچیدگی آن، یک اجماع جهانی در مورد چگونگی تعریف کم‌پاسخگویی ESA همچنان در دسترس نیست. شیوع گزارش شده و اطلاعات دموگرافیک در مورد عدم پاسخگویی ESA در جمعیت CKD بدون تعریف توافقی متغیر است.

2. خلاصه

عدم پاسخ دهی ESA به صورت عدم افزایش غلظت هموگلوبین از ابتدا پس از ماه اول درمان در دوز مناسب بر اساس وزن تعریف می شود. عوامل مهم مرتبط با کم‌پاسخ بودن ESA عبارتند از: کمبود مطلق یا عملکردی آهن، التهاب و اورمی. نشان داده شده است که هپسیدین نقش مهمی در این فرآیند ایفا می کند. بیماری استخوان معدنی ثانویه به CKD و سوء تغذیه غیر آهنی در میان سایر عوامل نیز با کم‌پاسخگویی ESA مرتبط است. بحث در مورد تعیین یک مسیر درمانی استاندارد طلایی برای مدیریت عدم پاسخگویی ESA وجود دارد. توسعه تثبیت کننده های عامل ایجاد کننده هیپوکسی، بینش ها و فرصت های جدیدی را در مدیریت واکنش بیش از حد ESA به ارمغان می آورد.

3. پیام کلیدی

مدیریت عدم پاسخگویی ESA شامل یک رویکرد تیمی چند رشته ای جامع برای رسیدگی به عوامل خطر آن است. پیشرفت تحقیقات پایه و بالینی در شناسایی عوامل خطر و مدیریت کم‌پاسخگویی ESA، امید بیشتری را برای یافتن راه‌حل‌هایی برای در نهایت مقابله با یکی از دشوارترین مشکلات در موضوع کم‌خونی در CKD به ارمغان می‌آورد.

کلید واژه ها

کم خونی · عامل تحریک کننده اریتروپویتین · کم پاسخی · بیماری مزمن کلیوی.

برای دانستن مزایای سیستانچ اینجا را کلیک کنید

معرفی

کم خونی اغلب در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی پیشرفته (CKD) مشاهده می شود و با پیامدهای نامطلوب همراه است [1]. از زمان تایید برای استفاده توسط FDA ایالات متحده در سال 1989، عوامل تحریک کننده اریتروپویتین (ESAs) یک عامل درمانی مهم در مدیریت کم خونی برای بیماران پیشرفته CKD هستند. گزارش داده‌های سالانه USRDS 2020 نشان می‌دهد که بیش از 85 درصد از بیماران همودیالیز (HD) درمان ESA را دریافت کرده‌اند [2].

عدم پاسخ دهی ESA همچنان یک مشکل دشوار در عمل بالینی است. در حال حاضر، هیچ تعریف جهانی استاندارد شده ای برای تعریف کم پاسخگویی ESA وجود ندارد. از آنجایی که هیچ تعریف واحدی مشخص نشده است، شیوع گزارش شده کمپاسخگویی ESA با توجه به تعریف اعمال شده متفاوت است. عدم پاسخگویی ESA پیش آگهی بدتر را نشان می دهد [3]. افزایش دوزهای ESA برای دستیابی به اهداف هموگلوبین (HgB) ممکن است خطرات قلبی عروقی، ترومبوتیک و مرگ و میر بعدی را افزایش دهد [4]. رابطه پیچیده بین دوز ESA و سطوح HgB به طور فزاینده ای مورد استقبال قرار می گیرد. تحقیقات بر روی عوامل متعددی که بر این رابطه پویا و غیرخطی تأثیر می‌گذارند، ادامه می‌یابد. کمبود آهن، التهاب و نقش هپسیدین در این فرآیندها موضوعی است که اخیراً مورد توجه ادبیات مربوط به عدم پاسخگویی ESA است [5، 6]. عوامل دیگری مانند اورمی، بیماری CKDmineral استخوان (CKD-MBD) و سوء تغذیه غیر آهنی نیز به طور فزاینده ای مورد مطالعه قرار می گیرند [7، 8].

شناسایی عوامل و درمان علل برگشت پذیر باید در ابتدا در هنگام مدیریت کم پاسخگویی ESA دنبال شود [9]. تصمیم در مورد ادامه درمان با ESA به کنترل علائم کم خونی، عوارض، وضعیت کیفیت زندگی و فرصت های آینده برای پیوند کلیه بستگی دارد [9]. دهه گذشته با نوآوری هایی برای مدیریت کم خونی در CKD از جمله دستیابی به کفایت دیالیز در بیماران HD از طریق HD همرفتی، استفاده از غشای دیالیز با پیوند ویتامین E و سایر روش ها برای بهبود نفوذپذیری غشاء سپری شده است [10-12]. توسعه پیشرونده مهارکننده‌های پرولیل هیدروکسیلاز فاکتور القاکننده هیپوکسی (HIF) (تثبیت‌کننده‌های HIF)، که اکنون در مرحله آزمایش‌های بالینی فاز III قرار دارند، امکان تولید درون‌زای اریتروپویتین را فراهم می‌کند [13-15]. با تجویز خوراکی، مزایای مقرون به صرفه تثبیت کننده های HIF برای مدیریت کم خونی در بیماری مزمن کلیه مشهود است [16]. با این حال، نگرانی‌هایی در مورد اثرات سرطان‌زایی تثبیت‌کننده‌های HIF وجود دارد، و باید دید که آیا آنها راه‌حل بهینه در درازمدت هستند یا خیر [17].

در این بررسی، تعاریف به‌روز شده و شیوع کم‌پاسخ‌گویی ESA در CKD و بحث‌های پیرامون را مرور می‌کنیم. شواهد اخیر مربوط به پیامدهای بالینی کمپاسخ بودن ESA مورد بررسی قرار خواهند گرفت. آخرین درک ما از عوامل موثر در عدم پاسخگویی ESA مورد بحث قرار خواهد گرفت و مکانیسم های این عوامل مورد بررسی قرار خواهد گرفت. ما مسیرهای درمان کم خونی در بیماری مزمن کلیه و چگونگی کاهش پاسخگویی ESA را ارزیابی خواهیم کرد. بر اساس شواهد فعلی، هدف ما اتصال یک رویکرد عملی برای رسیدگی به کم‌پاسخگویی ESA در مدیریت کم خونی کلیوی و شناسایی شکاف‌های باقی‌مانده در پایگاه دانش ما است که ممکن است راه‌های تحقیقات آینده را فراهم کند.

هربا سیستانچ

تعریف عدم پاسخگویی ESA در CKD

هیچ تعریف اجماعی برای عدم پاسخگویی ESA در سطح بین المللی وجود ندارد. در دستورالعمل بازنگری شده بهترین تمرین اروپایی (ERBG) در سال 2004، ارزیابی کم پاسخگویی ESA در بیماران CKD در صورت افزایش دوز اریتروپویتین بیش از 25 درصد برای حفظ همان سطح هموگلوبین یا HgB توصیه می شود.<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].

یکی از معیارهای کمی برای عدم پاسخگویی ESA که در 15 سال گذشته توسعه یافته است، شاخص مقاومت ESA (ERI) است. ERI بر اساس نسبت بین دوز ESA در هر کیلوگرم و سطح HgB بر اساس میانگین هفتگی است [24]. پیشنهاد می شود که در پیش بینی نتیجه و راهنمایی دوز ESA نقش داشته باشد [3، 25]. با این حال، اعتبار ERI همچنان بحث‌برانگیز است و ERI هنوز برای استفاده در محیط بالینی توسط اکثر دستورالعمل‌ها مورد حمایت قرار نگرفته است [24].

شیوع کم‌پاسخگویی ESA در CKD

داده‌های ثبت ملی که شیوع کم‌پاسخگویی ESA را گزارش می‌کند در حال حاضر در دسترس نیست. انتظار می رود کم خونی در بیماران دیالیزی بیشتر از بیماران CKD غیردیالیزی مشاهده شود. در یک مطالعه مشاهده‌ای شامل بیماران دیالیز صفاقی و HD، Bae و همکاران. [26] ERI را به سهک تقسیم کرد تا نشان دهنده میزان پاسخ دهی به ESA باشد و اشاره کرد که 33 درصد از بیماران HD یا دیالیز صفاقی در بالاترین سهک طبقه بندی شدند، جایی که بالاترین سهک نشان دهنده بیماران با ضعیف ترین پاسخ ESA است. از دیگر مطالعات همگروهی که عمدتاً بر روی گروه‌های HD متمرکز شده‌اند، کم‌پاسخگویی ESA بین 5 تا 20 درصد در جمعیت HD متفاوت است [27، 28]. مینوتولو و همکاران [29] یک مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر را برای ارزیابی کم‌پاسخ‌دهی ESA در بیماران CKD غیردیالیزی طی 4 سال با تقسیم‌بندی پاسخ‌دهی به ESA به دسته‌های خوب، متوسط ​​و ضعیف انجام داد و مشاهده کرد که 34 درصد از گروه‌های مطالعه در گروه پاسخ‌دهی ضعیف ESA قرار گرفتند.

در یک مطالعه مشاهده ای روی 20516 بیمار دریافت کننده HD توسط Okoro و همکاران، نژاد به عنوان یک عامل خطر برای عدم پاسخگویی ESA مورد توجه قرار گرفت. [30] اگرچه این ارتباط در هنگام در نظر گرفتن سن، جنسیت و دیالیز وینتاژ در یک مدل چند متغیره قابل توجه نیست. کار بیشتری برای ارزیابی عدم پاسخگویی ESA در سیستم‌های مختلف سلامت در سطح بین‌المللی و تأثیر عوامل اجتماعی-اقتصادی بر این مورد نیاز است.

اهمیت بالینی عدم پاسخگویی ESA در CKD

در طول دهه گذشته، پیامدهای بالینی کم‌پاسخگویی ESA با فراوانی بیشتری مورد بررسی قرار گرفت. نتایج در بیماران HD بیشترین توجه تحقیقات را به خود جلب کرد [3، 31، 32]. در مطالعه‌ای که دوز ESA و پاسخ‌دهی به رویدادهای مرکب را که توسط حوادث قلبی عروقی، عفونت، بستری شدن در بیمارستان و مرگ و میر تعریف شده است، ارزیابی می‌کند، Kuragano و همکاران. [31] نشان داده‌اند که افزایش دوز ESA و کم‌پاسخ‌دهی با افزایش وقوع حوادث بالینی نامطلوب، در بین 1095 بیمار HD نگهدارنده که طی 2 سال پیگیری شدند، مرتبط است. مطالعه "RISchio Cardiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis" (RISCAVID) 753 بیمار را در طول 36 ماه تحت مراقبت HD قرار داد که در آن داده های جمعیت شناختی، بالینی و آزمایشگاهی انجام شد. شرایط همبودی؛ داروهای تجویز شده؛ مرگ و میر همه علل؛ و حوادث قلبی عروقی کشنده و غیرکشنده ثبت شد [33]. محققان ERI، پروتئین واکنش‌گر C (CRP) و اینترلوکین{12}} (IL{13}}) را در بیماران مورد مطالعه اندازه‌گیری کردند. با مقادیر ERI طبقه بندی شده در چارک (چارک I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15.4)، ERI ارتباط معنی داری را با مرگ و میر همه علل و همچنین حوادث قلبی عروقی کشنده و غیرکشنده (RR 1.97، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.39-2.79 و RR 1.62، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.12-2.33، به ترتیب) در مطالعه RISCID نشان داد [33AVID ]. علاوه بر این، سطوح CRP در بیمارانی با بالاترین چارک کم‌پاسخ‌دهی ESA، یعنی چارک IV (001.0 < {{18}) بالاتر بود و مرگ‌ومیر همه علل و حوادث قلبی عروقی را پیش‌بینی می‌کرد [33]. در مطالعه RISCAVID، IL{22}} یک پیش‌بینی‌کننده قوی برای کم‌پاسخگویی ESA بود. با این حال، این مورد برای CRP [33] نبود.

ارتباط بین کم‌پاسخگویی ESA و حوادث ترومبوتیک برای اولین بار به طور گسترده در بیماران HD تایید شده است [3، 32، 34]. داده‌های اخیر همچنین افزایش هزینه مراقبت‌های بهداشتی مرتبط با نتایج بالینی ضعیف‌تر در کم‌پاسخگویی ESA را برجسته کرده‌اند [35].

مطالعات مشاهده‌ای که در مورد پیامدهای نامطلوب در کمپاسخ بودن ESA برای گروه‌های غیر HD CKD بحث می‌کنند، محدود باقی می‌مانند [36]. شواهد محکمی که نشان‌دهنده ارتباط بین کم‌پاسخگویی ESA و سایر پارامترهای پیامد، مانند مسیر عملکرد کلیوی است، کمیاب است. اهداف آینده برای رسیدگی به این شکاف های تحقیقاتی باید شامل جمعیت وسیع تری از بیماران CKD باشد که اشکال مختلف درمان جایگزینی کلیه را دریافت می کنند.

عوامل مرتبط با کمپاسخ بودن ESA در CKD

خلاصه ای از عوامل شناخته شده در حال حاضر مرتبط با کمپاسخ بودن ESA در CKD و درمان های پاسخ دهنده آنها در جدول 2 نشان داده شده است.

1. کمبود آهن

کمبود آهن شایع‌ترین علت کم‌پاسخ‌دهی ESA در بیماری مزمن کلیه است که اریتروپوئزیس مصرف‌کننده اصلی آهن در بدن انسان است. بیومارکرهای اصلی وضعیت آهن، فریتین و ترانسفرین سرم هستند. فریتین منعکس کننده ذخیره آهن بدن است، اما ممکن است در حالت التهابی به دلیل مشخصات پروتئین فاز حاد آن کاملا دقیق نباشد. ممکن است در بیماران مبتلا به کم خونی فقر آهن زمانی که بیماری کبدی یا بدخیمی همزمان وجود دارد، افزایش یابد [37]. ترانسفرین یک پروتئین پلاسما است که آهن را برای استفاده از طریق جریان خون منتقل می کند و شاخصی از در دسترس بودن آهن عملکردی است. سطح ترانسفرین در کمبود آهن کاهش می یابد [37].

کمبود مطلق آهن با کاهش سطح اشباع ترانسفرین (TSAT) کمتر یا مساوی 20 درصد و غلظت فریتین سرم کمتر یا مساوی 100 نانوگرم در میلی لیتر برای بیماران قبل از دیالیز و دیالیز صفاقی یا کمتر یا مساوی تعریف می شود. تا 200 نانوگرم در میلی لیتر برای بیماران HD [37، 38]. از دست دادن خون، مانند خونریزی گوارشی و قاعدگی بیش از حد، منجر به افزایش نیاز به آهن می شود [39]. کمبود مطلق آهن ناشی از جذب ناکافی گوارشی مربوط به اختلالاتی مانند بیماری التهابی روده و بیماری سلیاک است [39]. دریافت ناکافی رژیم غذایی اغلب در CKD مشاهده می شود. تعادل تغذیه ای ضعیف و الکلیسم مزمن نیز از عوامل کمک کننده به کمبود مطلق آهن هستند [40].

Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 نانوگرم در میلی لیتر با TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.

2. التهاب

التهاب یک عامل مهم در کمپاسخ بودن ESA و پیامدهای بالینی مرتبط است [41]. بین 30 تا 50 درصد از بیماران HD، سطوح CRP و IL{3}} را افزایش می‌دهند، حتی در صورت عدم وجود منابع قابل شناسایی التهاب یا عفونت. التهاب در اورمی می تواند اپیزودیک یا مزمن باشد اما با افزایش مرگ و میر ناشی از همه علل همراه باشد [42]. علل التهاب معمولاً چند عاملی هستند. استرس‌های نارسایی مزمن کلیوی با بیماری‌های همراه، افزایش استرس اکسیداتیو و خطر عفونت، چاقی و عوامل ژنتیکی و ایمنی ترکیب می‌شوند [6، 42، 43]. برای بیمارانی که دیالیز می شوند، ناکافی بودن دیالیز باعث تجمع سیتوکین های التهابی می شود [44]. عفونت های دسترسی به کاتتر و پیوند خطرات التهابی را افزایش می دهند [45]. مکانیسم چگونگی ایجاد التهاب در CKD احتمالاً به کاهش کلیرانس کلیوی فاکتور نکروز تومور، اینترلوکین{12}} و IL{13}}، در میان سایر سایتوکین های پیش التهابی مربوط می شود [6، 46]. افزایش تولید این سیتوکین ها انتظار می رود [6، 46]. فعال شدن سیتوکین های پیش التهابی در اورمی عمدتاً با کاهش فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدانی، سوپراکسید دیسموتاز و گلوتاتیون پراکسیداز تحریک می شود [47]. مکانیسم پاتوفیزیولوژیک این فرآیند کاملاً مشخص نیست و نیاز به بررسی بیشتر دارد. آنچه شناخته شده است این است که سایتوکاین های التهابی به طور مستقیم اریتروپویزیس را مهار می کنند و آپوپتوز پیش سازهای اریتروئید را ترویج می کنند [6، 46].

3. هپسیدین

هپسیدین یک هورمون پپتیدی اسید آمینه غنی از سیستئین است [48]. عمل اصلی آن مهار ورود آهن به پلاسما از محیط سلولی است [49، 50]. هپسیدین با اتصال به فروپورتین، یک ناقل آهن سلولی که آهن جذب شده از انتروسیت های دوازدهه، آهن بازیافت شده از طحال و ماکروفاژهای کبدی، و آهن ذخیره شده از سلول های کبدی به پلاسما را صادر می کند، آهن در گردش را در بدن انسان کاهش می دهد [49، 50]. افزایش هپسیدین سرم، فرکانس اتصال هپسیدین- فروپورتین را افزایش می دهد و در نتیجه باعث مهار بیشتر جریان آهن می شود [49، 50]. اتصال مستقیم هپسیدین- فروپورتین باعث ایجاد اندوسیتوز در هر دو مولکول می شود و در نتیجه منجر به تخریب لیزوزومی می شود [49، 50].

هپاتوسیت ها محل اصلی تولید هپسیدین هستند، اگرچه انواع سلول های دیگر مانند ماکروفاژها و سلول های چربی نیز mRNA هپسیدین را بیان می کنند [51]. تحقیقات در حال انجام برای کشف منابع تولید هپسیدین خارج کبدی ادامه دارد. سنتز هپسیدین توسط ترانسفرین پلاسما متفاوت و آهن ذخیره شده در سلولهای کبدی تحریک می شود [50]. تولید هپسیدین عمدتاً توسط سیگنال‌های بازخوردی تنظیم می‌شود که غلظت و ذخیره سیستمیک آهن را در بدن انسان منعکس می‌کند، همچنین فعالیت اریتروپوئزیس بدن و عملکرد دفاعی میزبان [50]. هنگامی که سطوح آهن فراوان باشد، هپسیدین بیشتری تولید می شود، در حالی که سلول های کبدی در کمبود آهن هپسیدین کمتری تولید می کنند [50]. به میزان کمتری، تولید هپسیدین توسط نیازهای اریتروپوئیتیک برای آهن در بدن تنظیم می شود [50]. تولید هپسیدین در طی اریتروپویزیس فعال سرکوب می‌شود و امکان دسترسی بیشتر آهن برای سنتز HgB را فراهم می‌کند [50]. اگرچه هنوز به طور جامع توضیح داده نشده است، سرکوب تولید هپسیدین در این زمینه از طریق فاکتور اریتروئید، یک عامل گردشی که توسط پیش سازهای اریتروئیدی مغز استخوان تولید می شود، رخ می دهد [52]. نمودار خلاصه ای از تنظیم و عملکرد هپسیدین در هموستاز آهن در شکل 1 نشان داده شده است [53].

در CKD، 2 مکانیسم اصلی - اختلال در ترخیص کالا از گمرک کلیه و افزایش وضعیت التهابی - به افزایش سطح هپسیدین سرم کمک می کند [52]. برای کلیه هایی که به خوبی کار می کنند، هپسیدین به راحتی از غشای گلومرولی عبور می کند، جایی که جذب می شود و در لوله پروگزیمال تجزیه می شود، مشابه سایر پروتئین های کوچک. بخش های کوچکی از هپسیدین فیلتر شده به طور دست نخورده وارد ادرار می شود، جایی که به راحتی قابل تشخیص است [54]. CKD پاکسازی هپسیدین را مختل می کند و منجر به تجمع آن در پلاسما می شود [54]. اگرچه پیشنهاداتی وجود دارد مبنی بر اینکه هپسیدین سرم ممکن است در ارتباط با میکروگلوبولین در گردش باشد، تمایل آن به هپسیدین کم است و بخش قابل توجهی از هپسیدین سرم نامحدود خواهد بود [55]. افزایش هپسیدین سرم در دسترس بودن آهن را برای اریتروپوئز محدود می کند و به کاهش پاسخ ESA کمک می کند.

مرحله رونویسی سنتز هپسیدین توسط سلول های کبدی توسط IL{0}} از طریق مسیر سیگنالینگ STAT{1}} تنظیم می شود [56]. به همین دلیل، افزایش تولید هپسیدین در مراحل حاد عفونت و التهاب سیستمیک مشاهده می شود. در مقایسه با سایر مکانیسم‌های القاکننده هپسیدین که دسترسی آهن را کاهش می‌دهند، عفونت حاد و التهاب سطح آهن را با سریع‌ترین سرعت کاهش می‌دهند [52]. مکانیسم دفاعی میزبان شامل فرآیند تکثیر میکروب های خارج سلولی وابسته به آهن توسط ذخایر آهن عملکردی بدن محدود می شود [52]. نقطه ضعف این مکانیسم افزایش جذب آهن در پاسخ است. فعال شدن سیستم رتیکولواندوتلیال و افزایش تولید هپسیدین پتانسیل اریتروپوئیزیس را محدود می کند [52]. کم خونی التهاب (بیماری مزمن) منجر به کمبود آهن عملکردی و کم‌پاسخگویی ESA در CKD می‌شود.

مطالعات متعدد توانایی تشخیصی هپسیدین سرم را برای کم‌پاسخگویی به ESA در بیماران CKD دیالیزی و غیردیالیزی نشان داده‌اند [5، 6]. رابطه آنی بین سطوح هپسیدین سرم و کمپاسخ بودن ESA هنوز نیاز به ارزیابی بیشتر دارد و تحقیقات آینده برای رسیدگی به این امر ضروری است.

4. CKD-بیماری استخوان معدنی

CKD-MBD یک تظاهرات شایع CKD و یک عامل شناخته شده کم پاسخگویی ESA است. ارتباط بین کمبود ویتامین D، هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه و کم‌پاسخگویی ESA به خوبی ثابت شده است [57].

ناتوانی در سنتز ویتامین D فعال (1,25(OH2)D3) از فرم غیرفعال آن 25(OH2)D3 علت اصلی کمبود ویتامین D در بیماری مزمن کلیه است [58]. این امر با مصرف ناکافی رژیم غذایی، قرار گرفتن در معرض نور خورشید ضعیف و از دست دادن نفروتیک ادرار تشدید می شود [58]. عملکردهای پلیوتروپیک ویتامین D شامل سیستم خونساز می شود که نقش کمبود ویتامین D را در عدم پاسخگویی ESA توضیح می دهد [8، 58]. 1,25(OH2)D3 به گیرنده ویتامین D متصل می شود تا اثرات آن بر اریتروپوئز را اعمال کند [8].

افزایش گردش هورمون پاراتیروئید (PTH) ناشی از هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه یکی از عوامل کم‌پاسخگویی ESA است [57، 59]. PTH مستقیماً اجداد اولیه اریتروئید را مهار می کند و اریتروپوئیز درون زا و بقای گلبول های قرمز را کاهش می دهد [59]. اسیدوز متابولیک و هیپر فسفاتمی مرتبط با هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه باعث تغییر منحنی تفکیک اکسیژن به سمت راست و کاهش گیرنده های اریتروپویتین می شود [59]. بار بیش از حد اورمیک و التهابی، حالت هیپرپاراتیروئید را از طریق مکانیسم‌های وابسته به کلسیم و مستقل از کلسیم تشدید می‌کند [59]. دگرگونی کاهش گیرنده فاکتور رشد و فاکتور رشد شبه انسولین با هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بیماران مبتلا به حالات اورمیک شدید تشدید می شود و در نتیجه بار کم پاسخگویی ESA را افزایش می دهد [59]. فیبروز مغز استخوان، یک عارضه هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه، با کم‌پاسخگویی ESA ارتباط دارد [57، 59].

در سال‌های اخیر، فاکتور رشد فیبروبلاست-23 (FGF-23) و آلکالین فسفاتاز به‌عنوان نشانگرهای زیستی برای انعکاس وضعیت کم‌پاسخگویی ESA مورد حمایت قرار گرفته‌اند. با این حال، ارزیابی گسترده تری مورد نیاز است [60، 61]. قبلا ثابت شده بود که FGF{4}} یک تنظیم کننده منفی اریتروپوئزیس در موش است [60]. اینکه آیا اریتروپوئیزیس محدود شده با آهن به طور مداوم با کاهش سطوح FGF-23 در CKD بهبود می‌یابد، نیاز به اعتبارسنجی بیشتری دارد [62].

5. سوء تغذیه غیر آهنی

تأثیر تغذیه غیر آهنی بر عدم پاسخگویی ESA را نباید دست کم گرفت. اسید فولیک برای حمایت از فرآیندهای درگیر در تکثیر اریتروئید، مانند سنتز نوکلئوتید، ترمیم DNA، و متیلاسیون مجدد هموسیستئین، حیاتی است [63]. ویتامین C جذب و استفاده آهن را از ذخایر بافتی افزایش می‌دهد و سنتز سیتوکین از سلول‌های کبدی را از طریق نقش آن به عنوان یک جاذب اکسیژن آزاد آنتی‌اکسیدانی کاهش می‌دهد [64]. مس باعث جذب آهن از دستگاه روده می شود [65]. هم اسید لیپوئیک و هم ال-کارنیتین در سرکوب التهاب نقش دارند [66، 67]. اسید لیپوئیک، مورد نیاز برای سنتز ATP، استرس اکسیداتیو را با کاهش غلظت سرمی دی متیل آرژنین متقارن کاهش می دهد [66]. ال-کارنیتین هم-اکسیژناز 1 را تحریک می کند که دارای اثرات آنتی اکسیدانی است و مسیر متابولیکی یکسانی با اریتروپویتین دارد [67]. قبلاً نشان داده شده بود که هدر رفتن انرژی پروتئین و کمبود ویتامین B12 با کم خونی و کاهش پاسخ ESA ارتباط دارد [42، 68]. نتایج متناقضی رابطه بین ویتامین B6 و کم‌پاسخگویی ESA را توصیف می‌کنند [69]. مکانیسم این انجمن ها نیاز به بررسی بیشتر دارد.

6. سایر عوامل

مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین از طریق مکانیسم‌های مختلفی باعث کاهش پاسخ ESA می‌شوند، که از جمله آنها مهار آزادسازی اریتروپویتین ناشی از آنژیوتانسین-II و افزایش N-استیل-سریل-آسپارتیل-لیزیل-پرولین برای جلوگیری از جذب سلول‌های بنیادی هموپاتتیک است. مکانیسم های اصلی هستند [70]. بیماران مبتلا به سرطان، با یا بدون CKD، اغلب کم‌پاسخ بودن ESA را نشان می‌دهند [71]. این بیشتر در بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی مانند مولتیپل میلوما و لوسمی لنفوسیتی مزمن مشاهده می شود [71]. نشان داده شده است که کم‌پاسخگویی ESA با اختلالات اولیه مغز استخوان و ثانویه با عوامل سرکوب‌کننده میلو ارتباط دارد. با این حال، این غیر معمول است [72]. آپلازی گلبول قرمز خالص با واسطه آنتی بادی ناشی از تولید آنتی بادی های خنثی کننده ضد ESA در طول تجویز ESA نادر است [73]. پاسخ کم ESA ناشی از اضافه بار آلومینیوم به دلیل اعوجاج در فرآیندهای دخیل در سنتز هم به ندرت گزارش شده است [74].

کپسول سیستانچ

مدیریت کم‌پاسخگویی ESA و کم‌خونی در CKD

1. مکمل آهن

هیچ راهنمایی روشنی برای رژیم بهینه مکمل آهن در CKD وجود ندارد. KDIGO 2012 تکمیل آهن را در صورت TSAT کمتر یا مساوی 30 درصد و فریتین سرم کمتر یا مساوی 500 نانوگرم در میلی لیتر توصیه می کند [19]. ERBG 2013 تکمیل آهن را فقط در صورت TSAT توصیه کرد<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].

فرآورده های آهنی از آهن خوراکی به دلیل قیمت و در دسترس بودن بیشتر مورد استفاده قرار می گیرند [76]. برای بیماران CKD که نیاز به آهن وریدی دارند، دوزهای کوچکتر و دفعات مصرف افزایش یافته برای بهبود مقرون به صرفه بودن اریتروپوئزیس محدود شده با آهن توصیه می شود [76].

سطوح فریتین در مکمل آهن به دلیل ترس در مورد اضافه بار آهن به شدت کنترل می شود [76]. نگرانی‌ها مربوط به آسیب ناشی از استرس اکسیداتیو، افزایش خطر عفونت، تصلب شرایین و رسوب آهن در بافت است [76]. شواهد فزاینده‌ای برای حمایت از رژیم‌های آزادتر مکمل آهن وجود دارد، همانطور که نتایج در کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده PIVOTAL نشان داد که مکمل‌های آهن با دوز بالا و دوز کم واکنشی را در بیماران HD مقایسه می‌کند [77]. با سقفی از فریتین<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].

کمبود مطلق آهن را می توان با آهن خوراکی یا IV کنترل کرد، در حالی که کمبود آهن عملکردی به دلیل جذب ضعیف روده ای و استفاده از ذخایر آهن نیاز به مکمل آهن IV دارد [37، 38]. کارآزمایی‌های متعددی مانند REVOKE و FIND-CKD تعادل خطر و فایده آهن IV را در مقایسه با مصرف آهن خوراکی ارزیابی کردند که در آن نتایج متفاوتی مشاهده می‌شود [78، 79].

2. HIF-تثبیت کننده

از زمان کشف HIF برای ژن EPO در سال 1992، توسعه داروهایی که به عنوان تثبیت کننده های HIF یا مهارکننده های دامنه پرولیل هیدروکسیلاز (Ph.D.) شناخته می شوند، از طریق مسیر HIF-PHD فرصت های جدیدی را برای مدیریت کم خونی کلیوی به ارمغان آورده است. . اریتروپوئزیس در HIF-PHD به وضعیت هیپوکسیک در محیط سلولی وابسته است زیرا تخریب وابسته به اکسیژن HIF سطوح آن را کنترل می کند [16]. در CKD پیشرفته، کاهش انتشار اکسیژن به سلول‌های کلیوی به دلیل افزایش فیبروز، با افزایش تبدیل سلول‌های تولیدکننده اریتروپویتین به میوفیبروبلاست‌های کلیوی رخ می‌دهد [80]. هیپوکسی توسط عوامل دیگری مانند تخریب شبکه های مویرگی اطراف لوله، افزایش تقاضای متابولیک توسط لوله کلیوی و کاهش جریان خون مویرگی اطراف لوله تشدید می شود [80].

HIF یک هترودایمر است که از زیر واحدها و زیر واحدها تشکیل شده است [80]. 3 ایزوفرم از زیرواحد وجود دارد: HIF-1، HIF-2 و HIF-3 که همگی می‌توانند با زیر واحد ترکیب شوند تا بیان ترکیب‌های مختلف ژن هدف را القا کنند [80]. تنظیم فعالیت HIF با زیرواحد HIF رخ می دهد که به طور مداوم در سلول ها سنتز می شود و تحت هیدروکسیلاسیون در باقی مانده های خاص پرولین قرار می گیرد [80]. این فرآیند توسط دکترا اجرا می‌شود و HIF- هیدروکسیله شده توسط کمپلکس لیگاز فون هیپل لیندو-E3 قبل از تجزیه توسط پروتئازوم یوبی‌کوئیتین می‌شود [81]. زمانی که Ph.D. فعالیت در هیپوکسی کاهش می یابد، کاهش هیدروکسیلاسیون HIF- به آن اجازه می دهد تا تثبیت شود و به هسته منتقل شود، جایی که دیمر شدن با HIF- رخ می دهد [80، 81]. فعال شدن ژن EPO پس از اتصال به عنصر پاسخ هیپوکسی (HRE) در نواحی تنظیم کننده ژن هدف در میان سایر ژن ها در هسته صورت می گیرد [80، 81]. در حالت هیپوکسیک، افزایش تثبیت HIF- در ابتدا فعالیت اریتروپوئزیس را افزایش می دهد [80، 81]. در نهایت، عملکرد و بیان HIF برای مدیریت نیازهای erythropoiesis در محیط هیپوکسیک کافی نیست، که توسط استرس اکسیداتیو بیش از حد، اورمی، و تولید سیتوکین های التهابی تشدید می شود.

تثبیت کننده های HIF با بازگرداندن اریتروپوئزیس با سرعت ثابت و پرداختن به عوامل کاهش پاسخ ESA، امید به این موضوع را به ارمغان آورده است. تنظیم هموستاز آهن برای رفع نیازهای آهن یک اثر کلیدی است. مکانیسم‌های درگیر در این فرآیند ترانسفرین، غلظت گیرنده ترانسفرین، سیتوکروم B اثنی عشر، ناقل فلز دو ظرفیتی{0}} و سطح سرولوپلاسمین را افزایش می‌دهند [82]. اثرات تثبیت کننده های HIF در سرکوب هپسیدین و سایر تولید سیتوکین های پیش التهابی به خوبی تایید شده است [16، 83]. ارتباط با بهبود وضعیت تغذیه و سلامت استخوان در کارآزمایی‌های مربوط به تثبیت‌کننده‌های HIF مشاهده می‌شود [83]. توسعه و ادغام تثبیت‌کننده‌های HIF در عمل بالینی از قدرتی به قوت خود پیش رفته است و اکثر آنها آزمایشات فاز III را تکمیل کرده‌اند یا در حال حاضر در حال انجام هستند [15، 84-87]. آنها تحت نظارت دقیق در مرحله نظارت پس از فروش در طول دهه آینده هستند، با تایید برای استفاده بالینی در کشورهای آسیا-اقیانوسیه مانند چین و ژاپن در حال حاضر [88]. باید دید که آیا تثبیت کننده های HIF پس از درخواست ناموفق برای روکسادوستات در جولای 2021 توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تایید می شود یا خیر.

اگرچه مزایای متعددی از تثبیت کننده های HIF وجود دارد، نگرانی در مورد این داروها با خطرات بدخیمی بالقوه آنها مرتبط است. رونویسی ژن VEGF با اتصال HIF-1 و HIF-2 به عناصر پاسخ هیپوکسی تنظیم می‌شود [17]. خطر نئوپلازی و رتینوپاتی دیابتی ناشی از استفاده از تثبیت کننده HIF باید تشخیص داده شود زیرا VEGF باعث رگزایی، نفوذپذیری عروق و رشد تومور می شود [17]. مطالعات فاز دوم برای وادادوستات و داپرودوستات تغییری در سطوح VEGF در محدوده دوز تنظیم شده برای آزمایشات بالینی فاز III نشان نداد [89، 90]. سایر عوارض جانبی مانند اسیدوز متابولیک، هیپرکالمی، و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی در اولین کارآزمایی بالینی فاز III تثبیت کننده HIF در جهان برای روکسادوستات در بازوی درمان گزارش شد [15، 86]. در ادامه، ما منتظر نتیجه‌گیری‌های اساسی‌تر هستیم تا مشخص کنیم که آیا تثبیت‌کننده‌های HIF راه‌حل مناسبی برای رسیدگی به کم‌پاسخگویی ESA در کم‌خونی در CKD در دراز مدت هستند یا خیر.

عصاره سیستانچ

3. مدیریت عوامل التهابی

رویکرد سنتی برای مدیریت التهاب در CKD، درمان منبع ایجاد کننده آن است، چه آنتی بیوتیک برای عفونت حاد یا درمان استروئیدی برای التهاب مزمن سیستمیک. مکمل آهن و دیالیز کافی کم خونی التهاب را برطرف می کند و سطح هپسیدین را کاهش می دهد. درمان های جدیدتری که برای مهار تولید هپسیدین هدف گذاری شده اند در حال ارزیابی هستند. درمان های آنتی بادی مونوکلونال ضد IL-6 و IL-6 مانند توسیلیزوماب و سولتوکسیماب به عنوان گزینه های بالقوه معرفی می شوند [91، 92]. استفاده از آتورواستاتین در CKD برای کاهش سطح هپسیدین سرم مورد بحث قرار گرفته است [93]. تحقیقات اخیر همچنین استفاده از پنتوکسی فیلین، مشتق متیل گزانتین را پیشنهاد کرده است که ممکن است اثرات ضد التهابی داشته باشد و پاسخ ESA را برای بیماران CKD مبتلا به کم خونی بهبود بخشد [94]. در محدوده غلظت بهینه، پنتوکسی فیلین تولید سیتوکین های مختلف التهابی مانند اینترلوکین{9}} و اینترفرون گاما را سرکوب می کند [94].

4. کفایت دیالیز

افزایش شدت دیالیز و جریان دیالیز برای کاهش کم‌پاسخگویی ESA را می‌توان از طریق مکانیسم‌های متعددی به دست آورد. در دسترس بودن HD همرفتی به پاکسازی موثرتر مولکول های با وزن متوسط ​​مانند سایتوکین های التهابی و پپتیدهایی مانند هپسیدین کمک می کند [10]. مطالعه REDERT یک کارآزمایی متقاطع تصادفی است که نتایج را در بیمارانی که تحت همودیافیلتراسیون آنلاین با حجم بالا با غشاهای پلی سولفون با شار بالا و حجم تبادل 20 لیتر در جلسه در مقابل دیالیز استاندارد بی کربنات با غشاهای پلی سولفون کم شار قرار گرفتند، مقایسه می کند [10]. بهبود پاسخ دهی به ESA و کاهش سطح هپسیدین سرم در گروه همودیافیلتراسیون آنلاین به ترتیب در 3- و 6- ماه پیگیری مشاهده شد [10].

گزینه های تغییر نفوذپذیری غشاء در طول دیالیز در زمان های اخیر گسترش یافته است. با توجه به اثرات آنتی اکسیدانی ویتامین E، استفاده از غشاهای دیالیز مصنوعی با پیوند ویتامین E در طول دیالیز مورد توجه قرار گرفته است. یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی و کنترل شده توسط Locatelli و همکاران. [11] بهبود پاسخگویی ESA را برای بیماران دریافت کننده HD با پلی سولفون پوشش داده شده با ویتامین E در مقابل دیالیز مصنوعی کم شار نشان داده است. شواهد ارزیابی تاثیر نفوذپذیری غشاء بر پاسخگویی ESA به طور کلی نابهنگام است و اعتبار سنجی بیشتر این اقدامات مورد نیاز است.

5. مدیریت CKD-MBD

بهینه سازی درمان CKD-MBD ممکن است پاسخگویی ESA را برای بیماران مبتلا به CKD بهبود بخشد. ویتامین D به عنوان مکمل های روزانه، هفتگی یا ماهانه به عنوان یک درمان ضد التهابی مهم است [95]. استفاده از آنالوگ های مختلف ویتامین D و فعال کننده های گیرنده ویتامین D افزایش پاسخگویی به ESA را به ویژه برای گروه های HD نشان داده است [96]. مکمل ویتامین D اثرات سرکوب کننده مستقیمی بر سطح PTH و هپسیدین سرم دارد [97].

دستورالعمل‌های KDIGO 2017 در مورد CKD-MBD مدیریت پزشکی هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه را در ابتدا توصیه می‌کند و در صورت مقاوم بودن درمان دارویی، پاراتیروئیدکتومی را در نظر می‌گیرد [98]. شواهد منتشر شده، پاسخ‌دهی به ESA را پس از پاراتیروئیدکتومی یا درمان کلسیمیمتیک بهبود بخشید [99، 100]. علیرغم مزایای بالقوه آن، افزایش خطرات مرگ و میر حاد ناشی از عوارض جراحی باید برای کسانی که تحت پاراتیروئیدکتومی قرار می گیرند، تایید شود [99]. نشان داده شده است که هیپرفسفاتمی ناشی از هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه با کم‌پاسخگویی ESA مرتبط است. با این حال، مکانیسم نیاز به ارزیابی بیشتری دارد [101].

6. مدیریت سوء تغذیه غیر آهنی

جبران کمبود مواد مغذی غیر آهنی ممکن است باعث بهبود کم خونی در CKD و ESA شود. دستورالعمل های فعلی به دلیل نگرانی در مورد سطوح ایمنی و تعادل ریسک و فایده، از مکمل های کمکی این مواد مغذی برای بیماران مبتلا به CKD غیرکمبود حمایت نمی کنند. رژیم بهینه برای مکمل اسید فولیک، ویتامین C، مس، لیپوئیک اسید، ال-کارنیتین و ویتامین B6 و B12 همچنان مطلوب است. برای اثبات این امر، کارآزمایی‌های تصادفی و کنترل‌شده نمونه‌برداری بزرگتر باید انجام شود.

سیستانچه توبولوزا

نتیجه

درک ما از مسائل مربوط به عدم پاسخگویی ESA و راه حل های بالقوه مطمئناً در سال های اخیر گسترش یافته است. علیرغم نگرانی‌های باقی‌مانده در مورد برخی از اثرات نامطلوب آن، تثبیت‌کننده‌های HIF ممکن است در واقع فرمولی برای ریشه‌کن کردن نگرانی‌های ما در مورد عدم پاسخگویی ESA در مدیریت کم خونی کلیوی باشد. شکل 2 رویکرد پیشنهادی ما را برای ارزیابی و مدیریت عدم پاسخگویی ESA بر اساس شواهد فعلی نشان می دهد. با این وجود، هنوز شکاف های زیادی در پایگاه دانش ما در رابطه با این موضوع وجود دارد. جامعه نفرولوژی باید تلاش کند تا از طریق تلاش‌های تحقیقاتی مستمر برای تعیین مسیر استاندارد طلایی، به اجماع گسترده‌تری در مورد تعریف، ارزیابی و مدیریت عدم پاسخگویی ESA برسند. آینده هیجان انگیزی در انتظار باز کردن این معما است.

منابع

1 Locatelli F، Bárány P، Covic A، De Francisco A، Del Vecchio L، Goldsmith D، و همکاران. هیئت مشورتی ERA-EDTA ERBP. بیماری کلیوی: دستورالعمل های بهبود نتایج جهانی در مورد مدیریت کم خونی در بیماری مزمن کلیوی: بیانیه بهترین عملکرد کلیوی اروپایی پیوند نفرول دیال. 2013 ژوئن؛ 28 (6): 1346-59.

2 سیستم داده کلیه ایالات متحده. گزارش داده‌های سالانه: اطلس بیماری مزمن کلیوی و بیماری کلیوی مرحله نهایی در ایالات متحده، مؤسسه ملی بهداشت، مؤسسه ملی دیابت و بیماری‌های گوارشی و کلیوی. MD، Bethesda; 2020.

3 Hayashi T، Joki N، Tanaka Y، Iwasaki M، Kubo S، Matsukane A، و همکاران. مقاومت در برابر عوامل محرک اریتروپوئز در مرگ و میر قبل از دیالیز و پس از دیالیز در بیماران همودیالیزی ژاپنی تصفیه خون آوریل 2019؛ 47 (2): 31–7.

4 Pérez-García R، Varas J، Cives A، Martín-Malo A، Aljama P، Ramos R، و همکاران. افزایش مرگ و میر در بیماران همودیالیزی که دوزهای بالایی از عوامل محرک اریتروپوئز را تجویز کردند: یک تجزیه و تحلیل همسان امتیاز گرایش. پیوند نفرول دیال. آوریل 2018؛ 33 (4): 690–9.

5 لی SW، Kim JM، Lim HJ، Hwang YH، Kim SW، Chung W، و همکاران. هپسیدین سرم ممکن است یک سم اورمیک جدید باشد که ممکن است با مقاومت به اریتروپویتین مرتبط باشد. Sci Rep. 2017 Jun; 7 (1): 1-8.

6 El Sewefy DA، Farweez BA، Behairy MA، Yassin NR. تاثیر هپسیدین سرم و نشانگرهای التهابی بر مقاومت به درمان محرک اریتروپوئز در بیماران همودیالیزی. Int Urol Nephrol. فوریه 2019؛ 51 (2): 325–34.

7 Rosati A, Ravaglia F, Panichi V. بهبود کم پاسخگویی عامل محرک گلبول قرمز در بیماران همودیالیزی: نقش هپسیدین و همودیافیلتراسیون آنلاین. تصفیه خون آوریل 2018؛ 45 (1–3): 139–46.

8 Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. کم خونی کلیه و کم پاسخگویی EPO مرتبط با کمبود ویتامین D: نقش بالقوه التهاب. پیوند نفرول دیال. 2013 ژوئیه؛ 28 (7): 1672-9.

9 Fishbane S، Spinowitz B. به روز رسانی در مورد کم خونی در ESRD و مراحل اولیه CKD: برنامه درسی اصلی 2018. Am J Kidney Dis. مارس 2018؛ 71 (3): 423-35.

10 Panichi V، Scatena A، Rosati A، Giusti R، Ferro G، Malagnino E، و همکاران. همودیافیلتراسیون آنلاین با حجم بالا مقاومت به عامل تحریک کننده گلبول قرمز (ESA) را در مقایسه با دیالیز بی کربنات با شار کم بهبود می بخشد: نتایج مطالعه REDERT. پیوند نفرول دیال. آوریل 2015؛ 30 (4): 682-9.

11 Locatelli F، Andrulli S، Viganò SM، Concetti M، Urbini S، Giacchino F، و همکاران. ارزیابی تاثیر یک غشای مصنوعی جدید ویتامین Ebonded بر پاسخ کم به درمان اریتروپویتین در بیماران همودیالیزی: یک مطالعه چند مرکزی. تصفیه خون آوریل 2017؛ 43 (4): 338–45.

12 D'Arrigo G، Baggetta R، Tripepi G، Galli F، Bolignano D. اثرات پوشش ویتامین E در مقابل غشاهای معمولی در بیماران همودیالیزی مزمن: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. تصفیه خون مارس 2017؛ 43 (1–3): 101–22.

13 Cizman B، Sykes AP، Paul G، Zeig S، ​​Cobitz AR. مطالعه اکتشافی داپرودوستات در افراد حساس به اریتروپویتین Kidney Int Rep. 2018 Jul; 3 (4): 841-50.

14 Haase VH، Chertow GM، Block GA، Pergola PE، de Goma EM، Khawaja Z، و همکاران. اثرات وادادوستات بر غلظت هموگلوبین در بیماران تحت همودیالیز که قبلاً با عوامل محرک گلبول قرمز درمان شده بودند. پیوند نفرول دیال. ژانویه 2019; 34 (1): 90-9.

15 Chen N، Hao C، Liu BC، Lin H، Wang C، Xing C، و همکاران. درمان روکسادوستات برای کم خونی در بیماران تحت دیالیز طولانی مدت. N Engl J Med. سپتامبر 2019؛ 381 (11): 1011–22.

16 Nair S, Trivedi M. مدیریت کم خونی در بیماران دیالیزی: یک PIVOT و یک مسیر جدید؟ Curr Opin Nephrol Hypertens. مه 2020؛ 29 (3): 351-5.

17 Li Z، Bao S، Wu Q، Wang H، Eyler C، Sathornsumetee S، و همکاران. عوامل القای هیپوکسی ظرفیت تومورزایی سلول های بنیادی گلیوما را تنظیم می کنند. سلول سرطانی 2009 ژوئن؛ 15 (6): 501-13.

18 Locatelli F، Aljama P، Bárány P، Canaud B، Carrera F، Eckhardt KU، و همکاران. کامرون اس به نمایندگی از گروه کاری دستورالعمل‌های بهترین عملکرد اروپا: دستورالعمل‌های بهترین عملکرد اروپایی تجدیدنظر شده برای مدیریت کم خونی در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی. پیوند نفرول دیال. مه 2004؛ 19 (2): 47.

19 بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی. راهنمای عمل بالینی KDIGO برای کم خونی در بیماری مزمن کلیوی. کلیه های Int Suppl. 2012 ژوئیه؛ 2 (4): 279-335.

20 بنیاد ملی کلیه. کم خونی نیویورک؛ 2021. موجود در: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines{2}} commentaries/anemia.

21 مک گینلی آر جی، واکر آر جی. دستورالعمل های درمانی بین المللی برای کم خونی در بیماری مزمن کلیه: چه چیزی تغییر کرده است؟ Med J Aust. 2013 ژوئیه؛ 199 (2): 84-5.

22 موسسه ملی تعالی بهداشت و مراقبت. راهنمای NICE (NG203) بیماری مزمن کلیه: مدیریت کم خونی. لندن; 1 سپتامبر 2021. موجود در: https://www.nice. org uk/guidance/ng203.

23 انجمن کلیه بریتانیا. راهنمای عمل بالینی کم خونی بیماری مزمن کلیوی. راهنمای عمل بالینی انجمن کلیه: کم خونی بیماری مزمن کلیه. بریستول; 1 سپتامبر 2021. موجود در: https:// ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Anemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.

24 Chait Y، Kalim S، Horowitz J، Hollot CV، Ankers ED، Germain MJ، و همکاران. شاخص مقاومت به اریتروپویتین بسیار اشتباه فهمیده شده و موردی برای یک معیار جدید پاسخگویی است. Hemodial Int. ژوئیه 2016؛ 20 (3): 392-8.

25 Tsujita M، Kosugi T، Goto N، Futamura K، Nishihira M، Okada M، و همکاران. تأثیر حفظ سطوح بالای هموگلوبین بر عملکرد طولانی مدت کلیه در گیرندگان پیوند کلیه: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده. پیوند نفرول دیال. 34 آگوست 2019 (8): 1409–16.

26 Bae MN، Kim SH، Kim YO، Jin DC، Song HC، Choi EJ، و همکاران. ارتباط پاسخگویی به عامل محرک اریتروپویتین با مرگ و میر در بیماران همودیالیزی و دیالیز صفاقی. PloS One. 10 نوامبر 2015 (11):e0143348.

27 Kanbay M، Perazella MA، Kasapoglu B، Koroglu M، Covic A. کم خونی مقاوم به عامل تحریک کننده اریتروپوئزیس در بیماران دیالیزی: بررسی علل و مدیریت. تصفیه خون ژانویه 2010؛ 29 (1): 1-2.

28 Ingrasciotta Y، Giorgianni F، Marcianò I، Bolcato J، Pirolo R، Chinellato A، و همکاران. اثربخشی مقایسه ای بیوسیملار، محصول مرجع و سایر عوامل محرک گلبول قرمز (ESAs) که هنوز در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و سرطان تحت پوشش ثبت اختراع هستند: یک مطالعه مبتنی بر جمعیت ایتالیایی. PLoS One. مه 2016؛ 11 (5): e0155805.

29 Minutolo R، Conte G، Cianciaruso B، Bellizzi V، Camocardi A، De Paola L، و همکاران. عدم پاسخ به عوامل محرک اریتروپوئز و بقای کلیه در بیماران CKD غیر دیالیز. پیوند نفرول دیال. ژوئیه 2012; 27 (7): 2880-6.

30 Okoro T، Carroll C، Chao J، Laurent SS، Shannon J، Clifton C، و همکاران. SP349 ارتباط نژاد/قومیت با استفاده از عامل تحریک کننده اریتروپویتین و مقاومت در بیماران همودیالیزی. پیوند نفرول دیال. 2019 ژوئن; 34 (1): gfz103–SP349.

31 Kuragano T، Kitamura K، Matsumura O، Matsuda A، Hara T، Kiyomoto H، و همکاران. عدم پاسخ دهی ESA با عوارض جانبی در بیماران همودیالیز نگهدارنده (MHD) مرتبط است، اما نه با ذخیره آهن. PLoS One. 2016 مارس؛ 11 (3): e0147328.

32 Solomon SD، Uno H، Lewis EF، Eckardt KU، Lin J، Burdmann EA، و همکاران. پاسخ اریتروپوئیتیک و نتایج در بیماری کلیوی و دیابت نوع 2. New Engl J Med. سپتامبر 2010; 363 (12): 1146-55.

33 Panichi V، Rosati A، Bigazzi R، Paoletti S، Mantuano E، Beati S، و همکاران. کم خونی و مقاومت به عوامل محرک اریتروپوئز به عنوان عوامل پیش آگهی در بیماران همودیالیزی: نتایج مطالعه RISCAVID. پیوند نفرول دیال. 2011 اوت؛ 26 (8): 2641-8.

34 Corwin HL، Gettinger A، Fabian TC، May A، Pearl RG، Heard S، و همکاران. اثربخشی و ایمنی اپوئتین آلفا در بیماران بدحال New Engl J Med. سپتامبر 2007؛ 357 (10): 965-76.

35 Cizman B، Smith HT، Camejo RR، Casillas L، Dhillon H، Mu F، و همکاران. پیامدهای بالینی و اقتصادی عدم پاسخگویی عامل محرک اریتروپوئزیس در دوران پس از بسته‌بندی داروی کلیه سپتامبر 2020؛ 2 (5): 589–99.

36 Guedes M, Robinson BM, Obrador G, Tong A, Pisoni RL, Pecoits-Filho R. مدیریت کم خونی در بیماری مزمن کلیه غیر دیالیز: توصیه های فعلی، عمل در دنیای واقعی و دیدگاه های بیمار. کلیه 360. ژانویه 2020؛ 1 (1): 855-62.

37 آرزو جی بی. ارزیابی وضعیت آهن: فراتر از فریتین سرم و اشباع ترانسفرین Clin J Am Soc Nephrol. سپتامبر 2006؛ 1 (1): S4–8.

38 کارگروه کم خونی NKF. دستورالعمل های عمل بالینی برای کم خونی بیماری مزمن کلیه: به روز رسانی 2000. Am J Kidney Dis. 2001 ژانویه؛ 37 (ضمیمه 1): S182–238.

39 Camaschella C. کم خونی فقر آهن. N Engl J Med. مه 2015؛ 372 (19): 1832-43.

40 لیندنباوم جی، رومن ام جی. کم خونی تغذیه ای در اعتیاد به الکل من جی کلین نوتر هستم. دسامبر 1980; 33 (12): 2727-35.

41 Karaboyas A، Morgenstern H، Fleischer NL، Vanholder RC، Dhalwani NN، Schaeffner E، و همکاران. پاسخ عامل تحریک کننده التهاب و گلبول قرمز در بیماران همودیالیزی: یک مطالعه طولی همسان مدیریت کم خونی در مطالعه نتایج دیالیز و الگوهای تمرینی (DOPPS). داروی کلیه مه 2020؛ 2 (3): 286–96.

42 Jofré R, Rodriguez-Benitez P, López-Gómez JM, Pérez-Garcia R. سندرم التهابی در بیماران تحت همودیالیز. جی ام سوک نفرول. دسامبر 2006؛ 17 (12): S274–80.

43 کلانتر-زاده ک، ایکیزلر تی.ای، بلوک جی، اورام م.م.، کوپل جی.دی. سندرم کمپلکس سوء تغذیه- التهاب در بیماران دیالیزی: علل و پیامدها جی کیدنی دیس هستم. 2003 نوامبر؛ 42 (5): 864–81.

44 شولمن جی. وضعیت تغذیه ای ضعیف و التهاب: دوز دیالیز در بیماران همودیالیزی: تأثیر بر تغذیه. سمین دیال. 2004 نوامبر؛ 17 (6): 479-88.

45 ناصر جنرال موتورز، آیوس جی سی. عوارض عفونی دسترسی به همودیالیز. کلیه بین المللی 2001 ژوئیه؛ 60 (1): 1-13.

46 Macdougall IC، Cooper AC. مقاومت به اریتروپویتین: نقش التهاب و سیتوکین های پیش التهابی پیوند نفرول دیال. 2002 نوامبر؛ 17 (11): 39-43.

47 Xu G, Luo K, Liu H, Huang T, Fang X, Tu W. پیشرفت التهاب و استرس اکسیداتیو در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. رن فایل. ژانویه 2015؛ 37 (1): 45–9.

48 Park CH، Valore EV، Waring AJ، Ganz T. Hepcidin، یک پپتید ضد میکروبی ادراری سنتز شده در کبد. جی بیول شیمی. 2001 مارس؛ 276 (11): 7806-10.

49 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, et al. هپسیدین با اتصال به فروپورتین و القای درونی شدن آن، جریان آهن سلولی را تنظیم می کند. علوم پایه. دسامبر 2004؛ 306 (5704): 2090–3.

50 De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Hepcidin مقررات: اتو کردن جزئیات. جی کلین سرمایه گذاری. 2007 ژوئیه؛ 117 (7): 1755-8.

51 Liu XB، Nguyen NB، Marquess KD، Yang F، Haile DJ. تنظیم بیان هپسیدین و فروپورتین توسط لیپوپلی ساکارید در ماکروفاژهای طحال سلول های خونی مول دیس. ژوئیه 2005؛ 35 (1): 47-56.

52 Ganz T، Nemeth E. هپسیدین و هموستاز آهن. Biochim Biophys Acta. سپتامبر 2012; 1823 (9): 1434-43.

53 Locatelli F، Fishbane S، Block GA، Macdougall IC. هدف قرار دادن عوامل القا کننده هیپوکسی برای درمان کم خونی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. جی نفرول هستم. مارس 2017; 45 (3): 187-99.

54 Ganz T، Olbina G، Girelli D، Nemeth E، Westerman M. ایمونواسی برای هپسیدین سرم انسانی. خون 2008 نوامبر؛ 112 (10): 4292-7.

55 Peslova G، Petrak J، Kuzelova K، Hrdy I، Halada P، Kuchel PW، و همکاران. هپسیدین، هورمون متابولیسم آهن، به طور خاص به -2-ماکروگلوبولین در خون متصل است. خون 2009 ژوئن؛ 113 (24): 6225-36.

56 رایتینگ DM، اندروز NC. اینترلوکین{1}} بیان هپسیدین را از طریق STAT3 القا می کند. خون 2006 نوامبر؛ 108 (9): 3204-9.

57 بامگبولا OF. الگوی مقاومت به عوامل محرک اریتروپویتین در بیماری مزمن کلیوی کلیه بین المللی سپتامبر 2011؛ ​​80 (5): 464-74.

58 Koenig KG، Lindberg JS، Zerwekh JE، Padalino PK، Cushner HM، Copley JB. سطح رایگان و مجموع 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D در افراد مبتلا به بیماری کلیوی. کلیه بین المللی ژانویه 1992؛ 41 (1): 161-5.

59 Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. التهاب و مقاومت در برابر درمان با اریتروپویتین انسانی نوترکیب. جی رن نوتر. 2005 ژانویه؛ 15 (1): 137-41.

60 Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF-23 یک تنظیم کننده منفی اریتروپوئیزی قبل از تولد و پس از تولد است. جی بیول شیمی. آوریل 2014؛ 289 (14): 9795-810.

61 Usui T، Zhao J، Fuller DS، Hanafusa N، Hasegawa T، Fujino H، و همکاران. ارتباط مقاومت اریتروپویتین و فاکتور رشد فیبروبلاست

23 در بیماران دیالیزی: نتایج حاصل از نتایج دیالیز ژاپنی و مطالعه الگوهای تمرینی. نفرولوژی. ژانویه 2021؛ 26 (1): 46-53. 62 Maruyama N، Otsuki T، Yoshida Y، Nagura C، Kitai M، Shibahara N، و همکاران. فریک سیترات فاکتور رشد فیبروبلاست 23 را کاهش می دهد و پاسخگویی به اریتروپویتین را در بیماران همودیالیزی بهبود می بخشد. جی نفرول هستم. ژوئیه 2018; 47 (6): 406-14.

63 Bamonti-Catena F، Buccianti G، Porcella A، Valenti G، Como G، Finazzi S، و همکاران. اندازه گیری فولات در بیماران تحت درمان همودیالیز منظم جی کیدنی دیس هستم. مارس 1999; 33 (3): 492-7.

64 بریج KR، هافمن KE. تاثیر اسید اسکوربیک بر متابولیسم داخل سلولی آهن و فریتین جی بیول شیمی. اکتبر 1986; 261 (30): 14273-7.

65 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. عوامل بالینی مرتبط با سطح سرمی مس و اثر بالقوه sevelamer در بیماران همودیالیزی. Int Urol Nephrol. 2013 ژوئن؛ 45 (3): 839-45.

66 Tan BL، Norhaizan ME، Liew WP. مواد مغذی و استرس اکسیداتیو: دوست یا دشمن؟ Oxid Med Cell Longev. 2018 ژانویه؛ 2018: 9719584.

67 Calò LA، Davis PA، Pagnin E، Bertipaglia L، Naso A، Piccoli A، و همکاران. پاسخ بهبود یافته با واسطه کارنیتین به اریتروپویتین شامل القای هم اکسیژناز است-1: مطالعات در انسان و مدل حیوانی. پیوند نفرول دیال. 2008 مارس؛ 23 (3): 890-5.

68 کیلن جی پی، برنینگر وی.ال. مکمل هیدروکسوکوبالامین و کاهش پاسخ عامل تحریک کننده گلبول قرمز در بیماران همودیالیزی نفرولوژی. 2014 مارس؛ 19 (3): 164-71.

69 Obi Y، Mikami S، Hamano T، Obi Y، Tanaka H، Shimomura A، و همکاران. ویتامین B6 داخل وریدی مقاومت به عوامل محرک گلبول قرمز را در بیماران همودیالیزی افزایش می دهد: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده. جی رن نوتر. 2016 نوامبر؛ 26 (6): 380–90.

70 عزیزی ام، روسو آ، ایزان ای، گوینه تی تی، میشله اس، گروگنت جی ام، و همکاران. مهار حاد آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین باعث افزایش سطح پلاسمایی تنظیم کننده طبیعی سلول های بنیادی N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline می شود. جی کلین سرمایه گذاری. فوریه 1996؛ 97 (3): 839-44.

71 Latcha S. مدیریت کم خونی در بیماران سرطانی مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. سمین دیال. 32 نوامبر 2019 (6): 513–9.

72 Drüeke T. عدم پاسخ به اریتروپویتین انسانی نوترکیب. پیوند نفرول دیال. 2001 اکتبر؛ 16 (7): 25-8.

73 Del Vecchio L, Locatelli F. مروری بر مسائل ایمنی مربوط به عوامل محرک گلبول قرمز برای درمان کم خونی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. نظر متخصص داروی Saf. 15 اوت 2016 (8): 1021–30.

74 Casadeval N. مکانیسم سلولی مقاومت به اریتروپویتین. پیوند نفرول دیال. 1995 ژانویه؛ 10 (ضمیمه 6): 27-30.

75 Fuller DS، Pisoni RL، Bieber BA، Port FK، Robinson BM. مانیتور عملی DOPPS برای مراقبت های دیالیز ایالات متحده: به روز رسانی روندهای مدیریت کم خونی 2 سال بعد. جی کیدنی دیس هستم. دسامبر 2013؛ 62 (6): 1213-6.

76 Del Vecchio L, Longhi S, Locatelli F. نگرانی های ایمنی در مورد درمان با آهن داخل وریدی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. Clin Kidney J. 2016 Apr; 9 (2): 260-7.

77 Macdougall IC، White C، Anker SD، Bhandari S، Farrington K، Kalra PA، و همکاران. آهن وریدی در بیماران تحت همودیالیز نگهدارنده. N Engl J Med. ژانویه 2019؛ 380 (5): 447-58.

78 Agarwal R، Kusek JW، Pappas MK. یک کارآزمایی تصادفی شده آهن وریدی و خوراکی در بیماری مزمن کلیوی. کلیه بین المللی اکتبر 2015; 88 (4): 905-14.

79 Macdougall IC، Bock AH، Carrera F، Eckardt KU، Gaillard C، Van Wyck D، و همکاران. FINDCKD: یک کارآزمایی تصادفی شده از کربوکسی مالتوز آهن داخل وریدی در مقابل آهن خوراکی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و کم خونی فقر آهن. پیوند نفرول دیال. 2014 نوامبر؛ 29 (11): 2075-84.

80 Rosenberger C، Mandriota S، Jürgensen JS، Wiesener MS، Hörstrup JH، Frei U، و همکاران. بیان فاکتور القاکننده هیپوکسی-1 و- 2 در کلیه های موش صحرایی هیپوکسیک و ایسکمیک. جی ام سوک نفرول. 2002 ژوئیه؛ 13 (7): 1721-32.

81 Jaakkola P، Mole DR، Tian YM، Wilson MI، Gielbert J، Gaskell SJ، و همکاران. هدف قرار دادن HIF- به مجتمع ubiquitylation von Hippel-Lindau توسط O{3}}پرولیل هیدروکسیلاسیون تنظیم شده. علوم پایه. آوریل 2001؛ 292 (5516): 468-72.

82 Kular D، Macdougall IC. تثبیت کننده های HIF در مدیریت کم خونی کلیوی: از نیمکت تا بالین تا اطفال. نفرول اطفال. مارس 2019؛ 34 (3): 365–78.

83 Panwar B, Gutiérrez OM. اختلالات متابولیسم آهن و کم خونی در بیماری مزمن کلیوی. سمین نفرول. ژوئیه 2016؛ 36 (4): 252-61.

84 Akizawa T، Nangaku M، Yonekawa T، Okuda N، Kawamatsu S، Onoue T، و همکاران. اثربخشی و ایمنی داپرودوستات در مقایسه با داربپوئتین آلفا در بیماران همودیالیزی ژاپنی مبتلا به کم خونی: یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، فاز 3. Clin J Am Soc Nephrol. 15 اوت 2020 (8): 1155–65.

85 Eckardt KU، Agarwal R، Farag YM، Jardine AG، Khawaja Z، Koury MJ، et al. برنامه جهانی فاز 3 وادادوستات برای درمان کم‌خونی بیماری مزمن کلیوی: منطق، طراحی مطالعه، و ویژگی‌های پایه بیماران وابسته به دیالیز در کارآزمایی‌های INNO- 2VATE. پیوند نفرول دیال. 2020.

86 Chen N، Hao C، Peng X، Lin H، Yin A، Hao L، و همکاران. روکسادوستات برای کم خونی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی که دیالیز نمی شوند. New Engl J Med. سپتامبر 2019؛ 381 (11): 1001–10.

87 Macdougall IC, Akizawa T, Berns JS, Bernhardt T, Krueger T. اثرات حالت جامد در درمان کم خونی در CKD. Clin J Am Soc Nephrol. ژانویه 2019؛ 14 (1): 28–39. 88 Yap DY، McMahon LP، Hao CM، Hu N، Okada H، سوزوکی Y، و همکاران. توصیه‌های انجمن نفرولوژی آسیا و اقیانوسیه (APSN) در مورد استفاده مناسب از مهارکننده‌های HIF-PH. نفرولوژی. فوریه 2021؛ 26 (2): 105-18.

89 یوسف اف، اسپینوویتز ب. تثبیت کننده های عامل القاء کننده هیپوکسی: راه جدیدی برای کاهش فشار خون و در عین حال کمک به هموگلوبین؟ Curr Hypertens Rep. 2016 Mar; 18(3):23.

90 Seeley TW، Sternlicht MD، Klaus SJ، Neff TB، Liu DY. القای اریتروپوئزیس توسط مهارکننده‌های پرولیل هیدروکسیلاز عامل القاکننده هیپوکسی بدون ارتقای شروع، پیشرفت یا متاستاز تومور در یک مدل حساس به VEGF سرطان خود به خودی پستان. هیپوکسی 2017 مارس؛ 5: 1-9.

91 Song SN، Tomosugi N، Kawabata H، Ishikawa T، Nishikawa T، Yoshizaki K. کاهش هپسیدین ناشی از درمان طولانی مدت با آنتی بادی گیرنده ضد IL{3}} (توسیلیزوماب) باعث بهبود کم خونی التهاب در بیماری کسلمن چند مرکزی خون 2010 نوامبر؛ 116 (18): 3627-34.

92 Casper C، Chaturvedi S، Munshi N، Wong R، Qi M، Schaffer M، و همکاران. تجزیه و تحلیل بیومارکرهای التهابی و مرتبط با کم خونی در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما سیلتوکسیماب (آنتی بادی مونوکلونال ضد IL6) در بیماران مبتلا به بیماری کستلمن چند مرکزی. Clin Cancer Res. 2015 اکتبر؛ 21 (19): 4294-304.

93 Masajtis-Zagajewska A، Nowicki M. اثر آتورواستاتین بر تنظیم متابولیسم آهن در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی: یک مطالعه متقاطع تصادفی دوسوکور. رن فایل. اکتبر 2018؛ 40 (1): 700–9.

94 جانسون DW، Pascoe EM، Badve SV، Dalziel K، Cass A، Clarke P، و همکاران. یک کارآزمایی تصادفی‌شده و کنترل‌شده با دارونما از پنتوکسی‌فیلین بر روی کم‌پاسخ‌دهی عامل محرک گلبول‌های قرمز در بیماران کم‌خون مبتلا به CKD: کارآزمایی مدیریت مقاومت به اریتروپویتین با اکسپنتی فیلین (HERO). جی کیدنی دیس هستم. ژانویه 2015؛ 65 (1): 49-57.

95 Yin K، Agrawal DK. ویتامین D و بیماری های التهابی. J Inflamm Res. مه 2014؛ 7: 69-87.

96 Moorthi RN، Kandula P، Moe SM. جایگزینی بهینه ویتامین D، کلسیتریول و آنالوگ ویتامین D در بیماری مزمن کلیه: به D یا نه به D: این سوال است. Curr Opin Nephrol Hypertens. ژوئیه 2011؛ ​​20 (4): 354-9.

97 Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, et al. سرکوب هپسیدین تنظیم کننده آهن توسط ویتامین D. J Am Soc Nephrol. 2014 مارس؛ 25 (3): 564-72.

98 Ketteler M، Block GA، Evenepoel P، Fukagawa M، Herzog CA، McCann L، و همکاران. خلاصه اجرایی به روز رسانی دستورالعمل بیماری مزمن کلیه KDIGO 2017 – اختلالات مواد معدنی و استخوانی (CKD-MBD): چه چیزی تغییر کرده است و چرا اهمیت دارد. کلیه بین المللی ژوئیه 2017؛ 92 (1): 26–36.

99 ترونزو جی، مک هنری سی آر، شولاک جی، ویلهلم اس ام. تأثیر پاراتیروئیدکتومی بر کم خونی و دوز اریتروپویتین در بیماران مرحله نهایی بیماری کلیوی مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم. عمل جراحی. دسامبر 2008؛ 144 (6): 915-9.

100 تاناکا ام، یوشیدا ک، فوکوما اس، ایتو ک، ماتسوشیتا ک، فوکاگاوا ام، و همکاران. اثرات درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه بر بهبود کم خونی: نتایج حاصل از مطالعه MBD-5D. PLoS One. 2016 Oct;11(10): e0164865.

101 کوواهارا ام، مندای اس، کاساگی ی، کوساکا ک، تاناکا تی، شیکوما اس، و همکاران. پاسخ به عوامل محرک اریتروپوئز و بقای کلیه در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. Clin Exp Nephrol. 2015 اوت؛ 19 (4): 598-605.

هنری اچ ال وو آ، ب راجکومار چینادورای ب، سی

دپارتمان پزشکی کلیوی، بیمارستان‌های آموزشی لنکاوی، بنیاد NHS، پرستون، انگلستان.

b دانشکده زیست شناسی، پزشکی و بهداشت، دانشگاه منچستر، منچستر، انگلستان.

c دپارتمان پزشکی کلیوی، بنیاد NHS اتحاد مراقبت شمالی، سالفورد، بریتانیا